KR20080023677A

KR20080023677A - 지질상을 포함하는 약학적 투약 형태

Info

Publication number: KR20080023677A
Application number: KR1020077027738A
Authority: KR
Inventors: 벵트 헤르슬뢰프; 헨리 한손; 페르 팅발
Original assignee: 갈레니카 테크놀로지 아베
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2008-03-14
Also published as: WO2006115463A1; EA012882B1; MX2007013421A; EP1874357A1; EA200702319A1; AU2006240551A1; IL186867A0; JP2008539230A; ZA200709211B; CN101189029A; CA2607738A1; BRPI0610980A2; US20090041829A1

Abstract

본 발명의 경구 투여용 정제는, (a) 트리글리세라이드와, (b) 모노글리세라이드 또는/및 디글리세라이드와, (c) 세포막 지질의 혼합물을 80 중량% 이상 포함하는 지질상(lipid phase); (d) 상기 지질상 중에 용해 또는 분산된 하나 이상의 약리학적 활성제; (e) 물 및/또는 에탄올; 및 (f) 흡수 조절량의 미립자형 약학적 부형제를 포함한다. 또한, 본 발명은 과립, 직장 투여용 좌제, 및 상기 과립이 충전된 캡슐을 제공한다. 아울러, 본 발명은, 상기 정제, 상기 좌제 및 상기 과립의 제조 방법와 더불어, 상기 과립의 용도 및 상기 과립의 코팅 방법을 제공한다.

정제, 과립, 경구 투여, 지질상, 부형제, 캡슐 충전, 코팅

Description

지질상을 포함하는 약학적 투약 형태 {PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS COMPRISING A LIPID PHASE}

본 발명은, 지질상(lipid phase)을 포함하는 약학적 정제; 캡슐의 충전과 같은 독립적인 용도로서 사용되며, 상기 정제를 제조하기 위한 지질 과립(lipid granule); 및 상기 정제 및 상기 과립의 제조 방법 및 상기 과립의 코팅 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 약학적 좌제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

위장관에서의 약물의 흡수, 특히 지질상을 포함하는 정제 또는 좌제의 형태로 투여되는 약물의 흡수는 보다 바람직하게 조절되어야 한다.

종래 기술에는 지질상을 포함하는 정제에 대해 공지되어 있다. WO 03/061627 A1에는, 활성이 있는 친지성 성분을 포함하는 과립화 매체(granulation medium)를 비(非)팽윤성 충전재, 및 선택적 성분인 바인더와 혼합하는 단계, 얻어진 혼합물을 과립화하는 단계, 제조된 과립을 건조하는 단계, 건조된 과립을 1 ㎜ 미만의 크기로 분급(sieving)하는 단계, 상기 과립을 정제 제조용 보조제와 혼합하는 단계, 및 얻어진 혼합물을 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 자기 분산성(self-dispersing) 또는 자기 유화성(self-emulsifying) 정제의 제조 방법에 대해 기재되어 있다. WO 03/061627 A1에 따른 과립화 매체로서는, 오일, 계면활성 제, 특히 글리세롤의 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다. 상기 정제 중의 오일(지방) 함량이 20%를 초과하는 경우에는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 바인더를 사용해야만 한다.

본 발명은, 혈장 내에 바람직한 농도의 활성제 및/또는 그의 대사산물이 얻어지도록, 위장관에서의 흡수를 광범위하게 조절할 수 있으며, 지질상 및 약리학적 활성제를 포함하는 약학적 정제 또는 약학적 좌제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 다른 목적은, 상기 정제 또는 상기 좌제를 제조하기 위한 지질 과립을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 지질상에 불용성인 약리학적 활성제가 통합될 수 있는 지질상을 포함하는 약학적 정제 또는 좌제; 및 압축하여, 상기 정제를 형성할 수 있는 과립을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 본 발명의 정제, 좌제 및 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적들은, 이하에 기재하는 본 발명의 요약, 본 발명의 바람직한 실시예 및 청구의 범위에 따라 구현될 수 있다.

(본 발명의 요약)

지질 함유 약학적 조성물 중에 포함된 약물의 위장관에서의 흡수는, 예컨대, 상기 약물의 지질 부형제(lipid excipient)의 특성 및 함량에 의해 조절된다. 본 발명자들은, 이러한 조절 이외에도, 위장관에서의 약물의 흡수, 특히, 친지성 약물의 흡수는, 상기 조성물 중에 포함된 미립자형 약학적 부형제(상기 조성물에 불용성임)의 특성 및/또는 함량을 변화시켜 조절할 수 있다는 점을 토대로 하여, 본 발명을 완성하였다. 이러한 조절 방식은, 종래의 비(非)지질 조성물의 생체 이용률 프로파일(bioavailability profile)에 상기 조성물의 생체 이용률 프로파일을 적용하고, 통상적인 위장관에서의 흡수율을 향상시키는 데 있어서 주목받고 있다.

본 발명은, (a) 트리글리세라이드와, (b) 모노글리세라이드 또는/및 디글리세라이드와, (c) 세포막 지질의 혼합물을 80 중량% 이상 포함하는 지질상, 바람직하게는 연속 지질상(continuous lipid phase); (d) 상기 지질상 중에 용해 또는 분산된, 바람직하게는 상기 지질상에 분산된 하나 이상의 약리학적 활성제; (e) 물 및/또는 에탄올; 및 (f) 흡수 조절량(absorption controlling amount)의 미립자형 약학적 부형제를 포함하는 경구 투여용 정제를 제공한다. 여기서, "상기 지질상 중에 용해 또는 분산된 활성제"로서는, 상기 지질상 중에 부분적으로 용해된 활성제 및 부분적으로 분산된 활성제들이 포함된다.

상기 트리글리세라이드는 체온에서 고체 지방 함량(solid fat content)을 가지는 것이 바람직하다. 상기 지질상은, 트리글리세라이드, 바람직하게는 체온에서 고체 지방 함량을 가지는 트리글리세라이드, 모노글리세라이드 및 세포막 지질을 필수 성분으로 하여 이루어진 것이 바람직하다. 전술한 상기 지질상의 조성은, 상기 지질상 중에 용해 또는 분산된 약리학적 활성제를 제외한 조성으로서 간주된다.

상기 지질상은, 40 중량% 내지 95 중량%의 트리글리세라이드, 1 중량% 내지 35 중량%의 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드, 0.5 중량% 내지 40 중량%의 막 지질을 포함하며, 상기 지질상 중에 포함된 성분들의 함량 합계는 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 100 중량%이다.

상기 트리글리세라이드(트리아실글리세롤)는 임의의 트리글리세라이드 물질일 수 있다. 상기 트리글리세라이드가 고체 지방 함량을 가지는 경우, 상기 고체 지방 함량은 IUPAC 방법 No. 2150, 7^th edition에 기재된 바와 같은 NMR 연속 측정에 의해 측정될 수 있다. 상기 트리글리세라이드는 동물성 및/또는 식물성 식용유, 및/또는 이들의 분획, 예컨대, 대두유(soybean oil), 팜유(palm oil), 팜 커널 오일(palm kernel oil), 해바라기유(sunflower oil), 코코아 버터, 라드(lard), 탈로우(tallow) 및 팜 올레인(palm olein) 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 트리글리세라이드의 다른 예로서는, 일리프 버터(illipe butter), 쉬어 버터(shea butter), 코컴 버터(kokum butter), 샐 버터(sal butter), 및 그 외 천연 오일 또는 그의 분획을 들 수 있다. 상기 트리글리세라이드 오일의 다른 예로서는, 부분 또는 완전 수소화 대두유, 채종유(rapeseed oil), 면실유(cotton oil), 해바라기유 및 이들의 분획으로부터 선택되는, 수소화 또는 부분 수소화 트리글리세라이드 오일이 포함된다. 상기 트리글리세라이드 오일은, 중쇄 트리글리세라이드 오일(MCT: medium-chain triglyceride oil)과 같은 반(半)합성 물질 또는 합성 물질일 수 있다. 본 발명에서, 상기 트리글리세라이드는 식용유, 또는 2종 이상의 식용유의 혼합물, 특히, 전술한 오일의 혼합물로서 여겨진다. 상기 트리글리세라이드는 95 중량% 이상의 트리아실글리세롤을 포함하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 98 중량% 이상, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 트리아실글리세롤을 포함한다.

상기 모노글리세라이드 및 디글리세라이드는, 글리세롤의 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 특히, 상기 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드는, C₈∼C₁₈ 지방산의 글리세롤 에스테르 중에서 선택되는 것이 바람직하고, 아울러, C₈∼C₁₈ 지방산의 매크로골 에스테르(macrogol ester)인 것이 바람직하다. 본 발명에서 상기 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 및 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드의 혼합물은, 글리세롤의 C₁₀ 및 C₁₂ 지방산 에스테르, 및 글리세롤의 C₁₀ 및 C₁₂ 지방산 에스테르를 50 중량% 이상의 양으로, 바람직하게는 80 중량% 이상의 양으로 포함하는, 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드의 혼합물 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.

상기 세포막 지질은, 당지질(glycolipid), 인지질(phospholipid) 및 스핑고지질(sphingolipid) 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 세포막 지질로서는 당지질, 특히 갈락토지질(galactolipid), 그 중에서도 디갈락토실-디아실글리세롤이 가장 바람직하다.

상기 약리학적 활성제로서는, 정제 중의 약리학적 유효량의 활성제가 경구 투여에 의해 제공되도록 하기 위해, 상기 연속 지질상 중에 충분히 용해 및/또는 분산되는 임의의 제제를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 "미립자형 약학적 부형제"는, 충전재, 바인더, 글리던트(glidant), 항접착제(anti-adherent), 활택제(lubricant), 붕괴제(disintegrant), 항산화제, 착색제(colorant), 향미제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 통상적인 약학적 정제용 미립자형 부형제이다. 상기 미립자형 약학적 부형제는 상기 연속 지질상에 용해되지 않는 것이어야 한다. 바람직하기로는, 상기 미립자형 약학적 부형제는 비정질 실리콘 디옥사이드와 같은, 표면적과 중량의 비가 높은 물질을 포함하거나, 이러한 물질로 구성되어 있다. 상기 표면적과 중량의 비는 0.5 ㎡/g보다 큰 값이 바람직하고, 1 ㎡/g보다 큰 값이 더욱 바람직하며, 가장 바람직하게는 2 ㎡/g보다 큰 값이다. 상기 미립자형 약학적 부형제는 분말 형태이며, 비정질 실리콘 디옥사이드(가장 바람직함), 티타늄 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 염기성 알루미늄 옥사이드(basic aluminium oxide), 칼슘 설페이트, 칼슘 카르보네이트, 미세결정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트(dibasic calcium phosphate dihydrate), 삼염기성 칼슘 포스페이트(tribasic calcium phosphate), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스(powdered cellulose), 사이클로덱스트린, 벤토나이트, 카올린(kaolin), 락토스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트 및 탈크 중 1종 이상을 포함한다.

"분말 형태의 부형제"란, 입자 크기가 400 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 200 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 100 ㎛ 미만인 부형제 입자를 80 중량% 이상의 양으로, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상의 양으로 포함하는 부형제를 칭한다.

본 발명의 정제 중에 포함되는 물 및/또는 에탄올은 상기 지질상 중에 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 상기 지질상 중에 용해되어 있다.

본 발명의 정제는, 예를 들면, 용융된 지질상, 바람직하게는 용융된 연속 지질상을 몰드에 넣은 다음, 상기 지질상을 상기 몰드 내에서 고화시킴으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 용융된 지질상, 특히 용융된 연속 지질상은 과립화되며, 과립화에 의해 얻어진 지질 과립은, 비(非)지질의 분말형 약학적 부형제, 특히, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드 실리카와 같은 정제 제조용 약학적 부형제를 사용하여, 또는 상기 부형제를 사용하지 않고서, 정제로 압축된다. 상기 지질 과립과 정제 제조용 부형제의 혼합물을 압축하여 얻어지는 본 발명의 정제 또는 좌제는, 서로 접착된 변형 지질 과립, 및 상기 정제 내에, 특히 변형 지질 과립간 경계 부근에 불균일하게 분포된 비(非)지질 정제용 부형제로 이루어지며, 상기 정제 또는 좌제는 선택적으로 당 코팅(sugar coating)과 같은 코팅을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은, 지질상에 용해 및/또는 분산된, 바람직하게는 지질상에 분산된 약리학적 유효량의 약물을 포함하는 경구 투여용 정제의 제조 방법으로서, 40 중량부 내지 95 중량부의 트리글리세라이드, 1 중량부 내지 35 중량부의 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드, 0.5 중량부 내지 40 중량부의 막 지질을, 임의의 고체 트리글리세라이드를 용융시키기에 충분한 온도에서 혼합하여, 연속 지질상을 얻는 단계(단, 중량부의 합계는 100임); 물 및/또는 에탄올을 상기 지질상의 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 분산시키는 단계; 소정량의 약리학적 활성제를 상기 지질상에 분산시키는 단계; 별도의 용기에 분말형 약학적 부형제를 제공하는 단계; 상기 활성제를 포함하는 지질상을 강한 교반 하에, 소정 시간 동안 상기 분말형 약학적 부형제에 첨가하는 단계; 얻어진 물질을 계속 교반하면서 주위 온도로 냉각시켜, 과립상 생성물을 얻는 단계; 수득한 과립상 생성물을 분급(sieving)하여, 원하는 과립 분획(granule fraction)을 얻는 단계; 선택적으로, 수득한 과립 분획과 정제 제조용 약학적 부형제를 혼합하는 단계; 상기 과립 분획, 또는 상기 과립 분획과 정제 제조용 약학적 부형제의 혼합물의 분취물(aliquot)을 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 경구 투여용 정제의 제조 방법을 제공한다.

상기 물 및/또는 에탄올을 분산시키는 단계, 상기 약리학적 활성제를 분산시키는 단계, 및 상기 활성제를 포함하는 지질상을 상기 분말형 약학적 부형제에 첨가하는 단계는, 상기 고체 트리글리세라이드가 용융 상태가 되는 온도에서 수행되며, 필요한 경우, 상기 물 및/또는 에탄올 및/또는 상기 활성제 및/또는 상기 분말형 약학적 부형제는 각각 분산 또는 첨가되기 전에, 전술한 온도로 제공된다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 친지성 약리학적 활성제는 상기 분산액을 형성하기 전, 상기 지질상에 용해될 수 있다.

상기 지질 성분들의 혼합은 50℃ 이상의 온도, 바람직하게는 60℃ 내지 75℃의 온도에서 수행될 수 있다.

본 발명의 바람직한 일면에 따르면, 본 발명의 경구 투여용 정제의 제조 방법을 상기 과립 분획 단계에서 중단하여, 지질 과립의 제조 방법을 제공할 수 있다. 본 발명의 지질 과립은 본 발명의 정제 중에 포함된 성분들(단, 상기 정제 중에 정제 제조용 부형제가 포함된 경우에는 상기 부형제는 제외)을 포함하며, 상기 지질 과립은 각각, 경구 투여용 정제로 성형될 수도 있고, 젤라틴 또는 기타 캡슐의 충전에 사용될 수도 있고, 코팅될 수도 있고, 좌제 등으로 성형될 수도 있다. 아울러, 본 발명의 정제를 구성하는 성분들의 특징, 예컨대, 상기 트리글리세라이드 물질의 특성, 상기 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드 물질의 특성, 상기 세포막 지질의 특성, 상기 분말형 약학적 부형제의 특성 등은 본 발명의 정제 또는 과립의 제조 방법에 사용되는 해당 구성 성분들에도 적용된다.

따라서, 본 발명의 바람직한 일면으로서, 본 발명은, (a) 트리글리세라이드와, (b) 모노글리세라이드 또는/및 디글리세라이드와, (c) 세포막 지질의 혼합물을 80 중량% 이상 포함하는 지질상, 바람직하게는 연속 지질상; (d) 상기 지질상 중에 용해 또는 분산된, 바람직하게는 상기 지질상에 분산된 하나 이상의 약리학적 활성제; (e) 물 및/또는 에탄올; 및 (f) 흡수 조절량의 미립자형 약학적 부형제를 포함하는 과립을 제공한다. 상기 과립의 지질상은 본 발명의 정제의 바람직한 특성을 가지기 때문에, 상기 지질상의 바람직한 특성에 대한 설명은 생략한다.

본 발명의 과립은, 예컨대, 팬 코팅(pan coating) 또는 스프레이 코팅(spray coating)에 의해 적절히 코팅될 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 코팅은 장용층(enteric layer)을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은, 좌제를 형성하기 위한, 상기 과립의 용도를 제공한다.

본 명세서에서 주위 온도는 약 18℃ 내지 약 24℃의 온도를 일컬으며, 체온은 약 37℃의 온도이다.

이하, 실시예를 들어, 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명은 하기 실시예로 제한되지는 않는다.

(실시예 1)

지질 혼합물의 제조

유리 비커 내, 약 50℃의 온도에서, 하기 표에 기재된 각각의 성분들을 혼합 및 교반하여, 10종의 지질 혼합물(각각 10 g씩)을 제조하였다.

성분: CPL 갈락토지질, LTP Lipid Technologies Provider AB(스웨덴 Karlshamn에 소재)에서 제조; 갈락토레시틴(분획된 귀리 오일), LTP Lipid Technologies Provider AB(스웨덴 Karlshamn에 소재)에서 제조; Akoline MCM(중쇄 모노글리세라이드), Karlshamns AB(스웨덴 Karlshamn에 소재)에서 제조; MCM(분획된 중쇄 모노글리세라이드), LTP Lipid Technologies Provider AB(스웨덴 Karlshamn에 소재)에서 제조; 트리글리세라이드 오일, Karlshamns AB(스웨덴 Karlshamn에 소재)에서 제조.

표 1: 본 발명의 실시예에 따라 제조된 지질 혼합물 (각 성분의 함량은 모두 중량% 기준임)

*) 디글리세라이드를 포함.

**) WO 95/20943에 기재되어 있음; 약 50 중량%의 트리글리세라이드를 포함.

***) WO 97/11141에 기재되어 있음.

지질 혼합물 G5의 제조

20 중량%의 갈락토지질(CPL 갈락토지질, 스웨덴 Karlshamn에 소재한 LTP Lipid Technologies Provider AB에서 제조), 15 중량%의 중쇄 모노글리세라이드(Alkoline MCM, 스웨덴 Karlshamn에 소재한 Karlshamns AB에서 제조), 및 트리글리세라이드(Palmkernel stearin, Karlshamns AB에서 제조)를 유리 용기 내, 50℃의 온도에서 혼합 및 교반하여, 원료 지질 혼합물(10 ㎏)을 제조하였다. 또한, 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라, 전술한 방법으로 표 1의 다른 지질 혼합물들을 제조하였다.

(실시예 2)

하나의 약학적 부형제를 포함하는 과립의 제조

유리 비커 내, 40℃에서 교반 하에, 10 g의 이소말트에 지질 혼합물 G5(10 g)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 계속 교반하면서, 실온으로 냉각시켰다. 고화된 과립을 710 ㎛ 체에 통과시켰다.

비정질 실리카의 양을 5 g으로 한 것을 제외하고는, 각각의 부형제, 즉, 이소말트, 만니톨, 락토스, 사전 호화된 전분(pregelled starch), 천연 전분, 탤컴(talcum), 마그네슘 스테아레이트, 비정질 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐(croscarmellose sodium), MCC PH-102 각각에 대해서, 상기 공정을 반복 수행하였다.

지질 혼합물 G1 내지 G10으로부터 2종의 약학적 부형제를 포함하는 과립의 제조

40℃에서 교반 하에, 75 중량%의 미세결정질 셀룰로스(MCC PH102, 아일랜드 Cork에 소재한 FMC Corporation에서 제조) 및 25 중량%의 콜로이드 실리콘 디옥사이드(Aerosil^® 200; 독일 Frankfurt에 소재한 Degussa에서 제조)로 이루어진 예비 혼합된 분말 10 g에 각각의 지질 혼합물 G1 내지 G10 (각각 10 g씩)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 각각의 반응물을 계속 교반하면서, 실온으로 냉각시켰다. 고화된 각각의 과립을 710 ㎛ 체에 통과시켰다.

정제 GT1 및 GT2의 제조에 사용되는 과립의 제조

유리 비커 내 70℃의 온도에서, 지질 혼합물 G5(950 g)에 약 5 중량%의 물을 첨가하여, 4분간 혼합한 다음, 0.7 g의 비타민 B12(시아노코볼아민)를 첨가하는 한편, 첨가된 비타민 B12가 용해될 때까지 교반하였다. 또 다른 비커에 164 g의 미세결정질 셀룰로스(MCC PH102, 아일랜드 Cork에 소재한 FMC Corporation에서 제조) 및 55 g의 콜로이드 실리콘 디옥사이드(Aerosil^® 200; 독일 Frankfurt에 소재한 Degussa에서 제조) [GT1], 또는 164 g의 미세결정질 셀룰로스[G2]를 3분간 예비 혼합하여, 응집체를 분리하였다. 상기 지질 혼합물을 40℃로 냉각시킨 다음, 교반 하에, 상기 예비 혼합된 MCC/SiO₂ [GT1] 또는 MCC [GT2] 분말에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 각각의 반응물을 계속 교반하면서, 실온으로 냉각시켰다. 고화된 각각의 과립을 710 ㎛ 체에 통과시켰다.

(실시예 3)

정제의 제조

실시예 2에서 얻은, 체로 분급된 과립으로부터, 정제 GT1 및 GT2를 제조하였다. 정제 GT1을 제조하기 위해, Isomalt DC-100 (6-O-α-D-글루코피라노실-D-소르비톨과 1-O-α-글루코피라노실-D-만니톨 탈수체의 반응 양론적 혼합물, 독일 Mannheim에 소재한 Palatinit GmbH에서 제조), HPMC (하이프로멜로즈; 일본 Tokyo에 소재한 Shin- Etsu Chemical Comp., Ltd에서 제조), 마그네슘 스테아레이트(네덜란드 Venloo에 소재한 Peter Greven Nederland CV.에서 제조) 및 Aerosil^® 200 (독일 Frankfurt에 소재한 Degussa AB에서 제조)과 실시예 3의 과립을, 표 2에 기 재된 비율로 혼합하였다. 정제 G2의 제조 시에는 첨가제의 첨가 없이, 실시예 3의 과립을 사용하였다.

단일 펀치 정제 제조기의 호퍼 내에 미립자형 혼합물 GT1 및 GT2를 충전해서, 직경이 13 ㎜이며, 총 중량이 각각 700 ㎎ (GT1) 및 507.5 ㎎ (GT2)인 볼록형 정제를 제조하였다.

표 2: 정제 GT1 및 GT2의 조성

표 2에서, 과립 성분들은 일반 글꼴로 표기되어 있는 반면, 정제 제조용 부형제는 이탤릭체로 표기되어 있다.

(실시예 4)

인간 위장관에서의 흡수

참조 조성물 투여군으로서, 5명의 건강한 남성 지원자에게 10시간 동안 단식시킨 다음, 시판되는 비타민 B12 제제(Behepan^®; Pharmacia; 2 ㎎의 활성 성분)를 투여하였다. 상기 참조 조성물에 의해 얻어지는 비타민 B12의 혈청 농도와, 동일 지원자에게 2.0 ㎎의 비타민 B12를 GT1 또는 GT2 정제의 형태로 투여한 해당 투여 군의 혈청 농도를 비교하였다. 따라서, 각 대상은 그 자신이 대조군이 된다.

각각 상기 지원자들로부터, 정제 투여 전, 정제 투여 1시간 후, 2시간 후, 3시간 후, 4시간 후 및 8시간 후, 혈액 샘플을 채취하였다. 그리고, Karolinska 대학병원(스웨덴 Huddinge에 소재)의 임상 화학 연구실에서 비타민 B12의 혈청 농도를 측정하였다 (표 3).

투여 이전값(pre-administration)을 기준값으로 하였다. 전술한 각각의 샘플링 시점에서의 측정값으로부터 각 대상의 기준값을 뺐다. 최종 혈액 농도에 대한 선형 사다리꼴 법에 따라, AUC(area under the curve)를 계산하였다. 각각의 대상에 있어서, 참조 정제의 AUC와 본 발명의 정제(GT1 및 GT2)의 AUC를 비교하였다.

표 3: GT1, GT2 및 참조 정제(Ref.)를 투여하여 얻어진 비타민 B12의 혈장 농도

Claims

(a) 트리글리세라이드와, (b) 모노글리세라이드 또는/및 디글리세라이드와, (c) 세포막 지질의 혼합물을 80 중량% 이상 포함하는 지질상(lipid phase);

(d) 상기 지질상 중에 용해 및/또는 분산된 하나 이상의 약리학적 활성제;

(e) 물 및/또는 에탄올; 및

(f) 흡수 조절량의 미립자형 약학적 부형제를 포함하는 경구 투여용 정제.
제1항에 있어서,

상기 물 및/또는 에탄올을 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 트리글리세라이드는 체온에서 고체 지방 함량(solid fat content)을 가지는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 지질상은, 40 중량% 내지 95 중량%의 트리글리세라이드, 1 중량% 내지 35 중량%의 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드, 0.5 중량% 내지 40 중량%의 막 지질을 포함하며, 상기 지질상 중에 포함된 성분들의 함량 합계는 90 중량% 이 상인 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 지질상은 트리글리세라이드, 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드, 및 세포막 지질로 이루어진 것을 특징으로 하는 정제.
제5항에 있어서,

상기 지질상은, 40 중량% 내지 95 중량%의 트리글리세라이드, 1 중량% 내지 35 중량%의 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드, 0.5 중량% 내지 40 중량%의 막 지질을 포함하며, 상기 지질상 중에 포함된 성분들의 함량 합계는 100 중량%인 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 트리글리세라이드가, 동물성 및/또는 식물성 식용유, 및/또는 이들의 분획 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제7항에 있어서,

상기 트리글리세라이드가, 대두유, 팜유, 팜 커널 오일(palm kernel oil), 해바라기유, 코코아 버터, 라드, 탈로우(tallow), 팜 올레인(palm olein), 일리프 버터(illipe butter), 쉬어 버터(shea butter), 코컴 버터(kokum butter), 샐 버 터(sal butter), 및 그 외 천연 오일 또는 그의 분획, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제7항에 있어서,

상기 트리글리세라이드가, 수소화 또는 부분 수소화 트리글리세라이드 오일 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제9항에 있어서,

상기 트리글리세라이드가, 수소화 또는 부분 수소화 대두유, 채종유(rapeseed oil), 옥수수유, 면실유, 해바라기유 및 이들의 분획 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드가, 글리세롤의 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제10항 또는 제11항에 있어서,

상기 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드가, C₈∼C₁₈ 지방산의 글리세 롤 에스테르 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제10항 또는 제11항에 있어서,

상기 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드가, 글리세롤의 C₁₀ 및 C₁₂ 지방산 에스테르, 및 글리세롤의 C₁₀ 및 C₁₂ 지방산 에스테르를 50 중량% 이상의 양으로 포함하는, 모노글리세라이드와 디글리세라이드의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 세포막 지질이, 당지질, 인지질 및 스핑고지질(sphingolipid) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 세포막이 당지질인 것을 특징으로 하는 정제.
제15항에 있어서,

상기 당지질이 갈락토지질(galactolipid)을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제16항에 있어서,

상기 갈락토지질이 디갈락토실-디아실글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 미립자형 약학적 부형제가, 상기 지질상 중에 용해되지 않는 통상적인 약학적 정제용 미립자형 부형제이고, 충전재, 바인더, 글리던트(glidant), 항접착제(anti-adherent), 활택제, 붕괴제, 항산화제, 착색제, 향미제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제18항에 있어서,

상기 미립자형 약학적 부형제는,

분말 형태이며,

비정질 실리콘 디옥사이드, 티타늄 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 염기성 알루미늄 옥사이드(basic aluminium oxide), 칼슘 설페이트, 칼슘 카르보네이트, 미세결정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트(dibasic calcium phosphate dihydrate), 삼염기성 칼슘 포스페이트(tribasic calcium phosphate), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스(powdered cellulose), 사이클로덱스트린, 벤토나이트, 카올린(kaolin), 락토스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 트리실 리케이트 및 탈크 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 정제는, 상기 정제 내에 불균일하게 분포된 비(非)지질상 부형제 및 변형 지질상 과립, 및 선택적으로 코팅으로 이루어진 것을 특징으로 하는 정제.
지질상(lipid phase)에 용해 및/또는 분산된 약리학적 유효량의 약물을 포함하는 경구 투여용 정제의 제조 방법으로서,

40 중량부 내지 95 중량부의 트리글리세라이드, 1 중량부 내지 35 중량부의 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드, 0.5 중량부 내지 40 중량부의 막 지질을, 임의의 고체 트리글리세라이드를 용융시키기에 충분한 온도에서 혼합하여, 연속 지질상을 얻는 단계(단, 중량부의 합계는 100임);

교반 하에, 물 및/또는 에탄올을 상기 지질상의 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 첨가하는 단계;

소정량의 약리학적 활성제를 상기 지질상에 분산시키는 단계;

별도의 용기에 분말형 약학적 부형제를 제공하는 단계;

상기 약리학적 활성제를 포함하는 지질상을 강한 교반 하에, 소정 시간 동안 상기 분말형 약학적 부형제에 첨가하는 단계;

얻어진 물질을 계속 교반하면서 주위 온도로 냉각시켜, 과립상 생성물을 얻는 단계;

수득한 과립상 생성물을 분급(sieving)하여, 원하는 과립 분획을 얻는 단계;

수득한 과립 분획과 정제 제조용 약학적 부형제를 선택적으로 혼합하는 단계;

상기 과립 분획, 또는 상기 과립 분획과 정제 제조용 약학적 부형제의 혼합물의 분취물을 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 경구 투여용 정제의 제조 방법.
제21항에 있어서,

상기 약리학적 활성제는 친지성 제제이며, 상기 분산액을 형성하기 전에 상기 지질상에 용해되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제21항 또는 제22항에 있어서,

상기 지질 성분들의 혼합 단계를 50℃ 이상의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제21항 또는 제22항에 있어서,

상기 지질 성분들의 혼합 단계를 60℃ 내지 75℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
지질 과립의 제조 방법으로서,

상기 과립상 생성물을 얻는 단계에서, 또는 상기 과립상 생성물의 분급 단계 후에, 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제조 방법을 중단하는 단계를 포함하는 제조 방법.
제25항의 제조 방법에 따라 제조된 과립의 정제 제조용 용도.
제25항의 제조 방법에 따라 제조된 과립의, 위장관액(gastrointestinal fluid) 내에서 붕괴될 수 있는 젤라틴 또는 그와 유사한 캡슐을 충전하기 위한 용도.
제25항의 제조 방법에 의해 제조된 과립이 충전되어 있고, 위장관액 내에서 붕괴될 수 있는 젤라틴 또는 기타 캡슐.
팬 코팅(pan coating) 또는 스프레이 코팅(spray coating)하는 단계를 포함하는, 제25항의 제조 방법에 의해 제조된 과립의 코팅 방법.
제29항에 있어서,

상기 코팅이 장용층(enteric layer)을 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅 방법.
제25항의 제조 방법에 따라 제조된 과립의, 좌제 형성용 용도.