JPH05503711A - 脂質粒子形成マトリックス及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 脂質処方組織 技術分野 本発明は脂質マトリクスが水と相互に作用するとき生体内で１型式のリポソーム の形成により生物作用剤の解放を提供する脂質マトリクスに関する。以下でパイ オソーム（または脂質粒子）と呼ばれる生体内でこのように形成される球状の脂 質２層構造体およびバイオソーム形成マトリクス（ＢＦＭ）と呼ばれる脂質マト リクスは、水性相においてまたは投与前に生体外にすでに調製された凍結乾燥さ れた形状において脂質小胞の形成として定義される複数のリポソームまたはリポ ソーム技術の良く確立された概念と分離されるべきである。本発明はこれらの脂 質マトリクス（ＢＦＭ）の製造および使用に関する。

発明の背景 非経口蓄積組織は当該技術に熟練した者には広く知られておりそして薬剤の長期 間供給に関して良く受容された概念である。これらの組織は生物分解性ポリマ組 織または脂質処方、例えば油溶液および油懸濁液に基礎を置いている。しかしな がら、両組織は、薬剤解放過程が終了した後、脂質またはポリマ担体がまだ長期 間にわたって注入場所にありかつインブラントのごとき幾つかの組織に関しては 、それらが同様に手術により除去されねばならないので、重大な欠点を示す。さ らに、油またはポリラフティックまたはポリグリコリック酸のごとき生物分解性 ポリマの適用は各概念が組織に包含されるべき生物作用材料の特別な物理化学特 性、例えば溶解性または安定性／融和性を要求するので制限された用途を示す。

それゆえ、非経口治療は供給組織が延長時間枠にわたって変化されることができ る薬剤解放用の内因性の量制限機構を示す非常にイオン化（ポーラ−）したなら びにイオン化しない生物作用剤用に適用し得る生物作用材料用供給組織を必要と する。かかる供給組織の特徴は薬剤解放および生物分解性が同時に発生すること にある。・生物作用材料の非経口投与はしばしば内科医または看護婦により行う 必要があり、多くの人がその治療を心地良くないと認める事実は、他の投与経路 に適用し得る薬剤供給形状を開発するのに沢山の努力がなされている。

さらに、はとんど一般の投与経路は腸（口、直腸）であるが、過去１０年の間に 幾つかの試みが非経口経路の代替物として鼻腔内または経皮供給組織を開発する のになされた。

しかしながら、生物学的膜を通る吸収はバイパスされる種々の膜の変化する性質 ならびに使用される生物作用材料の変化する性質により非常に複雑な方法である 。多くの島内に投与される薬剤はまた胃腸管から吸収されるとき高い生体内変化 を示すかまたはそれらの物理化学特性、分子の大きさまたは消化管内の減成過程 の感度によるか、または胃腸管の制限された部分における幾つかの特別な吸収機 構による限定された不安定な吸収能力を示す。また、鼻腔内または皮膚に投与さ れた生物作用材料は不安定なかつ不規則な吸収を示し、そして多くの供給処方は それゆえ局部的な副作用をによる鼻の粘膜または皮膚に有害であることが幾つか の場合に示される吸収上昇剤の添加を必要とする。

この規則性の不足により、腸／鼻／皮膚治療はこの変化性を除去し、とくに制限 された吸収能力による腸経路を経て現在投与することができないかかる生物作用 材料に関して、それらの物理化学特性、分子の大きさまたは出所と関係なく、種 々の生物作用材料を組み込むのに十分に柔軟である供給組織を必要とする。

薬剤吸収についての脂質の影響を示す幾つかの論文が発表されている。しかしな がら、人または動物において上昇された経口吸収を示す種々の結果が得られる。

それらの論文は、例えば、 一水エマルジョン中の油のグリセオフルビン（ベイッ氏およびセフエリイア代著 、ジャーナル　ファーマシ−サイエンス、１９７５年、第６４巻、第７９３頁） と、−水エマルジヨン中の油のセフオシチン（バリン氏等著、インターナショナ ル　ジャーナル　ファーマシ−１１９８６年、第３３巻、第９９頁）と、−ホス ファチジルコリン／コレステロールのリポソーム中および油微小エマルジョン中 の水中のインシュリン（パテル氏およびライマン氏著、ＦＥＢＳレター、１９７ ６年、第６２巻、第６０頁及びチヨ及びフリン代著、ランセット、１９８９年１ ２月号、第２３頁乃至第３０頁）と、 一微小エマルジョン中のシクロスポリン（タールおよびヤルコースキー代著、フ ァーマシ−リサーチ、１９８９年第６巻第４０頁）と、 −リソホスファチジルコリンを有する溶液中のインシュリンの量の上昇された鼻 腔吸収（イラム氏等著、インターナショナル　ジャーナル　ファーマシ−１１９ ８９年第５７巻、第４９頁）である。

減少された吸収はココナツ油中のプロプラノロール（バリン氏等著、ジャーナル 　ファーマシ−ファーマコロジイー、１９８９年第４１巻、第５７９頁）に関し て認められまたはグリコレートおよびレシチンを基礎にした混合ミセルに組み込 まれたビタミンＫに関して作用がないことが認められた。さらに、ローランドお よびウラドリー氏（ビオケミカル　ビオフジカル　アクタ、１９８０年第６２０ 巻、第４００頁）は多くのリポソーム組織が胃腸管内でまったく不安定でかつリ ポソームに組み込まれた薬剤が自由な薬剤自体に比して同一の吸収を付与するこ とを示した。最近熱力学的研究において、リポソーム中に入れられたヒトインシ ュリン−ＤＥＡＥ−デキストラン錯体が合成されていないおよび／または入れら れていないヒトインシュリンより安定な組織を有することができることを示した 。しかしながら、これが実際に生体内で作用する証拠は示されてない（マノスロ イ氏等著、ドラック　デベロープメント　インダストリアル　ファーマシ−１１ ９９０年第１６巻、第８３７頁）。

幾つかの場合において手術後の傷またはヤケドの処置のごとき、局部的に生物作 用材料を投与するような治療の要求がある。それらの場合に、手術後処方のさら に他の投与は可能でないので制御可能な方法において局部的にならびに延長され た期間生物作用材料を提供する必要があり、そしてヤケドの傷の場合におけるよ うに、傷みは繰り返し投与時患者に痛烈な不快を生じる。更に、延長された薬剤 供給による、膣中のごとき身体の他の区域への局部的な塗布は治療の利点を示す 。

生物作用材料がリポソームとして定義される独特の脂質／水性球状構造に入れら れることができることは当該技術に熟練した者には良く知られている。リポソー ムは水または水性バッファ仕切りによる分離された脂質２層構造体の１またはそ れ以上の中心球からなる構造として定義されている。ここまでは、リポソーム形 成かつそれゆ製造は前記形成が生体内で実施される技術に制限される。

リポソームについての多くの特許および科学的論文が発表されそして燐脂質のご とき両親媒性の化合物と組み合わせて種々の脂質誘導体を応用する技術分野が当 該技術に熟練した者には良く知られている。リポソームは溶媒、減少された圧力 、２相装置、凍結乾燥、超音波処理等を使用することにより種々の方法により調 製されることができる（ワイナー氏等、ドラック　デベロプメントインダストリ ーズ　ファーマシ−１１９８９年第１５巻第１５２３頁）。これらの方法に割り 当てられた方法技術は非常に複雑である。安定なリポソーム構造を得るために薬 剤分子の物理科学的特性に関しての特別な要求により、制限された数の候補の薬 剤のみが生体内で形成されたリポソームに適用可能であるように示されている。

リポソームの大部分の用途はこれまで非経口供給にかつ口、鼻、肺のごとき他の 投与経路に試みがなされているけれども美容スキンケア製品に制限されていた。

非経口使用の用途は静脈投与および薬剤にそして蓄積部分からの延長または制限 された解放のより小さい範囲に焦点が合わされた。

薬剤の経口供給の組成物はイエセール氏の国際特許出願公表公報（Ｗ００８６１ ０５６９４）に開示されており、非エステル化脂肪酸、１４ないし１８炭素原子 を有する脂肪酸を備えたモノグリセライド、脂肪酸成分が１４ないし１８炭素原 子を有するリソホスファチジルコリンおよび薬剤からなる。これら単鎖成分はい ずれも本発明における脂質成分の少なくとも１つに関する先行条件である２層構 造体形成体ではない。

米国特許第４，６１０，８６８号明細書は水溶性化合物が組み込まれるリポソー ムを製造する方法を開示している。しかしながら、この特許は、本発明に対して 、最、初から存在する球状の構造を取り扱う。前記発明はまたパイオソームが科 学的または物理的処理または初期化なしに瞬時に形成される本発明に対比してい る方法において有機媒体を使用する。

リポソームの調製を開示している他の書類はヨーロッパ特許第１５８，４４１号 、同第２６０，２４１号明細書及び国際特許公表第ＷＯ３７１０７５０２号公報 である。ヨーロッパ特許第１５８，４４１号明細書によれば、本発明に対比して 、少なくとも１つの水混和可能な液体（例えばグリセロール、エタノール）およ び５ないし５０％の水が少なくとも１つの膜脂質（例えば大豆レシチンおよび卵 黄レシチンのごとき燐脂質）に添加されている。ヨーロッパ特許第２６０，２４ １号明細書は水の存在においてリポソームを形成するかまたは再構成する乾燥脂 質基礎の固形材料を開示している。この組成物は、例えば、リポソーム構造を破 壊すべきでない凍結乾燥または噴霧乾燥により脱水される。リポソーム構造は、 本発明に対比して、最初からそのように存在する。国際公表第ＷＯ３７１０７５ ０２号公報は少なくとも１つの揮発性液体推進剤および少なくとも１つの脂質成 分からなるブローリポソーム処方を開示する。またこの場合に別個の粒子が脱水 により形成され、したがってリポソームが最初から存在する。

組織が投与前に生体内で調製される現在公知のリポソーム技術は組織がまったく 不安定でかつ処方に存在する温度または他の要素のごとき要因が２層構造体を不 可逆的に損傷することによりリポソームの性状を劇的に変化する欠点を受ける。

生の卵黄燐脂質から構成されるリポソームが普通の実施においてこれらの処方の 用途を制限する数カ月以上にわたって周囲温度で生体内で物理的に安定でないこ とが良く知られている（上記ワイナー参照）。本発明によるマトリクスを応用す ることにより上述した安定性の問題は回避することができる。

発明の開示 上記課題および要求はこの発明に説明されたように供給組織を使用することによ り満たすことができる。生体内のパイオソームに関する、本発明はすでに良く知 られた脂質薬剤供給組織に比して利点を示す。

本発明は独特の脂質マトリクスへの生物作用物質の侵入または吸収方法を製造、 使用および／または利用する方法を開示する。かかる組み合わせは農業における 、人間および獣医学における廃合処方としてまたは費用または食品栄養処方とし て使用することができる。

図面の簡単な説明 第１図は実施例９による処方の顕微鏡写真を示す説明図、 第２図は実施例１０による処方の顕微鏡写真を示す説明図である。

発明を実施するための好適な態様 本発明によれば脂質粒子形成マトリクスは、脂質成分の少なくとも一方が２層構 造体を形成している異なる極性の分類から選ばれた少なくとも２つの定義された 脂質成分の組織から、別個の脂質粒子が過剰な水性組織と相互に作用するとき自 然に形成されることにより特徴付けられる。定義された脂質成分はその化学的組 成がしられ且つ制御される脂質である。組織において脂質成分の少なくとも一方 は両親媒性でありかつイオン化され（ポーラ−）そして一方はイオン化されない （ノンポーラ−）。

両親媒性でかつイオン化された成分は好ましくはホスファチジルコリンでありそ してイオン化されない脂質は好ましくはモノ−、ジーおよびトリーグリセライド またはその混合物から得られバレル。室温で脂質粒子形成マトリクスは液体また は半固体コンシスチンシーを有する。

イオン化された脂質分類成分の量は脂質組織の５ないし８０％（Ｗ／Ｗ）の範囲 に、好ましくは１０ないし６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲にすべきである。

イオン化されかつ両親媒性の脂質分類成分の量は脂質組織の５ないし８０％（ｗ ／ｗ）の範囲に、好ましくは２５ないし５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲にすべきである 。

好ましくは、脂質粒子形成マトリクスは薬剤、除草剤、農薬、肥料、食品および 化粧用成分または添加剤のグループから選ぶことができる生物作用材料を含む。

脂質粒子マトリクスにおいて別個の粒子はどのような化学的または物理的処理ま たは始動もなしにマトリクスから自然に形成される。

脂質粒子形成マトリクスを調製するとき両親媒性のイオン化されたまたはイオン 化されない脂質は生物作用材料それ自体と、または溶液中において混合されそし て好ましくは１つまたは複数のイオン化されない脂質が生物作用材料および１つ または複数の両親媒性のかつイオン化された脂質の混合物に混合される。

脂質粒子形成マトリクスは生物作用材料用のかっとくに口、直腸、鼻、膣、目ま たは腸媒介のごとき薬物組成、クリーム、軟膏、カプセルおよび錠剤において担 体組織として使用することができそしてそれらは腸、非経口、鼻、膣内、目の投 与または皮膚、傷または粘膜媒体への局部的な投与のための薬物組成の製造に使 用することができる。

特性「２層構造体形成」は公知の物理的パラメータであり、そして適宜な物理化 学的方法（例えば表面バランス方法）により容易に確立される。形成された別個 の脂質粒子の確立は偏光を使用する顕微鏡方法のごとき物理的および／または化 学的方法、または屈折方法により行うことができる。

本発明は脂質マトリクスに入れられる（エントラップされる）生物作用材料に関 しそして物理化学特性、分子の大きさまたは起源、すなわち合成、バイオ技術材 料等によって生物作用材料のどのような特別な分類にも制限されない。脂質組成 の変化はパイオソームが形成されかつそれにより入れられたまたは関連付けられ た生物作用材料の直接のまたは抑制された解放の制御要因として役立つパイオソ ームの量に形成される制御機構を提供する。

本発明のマトリクスは請求の範囲第１項に示されたような全般的な用語において のみ定義することができる。

本発明によるマトリクスと既知の脂質組織との間の差異は過剰の水性媒性と接触 してパイオソームの自然形成の可能性である。かくして、ａ）少なくとも２つの 異なる脂質分類から良好に定義された脂質成分を使用することによりかつｂ）水 と相互に作用するとき生体内でバイオソームを形成する独特の脂質マトリクスに これらの脂質成分を立案することにより、本発明による組織を得ることができる 。生物作用材料は、本発明の範囲内で、効果を有する生物学的に活性の物質のご ときその最も広い意味において定義されおよび／または人間および／または家畜 用薬物、化粧品において、ならびに農業領域（農薬、除草剤および／または肥料 ）において使用されている。

同様に食品のごとき領域も含まれる。

いずれの型の生物作用剤にも適用することができる。

それゆえ、この発明は生物作用剤かつそれゆえパイオソーム形成マトリクス構成 が種々のマトリクス成分の物理化学的特性に基礎が置かれる生物作用剤を含むこ とができる脂質粒子形成マトリクスの原理に焦点を合わせている。

当該技術に熟練した者には物質が上述された領域内の使用にどのような意味によ っても制限されず、物質は上述したものの以外の目的または適応に使用すること ができかつ使用する。さらに、人間および家畜薬物において薬理的に活性の物質 、塩、溶媒化合物、顕像体、またはその多形体が使用されてもよく、それらの起 源の合成またはバイオ合成である物質を含んでいる。農業領域において除草剤ま たは穀物の刺激物質として作用する物質が使用することができる。また種々の寄 生虫に効果を有する物質（農業）が含まれる。食品領域において本発明は食品の 消費または貯蔵に関連してかかる物質を保護および／または解放するためにビタ ミン、保存料、スパイスまたは他の味覚保有物のごとき添加剤を混合するように 使用することができる。

以下の適宜が使用される。

脂質−１つまたはそれ以上の脂肪酸を結合するかまたは結合させることができる グリセロール、スフィンゴシン、コレステロール、およびその他またはその誘導 体のごときアシル担体からなる天然または合成化合物に関する全般的な用語であ る。また実質的な炭化水素部分を含有する同様な分子を含ませることができる。

パイオソーム形成マトリクス（ＢＦＭ）はそれらの極性に依存する種々の脂質等 級に分類することができる。

イオン化されない（ノンポラ−）脂質等級−これらのイオン化されたヘッドグル ープを持たない。イオン化されない成分の例は炭化水素、または千ノー、ジーお よびトリアジルグリセロール、脂肪アルコールまたはコレステロールエステルの ごとき、非膨張両親媒性の化合物である。

イオン化された（ポーラ−）脂質等級−これらはイオン化されたヘッドグループ を有しそして燐脂質または糖脂質のごとき表面活性を所有する。水とのそれらの 特別な相互作用に依存してそれらはさらに膨張および溶解可能な両親媒性の化合 物のカテゴリに細分される。

アンフイファテイツクまたは両親媒性の脂質等級−表面活性になっている、燐脂 質および糖脂質のごときものである。

２層構造体形成脂質等級−水の存在において２層構造体に優先的に導く分子のジ オメトリを有する、ＰＣ（ホスファチジルコリン）、スフィンゴミエリン、ＰＩ （ホルファチジリノシトール）のごときアンフイファテイツク脂質である。

ＢＦＭに使用される脂質それらのことを特徴とするある極性により特徴付けられ る脂質等級の混合物からなる。

燐脂質または糖脂質のごとき、イオン化された脂質およびモノ−、ジーおよびト リアジルグリセライドのごときイオン化されない脂質は組織の主要部分であるが 、またコレステロール、脂肪酸、脂肪アルコールおよびそのエステルならびに他 の脂質等級のごときステロールを利用することができる。上述されたような種々 の等級からの脂質のこの良好に定義された混合物は、大豆油、コーンオイルまた は大豆レシチンおよび卵レシチンのごとき工業用製品と混同するべきでない。良 好に適宜された脂質等級を得るために油またはレシチンのごとき工業用材料は、 分別されかつ継いで種々の脂質等級が以下の実施例においてより詳細に説明され るように混合される。

さらに、脂質の誘導体はまた上述した脂質と組み合わせて使用することができる 。この１例はホスファチジルエタノールアミンに結合されたポリエチレングリコ ールであり、それは血流に注入後リポソームの循環時間を延長することを示した 。かかる誘導体の他の例は腸内の生物作用物質用の吸収上昇剤として作用するバ ルミトイルカルニチンである。ＢＦＭの形成を始動する好適な方法において、生 物作用物質は選択された脂質に混合され、これに異なる極性の脂質の混合が続く 。このイオン化／イオンされない変更は特別な場合に必要であると同様な多数の サイクルだけ継続されることができ、異なる極性を有する脂質の範囲を含んでい る。ＢＦＭへの生物作用脂質の混合の好適な方法は両親媒性の量が一般に５ない し８０％（Ｗ／Ｗ）の合計範囲にある均一の処方を作るために両親媒性脂質に生 物作用物質を混合することにある。かかる両親媒性の脂質は自然の２層構造体か らなることができる。その例はホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロ ール、ホスファチジリノシトールまたはホスファチジルセリンまたはその混合物 のごとき両親媒性のかつイオン化された脂質等級である。

外因性の水との両親媒性の化合物の直接の相互作用を阻止または遅延するために 、ＢＦＭはまた１つまたはそれ以上のイオン化されない脂質等級を含むべきであ る。

かかるイオン化されない脂質の例はモノ−、シーまたはトリグリセロール、コレ ステロールまたはそのエステルである。

内因性の水、エタノールまたは他の溶媒は生物作用脂質が混合されるべきかがる 溶媒を必要とするならばＢＦＭ中に小量（パイオソーム形成に十分でない）で存 在することができる。

ＢＦＭの立案は各生物物質の可溶化の目的に合った、脂質等級の適切な選択およ び／または組み合わせだけでなく、また脂肪酸の分散の適切な選択、すなわち利 用される脂質等級に付着されるアシルグループを含んでいる。

アシルグループの変化は実施例において後で見られるように異なる物理化学特性 を示す。

主要な２層構造体形成脂質等級の幾何学的形状、すなわち、炭化水素後部の立体 配列に関連して有効なヘッドグループ領域を変化することにより、パイオソーム が付与された水性環境においてＢＦＭから形成される量が影響を及ぼされかつ制 御される。

バイオソームの形成に影響を及ぼしかつそれを制御する第２の方法は構造、した がって流動性を変化することにより、ＢＦＭのイオン化されない部分の炭化水素 からなる。これは内因性の両親媒性の脂質および外因性の水性媒体の相互作用の 量に影響を及ぼす。

かくして、特別なりＦＭ用の脂質成分の慎重な選択がａ）生体内で生物作用（バ イオアクティブ）化合物に混合し、ｂ）生物内でのパイオソーム形成により生物 作用化合物を解放するために要求される。これは脂質等級の選択ならびに脂肪酸 残留物の分布を伴いがるそれゆえ分析的に純粋なかつ良好に特徴付けられた脂質 への接近を要する。以下の実施例はさらに本発明の範囲を制限することなしに脂 質およびその組み合わせの選択によるマトリクスの変化を示す。

かくして、本発明はとくに生物作用材料の薬剤供給の新たな概念であるＢＦＭの 構成および性質に関する。本発明はＢＦＭが口、直腸、鼻、皮膚処方または非経 口経路または局部的、例えば膣内または傷への制御された供給の吸収上昇のごと き種々の薬剤供給の潜在的な運用を示すのでＢＦＭの適用を特殊な投与経路に制 限しない。

生体内でのパイオソームの形成後、制御可能な量によって、ＢＦＭに入れられる かまたはそれに関連付けられる薬剤分子は薬剤が薬理的に作用することができる ために、いったんバイオソームが血液循環に現れると急速に遊離させられる。こ の仮定はリポソームの構造がアルブミン、トランスフェリンおよびマクログロブ リンのごときプラズマプロティンと急速に相互に反応することが知られているが 、また特殊なホフファリパーゼにより生体内で加水分分解される（ウイーナー氏 等、ドラッグ　デベロプメント　インダストリーズ　ファーマシ−１１９８５年 第１５巻、第１５２３頁）。かくして、モルタル化合物は本発明により除外する ことができる。

本発明によれば、非常にイオン化されたならびにイオン化されない生物作用材料 の双方を、柔軟な方法において、脂質マトリクス構造にイオン化されない脂質お よびアンフィアチック化合物の組み合わせによって混合することができそしてＢ 　Ｆ　Ｍ形状を含有するこれらの薬剤は、ＢＦＭが水と相互に作用するとき、パ イオソームを形成し、かくして上昇されたまたは制御された欠陥外の吸収または 生物分解と粗相された制御された非経口薬剤解放に適する薬剤供給を発生する。

本発明は種々の等級の生物作用材料に適用し得る改良されたかつ柔軟な薬剤供給 組織を提供する。ビタミンＢ１２（シアノコボラミン）の生体内解放実験はＢＦ Ｍ組成の関数として異なるパイオソーム形成量によりＢＦＭを得ることができる ことを示した。さらに、制御された解放を備えた非経口薬剤供給が同様に本発明 を使用する嫉片にされたヘパリン（商標名、フラグミン）のごとき非常に水溶性 の生物の作用材料に認められた。疎水性の担体を備えた非常に親水性の生物作用 物質がこれまで示されなかった。当該技術に熟練した者には本脂質薬剤供給担体 （すなわち、ＢＦＭ）のこの新規なかつ独特の特性は非常に予測できないと考え られねばならない。これを確認する結果は実施例９．１０および１５に示される 。

また、合成の低分子量物質、すなわちバスピロン（実施例２２参照）ならびに高 分子量化合物、すなわち補酵素Ｑ１０（実施例２３参照）を組み込むことができ ることが示された。

ハイオソーム形成マトリクスとよばれる、この発明における脂質マトリクス原理 により生物作用材料を混合することにより、以下の利点が従来の薬剤投与形式、 または供給組織に比して得られる。

一脂質マトリクスおよび化学的構造かつそれゆえ材料の生物学的活性を変えるこ となしに分子量の広い範囲を示すイオン化されたまたはイオン化されない生物作 用材料の混合のための独特の能力を示す柔軟な方法において構成することができ る生物作用材料からなる薬剤供給組織。

ＢＦＭおよび生体内でバイオソームを形成しかつバイオソーム形成の量がイオン 化されないかつアンフイチック脂質誘導体の独特の組み合わせにより変更される ことができるおよび生物作用材料からなる薬剤供給組織。

−脂質マトリクスおよび各々特殊な目的が柔軟な方法における独特な脂質組み合 わせにより達成されることができる血管外体吸収上昇、非経口制御薬剤供給また は局部的に延長された薬剤供給のごとき多目的月途に使用されることができる生 物作用材料からなる薬剤供給組織。

−脂質マトリクスおよび熱力学的に安定である生物作用材料からなる薬剤供給組 織。

−薬剤および担体が同時に減成される薬剤供給組織。

−プロテイン、ペプチド、多糖類糖のごとき高分子量化合物の経口投与を改善す るような可能性を付与する薬剤供給組織。

本発明は新規な脂質マトリクス、投与後生体内でバイオ利用性の独特の形成を示 し、そして適宜な生物作用材料が、改善されたバイオ利用性または延長された／ 制御された解放目的のごとき特別な理由に必要とされる場合に組み込まれること ができるパイオソーム形成マトリクスの概念および構成のみに関する。

種々の変更および同等物が当該技術に熟練した者には明らかでありそしてその精 神および範囲から逸脱することなしに本発明の化合物、組成物および方法におい て使用されることができ、そしてそれゆえ理解されることは本発明が以下の特殊 な例および実施例に限定されないということである。

実施例 実施例１ 大豆（Ｉ）からの１．２５ｇの燐脂質が１．２５ｇのグリセライド混合物（ｎ） に添加されかつ６０℃で１２時間静かに撹拌される。２．５０ｇのトリグリセラ イド（ＩＩＩ）が次いで添加されそして全体の混合物が６０℃で１時間撹拌され る。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩｍ　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　０．５０ ホスファチジル エタノールアミン　０．４０ イオン化されない脂質　０．１２ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ ８：０　カブ１ルート　５８．５ １０：０　カプレート　４０．５ １２二〇　ロウレート　０．６ マイナース　０．４ 合計　１．２５　１，２５　２．５０　合計　１００実施例２ 大豆（Ｉ）からの１２５ｇの燐脂質が１．２５ｇのグリセライド混合物（ＩＩ） に添加されかつ６０℃で１２時間静かに撹拌される。２．５０ｇのトリグリセラ イド（ＩＩＩ）が次いで添加されそして全体の混合物が６０℃で１時間撹拌され る。

脂質等級組成ｇ　Ｉ　Ｕ　ＩＩＩ　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　０．４０ ホスファチジル エタノールアミン　０．３５ ホスファチジル イノシトール　０．１８ 燐酸塩酸　０．０フ イオン化されない脂質　０．２５ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ ８：０　カブ１ルート　５８．５ １０：０　カプレート　４０．５ １２二〇　ロワレート　０．６ ７付−ス　０．４ 合計　１．２５　１，２５　２．５０　合計　１００実施例３ 大豆（Ｉ）からの１２５ｇの燐脂質が１．２５ｇのグリセライド混合物（ＩＩ） に添加されかつ６０℃で１２時間静かに撹拌される。２．５０ｇのトリグリセラ イド（ＩＩＩ）が次いで添加されそして全体の混合物が６０℃で１時間撹拌され た。

脂質等級組成ｇ　Ｉ　ＩＩＩＩＩトリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　０．５０ ホスファチジル エタノールアミン　０．４０ ホスフアチジル イノシトール　０．２３ イオン化されない脂質　０．１２ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ １６：０　バルミレート　１０．０ １８二〇　ステララレート　２．８ １８：１　オレイン酢酸　２０．６ １８＝２　リノリート　５８．９ １８：３　リルネート　６．７ マイナース　１．０ 合計　１．２５　１，２５　２．５０　合計　１００実施例４ 大豆（Ｉ）からの１２５ｇの燐脂質が１．２５ｇのグリセライド混合物（ＩＩ） に添加されかつ６０℃で１２時間静かに撹拌される。２．５０ｇのトリグリセラ イド（ＩＩＩ）が次いで添加されそして全体の混合物が６０℃で１時間撹拌され る。

脂質等級組成ｇ　Ｉ　■　■　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　０．４０ ホスファチジル エタノールアミン　０．３５ 燐酸塩酸　０．０７ イオン化されない脂質　０．２５ ．モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ １６：Ｏバルミレート　１０．０ １８：Ｏステララレー［２，８ １Ｓ：１　ｔレイン酢酸　２０．６ １８：２　リノリート　５８．９ １８：３　リルネート　６，７ マイナース　１．０ 合計　１．２５　１，２５　２．５０　合計　１００実施例５ 大豆（Ｉ）からの１２５ｇの燐脂質が１．２５ｇのグリセライド混合物（ＩＩ） に添加されがっ６０’Ｃで１２時間静かに撹拌される。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩＩＩＩ ホスファチジルコリン　０．４０ ホスファチジル エタノールアミン　０．３５ ホスフアチジル イノシトール　０．１８ 燐酸塩酸　０．０フ イオン化されない脂質　０．２５ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ ０合計　１，２５　１，２５　２．５０実施例６ 大豆（１）からの１２５ｇの燐脂質が１．２５ｇのグリセライド混合物（ＩＩ） および１．１６エタノールに添加される。合計混合物が６０℃で６時間静かに撹 拌される。

０．１６ｇのトリグリセライド（ｍ）が添加されそして全体の混合物が上昇され た温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩｍ ホスファチジルコリン　０．４０ ホスファチジル エタノールアミン　０．３５ ホスフアチジル イノシトール　０．１８ 燐酸塩酸　０．０フ イオン化されない脂質　０．２５ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　０．１６ ６合計　１．２５　１，２５　０．１６実施例７ １５ｍｇのシアノコパルアミン（Ｂ１２）が１．２５ｇのグリセライド混合物（ ＩＩ）に添加されかつ静かに６０℃で３時間撹拌される。大豆（Ｉ）からの１２ ５ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０℃で６時間継続する。２ ５０ｇのトリグリセライド（ｍ）が添加されかつ次いで全体の混合物が上昇され た温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　Ｉ　口　コ　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　１．２５ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ ８：０　カブ１ルート　５８．５ １０二〇　カプレート　４０．５ １２二〇　ロウレート　０．６ マイナース　０．４ 合計　１．２５　１，２５　２．５０　合計　１００実施例８ １５ｍ、ｇのシアノコパルアミン（Ｂ　１２）が１．２５ｇのグリセライド混合 物（ＩＩ）に添加されかつ静かに６０’Ｃで３時間撹拌される。大豆（Ｉ）から の１２５ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０℃で６時間継続す る。２５０ｇのトリグリセライド（ＩＩＩ）が添加されかつ全体の混合物が上昇 された温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　ＩｎＩＩＩトリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　１．２５ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ １６二〇　バルミレート　１０．０ １８：Ｏステララレーご　２．８ １８＝１　オレイシ酢酸　２０．６ １８：２　リノリート　５８．９ １８＝３　リルネート　６．７ マイナース　１．０ 合計　１．２５　１．２５　２．５０　合計　１００下記の表Ｉにおいて、粘度 、溶融温度および溶融工、ンタルピーが実施例上ないし８による組成物について 測定された。

表１ −２３．１　４１．９ ４　１０４　−７２．１　０．７ −２２．２　４２．０ ＋　６，４　１４．４ 粘度は２５℃でボーリン■○Ｒレオメータで測定された。Ｔｍ（移送遷移温度） およびΔＨ（遷移でエンタルピー変化）が微分走査熱量測定によって得られた。

表１において見ることができるように、種々の物理化学特性が使用された脂質組 み合わせならびに脂肪酸組成物の関数としてＢＦＭに関して得ることができる。

これは物理的特性の広い変化を示すＢＦＭの製造を可能にする。

実施例９ ３０ｍｇのシアノコパルアミン（Ｂ１２）が２．５０ｇのモノグリセライド混合 物（ＩＩ）に添加されかつ混合物が静かに６０℃で３時間撹拌される。大豆（Ｉ ）からの２．５０ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０℃で６時 間継続する。５．ＯＯｇのトリグリセライド（ｍ）が添加されかつ全体の混合物 が上昇された温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩＩＩＩトリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　２．５０ モノアシルグリセロール　２．５０ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　５゜００ ８：０　カブ１ルーむ　５８．５ １０：０　カプレート　４０．５ １２：Ｏコラレート　０．６ マイナース　０．４ 合計　２．５０　２．５０　５．００　合計　１００実施例１０ ３０　ｍ　ｇのシアノコパルアミン（Ｂ　１２）が２．５０ｇのモノグリセライ ド混合物（ＩＩ）に添加されかつ混合物が静かに６０℃で３時間撹拌される。大 豆（１）からの２．５０ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０℃ で６時間継続する。５．ＯＯｇのトリグリセライド（ＩＩＩ）が添加されかつ全 体の混合物が上昇された温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　ｒｎｍ　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　２．５０ モノアシルグリセロール　２．５０ トリアジルグリセロール　５．００ １６二〇　バルミレート　１０．０ １８：０　ステララレート　２．８ １８：１　オレイン酢酸　２０．６ １８＝２　リノリート　５８．９ １８：３　リルネート　６．７ マイナース　１．０ 合計　２．５０　２．５０　５．００　合計　１００第１図は、外部の水の添加 後４分の、実施例９による処方の顕微鏡写真（倍率＝　６０　Ｘ）を示す。パイ オソームとしてここに示される脂質小胞が水性および脂質相との間の中間面でパ イオソーム形成マトリクスから形成されそして方法が外部の水との接触後すぐに 引き起こされる自然の「発芽」機構によって発生すると思われることは明らかで ある。

第２図は外部の水の添加後１０秒の、実施例１ｏによる処方の顕微鏡写真（倍率 ＝６０Ｘ）を示す。見ることができるように、ウオーム状の組織が脂質相、すな わち水と脂質の間の中間面に向かって動くバイオソームに形成される。その場合 に水−脂質中間面において、これらの組織が、この発明においてパイオソームと して示された、球状の脂質小胞に「発芽ｊ方法により急速に変換される。

実施例９および１０においてＢ　Ｆ　ＭからのビタミンＢ１２の生体内解放は試 験された。ＢＦＭ処方は２０℃で水に添加されかつ次いで水性相中のＢ１２の濃 度を測定する前に３分間振動された。処方は１２０分間よどむように許容されこ れに繰返しの分析が追随された。明瞭な水性相を得るために、延伸分離が濃度測 定の前に４５゜０００ｐｐｍで３０分間行われた。結果は表■に示される。

表■ 見ることができるように、非常に急速なかつ自然なビタミンＢ１２の解放が２つ のＢＦＭ処方から得られた。

また、脂質組成物に依存して、異なる解放特性が得られた。脂肪酸組成の僅かの みの変化が異なる解放特性を付与した。上記表■に示された実験による脂質粒子 、すなわち実施例９および１０から形成されたバイオソームがモールヴアン装置 を使用するサイズ分析に従わされた。

このように得られた結果が表ｍに示される。

表■ ９　３　２６％く１μｍ　＞１μｍ　６６％く２μｍ１２０　４１％く１μｍ　 ）１μｍ４６％く２μｍ１０　３　０％く１μｍ　〉１μｍ９６％＜１０μｍ最 初に、より小さなバイオソームが表■から明らかなように実施例１０に比して実 施例９に関して自然に形成される。さらに、より小さなパイオソーム形成マトリ クスに関してより急速な薬剤解放が見ることができる（表■参照）。他の関心の ある現象はより小さなバイオソームの形成のための時間に関して表■に示すこと ができる。

この方法のより長い遅れ時間がＢＦＭ中の脂質組成によってこの方法を制御する 可能性を示した。

実施例１１ 大豆（１）からの２．５０ｇのホスファチジルコリンおよび７．５０ｇのモノグ リセライド混合物（ＩＩ）に６０℃で６時間静かに撹拌される。１．２５ｇの水 が添加されかつ撹拌が上昇された温度で他の時間継続する。

脂質等級組成ｇ　Ｉｎ ホスファチジルコリン　２．５０ モノアシルグリセロール　７．５０ 合計　２，５０　７．５０ 実施例１２ 大豆（Ｉ）からの２．５０ｇのホスファチジルコリンおよび７．５０ｇのモノグ リセライド混合物（ＩＩ）に６０℃で６時間静かに撹拌される。１．２５ｇのフ ラグミン（商標名）溶液（１２０ｍｇ／ｇ水）が添加されかつ撹拌が上昇された 温度で他の時間だけ継続する。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩ Ｉｎホスファチジルコリン　２．５０ モノアシルグリセロール　７．５０ 合計　２．５０　７．５０ 実施例１３ 大豆（Ｉ）からの２．５０ｇのホスファチジルコリンおよび７．５０ｇのモノグ リセライド混合物（１１）に６０℃で６時間静かに撹拌される。０．６２５ｇの フラグミン（商標名）溶液（１２０ｍｇ／ｇ水）が添加されそして撹拌が上昇さ れた温度で他の時間だけ継続する。

ホスファチジルコリン　２．５０ ホスファチジル モノアシルグリセロール　７．５０ ８二〇　カブ１ルート　７９．６ １０：０　刀プレート　１９．８ １２二〇　ロワレート　０．２ マイナース　０．４ 合計　２．５０　７．５０　合計　１００実施例１４ 大豆（Ｉ）からの２．５０ｇのホスファチジルコリンおよび７．５０ｇのモノグ リセライド混合物（ｎ）に６０’Ｃで６時間静かに撹拌される。１．２５ｇのフ ラグミン（商標名）溶液（１２０ｍｇ／ｇ水）が添加されかつ撹拌が上昇された 温度で他の時間だけ継続する。

脂質等級組成ｇ　Ｉ　■　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　２．５０ モノアシルグリセロール　７．５０ ８：０　カブ１ルート　７８．４ １０二〇　カプレート　２１．２ １２−〇　ロウレート　０．２ マイナース　０．４ 合計　２．５０　７．５０　合計　１００実施例１５ 大豆（Ｉ）からの２．５０ｇのホスファチジルコリンおよび７．５０ｇのモノグ リセライド混合物（Ｉ［）に６０℃で６時間静かに撹拌される。０．６２５ｇの フラグミン（商標名）溶液（１２０ｍｇ／ｇ水）が添加されかつ撹拌が上昇され た温度で他の時間だけ継続する。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩ　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｒ、％） ホスファチジルコリン　２．５０ モノアシルグリセロール　７．５０ ８：ＯｆＪブリレート　７８．４ １０：Ｏカプレート　２１．２ １２：Ｏロウレート　０．２ マイナース　０．４ 合計　２．５０　７．５０　合計　１００３７℃で水中に形成されたパイオソー ムのサイズ分布がモールヴアン装置を使用して実施例１５に関して決定された。

ＢＦＭ処方は１７時間水中で静かに振動されこれに脂質相を水性相から分離する ために延伸分離が追随した。結果は表■に示される。

実施例１５はまたは皮下注射によりラビットに投与された。血液サンプルが集め られそしてフラグミン（商標名）が時間の関数として分析された。結果は表Ｖに 示さ表Ｖに見ることができるように、フラグミン（商標）の一定かつ延長された 解放が生体内に得られた。それはあたかも本発明によって一定の量で非常に水溶 性の高い分子量化合物を生体内に供給することができると思われる。

実施例１６ないし２３は本発明の柔軟性を示す該発明に基礎を置いた種々の処方 を示す。これらの実施例は各生物作用化合物が異なる物理化学特性を有する場合 にビタミンＢ１２のごとき非常に複雑な分子ならびに低分子量化合物、例えばバ スピロンおよび高分子量分子、例えば破片にされたヘパリン（フラグミン、商標 名）を混合することができることを示す。

実施例１６ １５０ｍｇのシアノコパルアミン（Ｂ１２）が１２゜５０ｇのモノグリセライド 混合物（ｎ）に添加されかつ静かに６０℃で３時間撹拌される。大豆（Ｉ）から の１２．５０ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０’Ｃで６時間 継続する。２５．ＯＯｇのトリグリセライド（ｍ）が添加されかつ次いで全体の 混合物が上昇温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩＩＩＩトリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　１２．５０ モノアシルグリセロール　１２．５０ トリアジルグリセロール　２５．００ ８：０　カブ１ルート　５８．５ １０：ｏ　カプレート　４０．５ １２二〇　ロウレーー　０．６ マイナース　０．４ 合計　１２．５０　１２．５０　２５．００　合計　１００実施例１７ １５０ｍｇのシアノコパルアミン（Ｂ１２）が１２゜５０ｇのモノグリセライド 混合物（ＩＩ）に添加されかつ静かに６０℃で３時間撹拌される。大豆（Ｉ）か らの１２．５０ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０℃で６時間 継続する。２５．ＯＯｇのトリグリセライド（ＩＩＩ）が添加されかつ全体の混 合物が上昇温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩＩＩＩトリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　１２．５０ モノアシルグリセロール　１２．５０ トリアジルグリセロール　２５．００ １６：０　バルミレート　１０．０ １８二〇　ステララレート　２．８ １８＝１　オレイン酢酸　２０．６ １８：２　リノリート　５８．９ １８：３　リルネート　６．７ マイナース　１．０ 合計　１２．５０　１２．５０　２５．００　合計　１００実施例１８ １５０ｍｇのシアノコパルアミン（Ｂ１２）が３３゜３０ｇのモノグリセライド 混合物（ＩＩ）に添加されかつ静かに６０℃で３時間撹拌される。大豆（Ｉ）か らの１２．５０ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０℃で６時間 継続する。５．６０ｇの水が添加されかつ全体の混合物が上昇された温度で他の 時間撹拌される。

脂質等級組成ｇＩＩＩ ホスファチジルコリン　１１．１０ モノアシルグリセロール　３３．３０ トリアジルグリセロール 合計　１１．１０　３３．３０ 実施例１９ １５ｍｇのシアノヒドロキシコバアルアミンアセテートが１，２５ｇのグリセラ イド混合物（ＩＩ）に添加されかつ静かに６０℃で３時間撹拌される。大豆（Ｉ ）からのｉ、２５ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０’Ｃで６ 時間継続する。２．５０ｇのトリグリセライド（ＩＩＩ）が添加されかつ全体の 混合物が上昇された温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　Ｉｎｍ　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　１．２５ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ ８：０　カブ１ルート　５８．５ １０：ＯｆＪプレート　４０．５ １２二〇　ロウレート　０．６ マイナース　０．４ 合計　１．２５　１．２５　２．５０　合計　１００実施例２０ １５ｍｇシアノヒドロキシコバアルアミンアセテートが１．２５ｇのグリセライ ド混合物（ＩＩ）に添加されかつ静かに６０℃で３時間撹拌される。大豆（Ｉ） からの１．２５ｇのホスファチジルコリンが添加されかつ撹拌は６０℃で６時間 継続する。２．５０ｇのトリグリセライド（ｍ）が添加されかつ全体の混合物が 上昇された温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成ｇ　ＩＩＩ　旧　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％） ホスファチジルコリン　１．２５ モノアシルグリセロール　０．６３ ジアシルグリセロール　０．６３ トリアジルグリセロール　２．５０ １６：Ｏバルミレート　１０．０ １８：０　ステララレート　２．８ １８：１　オレイン酢酸　２０．６ １８：２　リノリート　５８．９ １８＝３　リルネート　６．７ マイナース　１．０ 合計　１．２５　１゜２５　２．５０　合計　１００実施例２１ 大豆（１）からの２．５０ｇのホスファチジルコリンおよび７．５０ｇのモノグ リセライド混合物（ｎ）が６０℃で６時間静かに撹拌される。２．０ｍｌのフラ グミン（商標名）溶液（３３４ｍｇ／ｇ水）が添加されかつ撹拌は上昇された温 度で他の時間だけ継続する。

脂質等級組成ｇ　ｒｎ ホスファチジルコリン　２．５０ モノアシルグリセロール　７．５０ ０合計　２，５０　７．５０ 実施例２２ １０ｍｇのバスピロン塩酸塩が５０ｍｇのモノグリセライド混合物（ＩＩ）に添 加されそして混合物が６０”Ｃで１時間静かに撹拌される。２００　ｍ　ｇのジ グリセライド（ｍ）および大豆（Ｉ）からの２５０ｍｇのホスファチジルコリン が添加されかつ撹拌が６０℃で３時間継続する。５００ｍｇのトリグリセライド （ＩＶ）が添加されかつフラグミン（商標名）溶液（１２０ｍｇ／ｇ水）が添加 されそして合計の混合物が上昇した温度で他の１０分間撹拌される。

ホスファチジルコリン　２５０ モノアシルグリセロール　５０ ジアシルグリセロール　２００ トリアジルグリセロール　５００ ８：０　カブ１ルート　５８．５ １０：０　カプレート　４０．５ １２：ＯＯウレート　０．６ マイナース　０．４ 合計　２５０　５０　２００　５００　合計　１００実施例２３ ２０ｍｇの補酵素ＱＩＯが２００ｍｇのジグリセライド（ＩＩ）および大豆（１ ）からの２５０ｍｇのホスファチジルコリンに添加されそして混合物が８０’Ｃ で６時間静かに撹拌される。５００ｍｇのトリグリセライド（ＩＩＩ）が添加さ れそして合計の混合物が上昇した温度で他の時間撹拌される。

脂質等級組成（ｍｇ）　Ｉ　ＩＩ　ｍ　トリグリセロールの脂肪酸組成（ｗｔ％ ） ホスファチジルコリン　２５０ ジアシルグリセロール　２００ トリアジルグリセロール　５００ ８；０　カブ１ルート　５８．５ １０二〇　カプレート　４０．５ １２二〇　ロワレート　０．６ マイナース　０．４ 合計　２５０　２００　５００　合計　１００要　約 国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）脂質成分の少なくとも一方が２層構造体を形成している異なる極性の分類か ら選ばれた少なくとも２つの定義された脂質成分の組織から、別個の脂質粒子が 過剰な水性組織と相互に作用するとき自然に形成されることを特徴とする脂質粒 子形成マトリクス。 ２）前記組織において前記脂質成分の少なくとも一方は両親媒性でありかつイオ ン化され（ポーラー）そして一方はイオン化されない（ノンポーラー）ことを特 徴とする請求の範囲第１項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 ３）前記イオン化されない器質はモノ−、ジ−およびトリグリセライドまたはそ の混合物の等級から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項の いずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 ４）前記イオン化されない脂質が実質上８：０カプリレートおよび１０：Ｏカプ レートの混合物を備えたトリグリセライドを含むことを特徴とする請求の範囲第 １項ないし第３項のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 ５）前記イオン化されない脂質が実質上１８：２リノリート、１８：１オレイン 酸塩および１６：Ｏパルミテートの混合物を備えたトリグリセライドを含むこと を特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の脂質粒子形 成マトリクス。 ６）前記イオン化されない脂質が実質上８：Ｏカプリレートおよび１０：Ｏカプ レートの混合物を備えたモノグリセライドを含むことを特徴とする請求の範囲第 １項ないし第３項のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 ７）両親媒性のかつイオン化された脂質分類成分の量は脂質組織の５ないし８０ ％（ｗ／ｗ）の範囲に、好ましくは１０ないし６０％（ｗ／ｗ）の範囲にあるこ とを特徴とする請求の範囲第２項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 ８）前記両親媒性のかつイオン化された脂質分類成分の量は２層構造体に形成し ておりかつ脂質組織の２５ないし５０％（ｗ／ｗ）の量内にあることを特徴とす る請求の範囲第７項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 ９）両親媒性のかつイオン化された脂質成分がホスファチジルコリン、および他 の燐脂質から選ばれることを特徴とする請求の範囲第２項および第７項ないし第 ８項のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 １０）前記両親媒性のかつイオン化された脂質成分が５０％（ｗ／ｗ）の量のホ スファチジルコリンであることを特徴とする請求の範囲第２項および第８項ない し第９項のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 １１）前記脂質粒子形成マトリクスが生物作用材料を含有することを特徴とする 請求の範囲第１項ないし第１０項のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリク ス。 １２）前記脂質粒子形成マトリクスは薬剤、除草剤、農薬、肥料、食品および化 粧用成分または添加剤のグループから選ばれることを特徴とする請求の範囲第１ １項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 １３）前記生物作用材料の量がマトリクスの７０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは ５０％（ｗ／ｗ）以下であることを特徴とする請求の範囲第１１項および第１２ 項に記載の脂質粒子形成マトリクス。 １４）別個の粒子が化学的または物理的処理または始動もなしにマトリクスから 自然に形成されることを特徴とする請求の範囲第１項ないし１０項に記載の脂質 粒子形成マトリクス。 １５）両親媒性のかつイオン化されたまたはイオン化されない脂質が生物作用材 料それ自体と、または溶液中において混合されることを特徴する請求の範囲第１ １項ないし第１３のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリクスの製造方法。 １６）生物作用材料との１つまたは複数のイオン化されない脂質の最初の混合と 、その後の両親媒性のイオン化された１つまたは複数の脂質との混合を特徴とす る請求の範囲第１５項に記載の脂質粒子形成マトリクスの製造方法。 １７）生物作用材料用担体組織としての、請求の範囲第１項ないし第１０項のい ずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリクスの使用。 １８）請求の範囲第１１項ないし第１３項のいずれか１項に記載の前記脂質粒子 形成マトリクスおよび担体を含有する口、直腸、鼻、膣、目または腸媒介のごと き薬物組成物、クリーム、軟膏、カプセルおよび錠剤。 １９）腸、非経口、鼻、腔内、目の投与または皮膚、傷または粘膜膜体への局部 的な投与のための、請求の範囲第１１項ないし第１３項のいずれか１項に記載の 脂質粒子形成マトリクス。