JP6454640B2 - 結腸排出促進における使用のための製剤および製剤製造方法 - Google Patents
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Description
本明細書で開示される実施形態は、添付した図面を参照してさらに説明される。
ここで一般的に記載されている本製剤および方法の態様に関しては、これらは以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろうが、これらは本製剤および方法の一定の特徴および実施形態の説明の目的だけのために含まれていて、かつ限定されることを意図していない。表1に、該製剤の開発研究において使用された有効剤および賦形剤を記載する:
製剤化研究
製剤化研究は、カプセル(サイズ0)中への粉末製剤化と打錠研究を比較するために行った。造粒法を高密度化法として使用し、湿式(aqueous)、溶融および乾式造粒法等の種々の方法を研究した。製剤化に種々の変更を加え、種々のプロトタイプを調製した。粉末混合物および顆粒化製剤双方のタップ密度、紛体流動、圧縮性指数、水分含量および篩分析を試験した。
紛体混合物は以下の通り調製した:有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。高せん断ミキサーに以下を順番に添加した:アスコルビン酸(半量)、MgO(半量)、SSG、ピコスルファートナトリウム、結合剤、シメチコン、MgO(半量)およびアスコルビン酸(半量)。この混合物を所定の時間、例えば2分間、時々、振盪し/傾斜してミキサーにより高速で混合した。紛体混合物の少量を、選択した温度、例えば62℃〜65℃に予備加熱したジャケット付き容器の中に移し、顆粒が形成するまでスパチュラで混合した。これをすべての紛体混合物が顆粒化するまで繰り返した。顆粒を広口のガラスビーカーに移し、室温で一晩冷却した。顆粒は篩にかけ、秤量しそれから該外部顆粒賦形剤を適宜添加した。生じた混合物は掻き混ぜて、所定の時間、例えば10分間撹拌した。次に潤滑剤を添加して、所定の時間、例えば1分間混合した。
溶融凝集は、溶融した結合液体の存在下で固体微粒子が撹拌、二―ディングおよび層形成によって団粒に結び付けられるプロセスである。乾燥した団粒は、溶融結合液体が冷却により凝固するときに得られる。該手法の重要な利点は、このプロセスにおいて溶媒も水も使用されないことであり、それ故に該手法は水性媒体中で解離する分子に適している。わずかな処理工程しか必要とされず、したがって、時間のかかる乾燥工程は省かれる。製剤は、ジャケット付き容器および二の異なる親水性の溶融性結合剤、PEG 10,000とPEG 4,000を使用して調製した。両溶融性結合剤は、比較的に大きなフレークであったので、Kenwoodミキサーを使用して粉末化した。結合剤を製剤に添加するために二の方法を使用した:
方法A :
該結合剤を該製剤混合物に直接添加し、低せん断ミキサー(Kenwood)かまたはTurbulaミキサーを使用して混合した。
1.有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。
また、調製方法の流動性に及ぼす影響を検討するために、ジャケット付き容器中で結合剤を予め溶融することによって、ホットメルト造粒法により調製される製剤の単一バッチを調製した。他の工程は上記の通りであった。
製剤混合物は、直接圧縮に適したProSolv(登録商標)Easy Tab(MCC 102、SiO2、SSGおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含有する市販の混合物)およびシメチコンを添加することによって調製した。24カプレットでの投与を可能とするために理論充填重量を増加させた。製剤は、Klucel(登録商標)5%、マンニトールおよび濃度を増加した超崩壊剤を添加することによってさらに最適化した。カプレットは三の異なる設定を使用して自動方式で作成したが、打錠に関する結果は、直接圧縮によって作成されたカプレットが均一であり、硬さが25N(最も軟らかい)から78N(最も硬い)まで変動し、SSG濃度の増加が崩壊時間を減少すること、そして別々の硬さを有する3タイプの全てのカプレットが摩損度試験に不合格であることを示した。該結果は、この製剤混合物が打錠に適していないことを示した。
乾式造粒プロセスにおいて紛体混合物は、熱および溶媒を使用せず圧縮される。基本的な二の手順は、圧縮によって材料の圧縮物を形成すること、およびその後に顆粒を得るために該圧縮物を粉末化することである。二の方法が乾式造粒に使用されるが、スラッギング法はこれらの方法の一である。より広く使用される方法はローラー圧縮法である。スラッギング法による造粒法は、迅速に充填するために直径が十分に大きなダイキャビティを有する錠剤プレスにより、錠剤製剤の乾燥紛体を圧縮するプロセスである。一旦小塊(slug)が作成されると、それらは最終の圧縮のために、磨砕および篩がけまたは粉末化によって適当な顆粒サイズに縮小される。紛体混合物は以下の通り調製した:
1.有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。
・混合物内での均一性を改善するために、シメチコン懸濁液を直接圧縮用シメチコンで置換し、
・紛体の潜在的な圧縮性を改善するために、アビセル(登録商標)PH‐101をPH‐102グレードで置換し、超崩壊剤の濃度を増加させた。
・作成されたカプレットは一般的に均一であり、硬さは61N(最も軟らかい)から99N(最も硬い)まで変動した。
湿式造粒法は、湿塊を形成するために紛体への溶液(結合剤の有無にかかわらず)の添加を含む。典型的に顆粒は、粘着剤の助力により紛体を共に結合することによって形成される。予備混合の工程において、造粒される紛体および粉末の結合剤が添加され、水溶液の導入前に混合される。湿式塊化工程において、構成成分を所定の終了点まで塊化させる。乾燥工程において湿った塊は、通常乾燥減量(LOD)という試験により測定して、所定の終了点まで乾燥される。次に乾燥した顆粒は、任意のケーキ化した材料のサイズを標準的な粒度分布に減少させるために粉末化される。次に最終混合物は、外部顆粒賦形剤を添加することによって調製され、潤滑にされる。混合物は以下の通り調製した:
1.有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。
8.ステアリン酸マグネシウムを添加し、49rpmで1分間足らず混合する。
・作成したカプレットは重量に関し均一であったが、硬さは64N(最も軟らかい)から133N(最も硬い)まで変動する。
安定性研究
二の製剤、サイズ0elに充填した乾燥紛体混合物、および湿式造粒によってカプレットとして調製した製剤を分析した。
・分析結果、含量均一性結果および溶解結果は、カプセルに充填した乾燥混合物について変動し、ピコスルファートナトリウムに関し非均質な混合物であることを示した。カプセル製剤に対し観測された水分含量は、錠剤製剤に対するよりも高かった。
・分析結果、含量均一性結果および溶解結果は、乾燥混合物カプセルについて変動したままであり、ピコスルファートナトリウムに関し非均質な混合物であることを示した。観測された水分含量は、開始時分析と比較して増加し、錠剤製剤に対するよりも高含量のままであった。
賦形剤適合性研究
ピコスルファートNaおよびアスコルビン酸に対する、すべての賦形剤についての賦形剤適合性研究を実施した。メタ重亜硫酸Na、重亜硫酸Naおよび亜硫酸Naのような抗酸化剤を添加した。さらに、クエン酸がアスコルビン酸の変色を安定化するのに役立つかどうか、を特定するために研究を実施した。サンプルは、1週間目、2週間目、4週間目および8週間目に評価した。表2に研究パラメータを記載する:
MgO+アスコルビン酸+メタ亜硫酸Na
MgO+アスコルビン酸+重亜硫酸Na
MgO+アスコルビン酸+亜硫酸Na
MgO+アスコルビン酸+クエン酸
MgO+アスコルビン酸+酒石酸
MgO+アスコルビン酸ナトリウム+メタ亜硫酸Na
MgO+アスコルビン酸ナトリウム+重亜硫酸Na
MgO+アスコルビン酸ナトリウム+亜硫酸Na
MgO+アスコルビン酸ナトリウム+クエン酸
MgO+アスコルビン酸ナトリウム+酒石酸
四成分混合物(MgO250mg+AA500mg+NaP20mg+亜硫酸塩25mg(または亜硫酸100mg))
MgO+ピコスルファートNa+アスコルビン酸+メタ亜硫酸Na
MgO+ピコスルファートNa+アスコルビン酸+重亜硫酸Na
MgO+ピコスルファートNa+アスコルビン酸+亜硫酸Na
MgO+ピコスルファートNa+アスコルビン酸+クエン酸
MgO+ピコスルファートNa+アスコルビン酸+酒石酸
種々の比率のAPIおよび賦形剤の二成分、三成分および四成分混合物は、以下の通り作成した:
1.賦形剤のおよその必要量を秤量容器に秤量する。
・8週間までに、アスコルビン酸を有する二成分混合物は、金属陽イオンを含む賦形剤および安定剤の存在下で変色した。また、開放容器においていくつかの変化も認められた。
湿式造粒製剤混合物の最適化
湿式造粒製剤についてさらに最適化研究を実施した。金属陽イオン存在下でのアスコルビン酸の分解を減少させるために、金属陽イオンを含有する製剤のいくつかの賦形剤を、非金属の賦形剤で置換した。さらに、アスコルビン酸の分解を最小化する目的で、顆粒化の工程を修正し、被覆を有することの効果を再検討した。
1.有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。
・内部顆粒賦形剤としてアビセルを含む(100または50%)製剤は、アビセルを含まない内部顆粒の製剤と比較してより小さな中央粒径を有する。このことは、より大きな顆粒では、粒子混合物(bulk blend)中の材料間の粒径の差異によって分離をもたらし得るので、一定のアビセル内部顆粒を含む製剤がさらなる研究にとってより適していることを示唆する。
製剤
製剤Aは、25ないし30個の錠剤を調製するのに十分なバッチを産生するために、約1.5kg規模で湿式造粒によって調製したが、ここですべての錠剤を併せると、ピコスルファートナトリウム約30mg、酸化マグネシウム約7g、アスコルビン酸約15gおよびシメチコン約100mgの全薬量をもたらす。表3に製剤Aの成分を記載する:
被覆製剤(i)=製剤Aをオパドライ(登録商標)AMB白色を使用して被覆し、25℃/RH60%で保存し;
被覆製剤(ii)=製剤Aをオパドライ(登録商標)AMB白色を使用して被覆し、40℃/RH75%で保存し;
被覆製剤(iii)=製剤Aをオパドライ(登録商標)II透明を使用して40℃/RH75%で被覆した。
開始時および4週間後の錠剤の外観
A)開始時の外観:
被覆製剤(i)
楕円形、滑らか、両面が無地の白色、斑点無し
被覆製剤(ii)
楕円形、滑らか、両面が無地の白色、斑点無し
被覆製剤(iii)
未試験
B)4週間目の外観
被覆製剤(i)
楕円形、滑らか、両面が無地の白色、斑点無し
被覆製剤(ii)
楕円形、滑らか、両面が無地の白色、斑点無し
被覆製剤(iii)
楕円形、滑らか、両面が淡黄色
4週間後の錠剤の水分含量
表8は、各被覆製剤(i)、(ii)および(iii)の異なる三バッチについてのカールフィッシャー法による水分含量(%)(T=4週間)を示す。
16週間目に、開始時のサンプルと比較して製剤(ii)の錠剤の物理的外観における変化は認められなかった。また、開始時のサンプルから16週のサンプルまで、水分レベルにおける顕著な変動も認められなかった。
Claims (8)
- (i)浸透圧排出促進剤として微粉化ピコスルファートナトリウム、制酸剤として酸化マグネシウム、第一の薬剤的に許容可能な賦形剤成分として微結晶セルロース、およびクロスポビドンを、内部顆粒画分であって、デンプングリコール酸ナトリウムを含まない内部顆粒画分を形成するために湿式造粒すること;
(ii)工程(i)で得られた該内部顆粒画分を、外部顆粒画分であって、一又は複数の有機酸、第二の薬剤的に許容可能な賦形剤成分として微結晶セルロース、およびクロスポビドンを含み、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含まない外部顆粒画分と混合すること;ならびに
(iii)工程(ii)で得られた該混合物を錠剤に圧縮すること、を含む固形投与製剤の製造方法。 - (iv)該錠剤を被覆すること、をさらに含む、請求項1の方法。
- 該内部顆粒画分が該製剤の総重量の約50%を構成し、かつ該外部顆粒画分が該製剤の総重量の約50%を構成する、請求項1の方法。
- 外部顆粒画分と混合された内部顆粒画分および被覆層を含む固形投与製剤であって、ここで該内部顆粒画分が浸透圧排出促進剤として微粉化ピコスルファートナトリウム、制酸剤として酸化マグネシウムおよび第一の薬剤的に許容可能な賦形剤成分として微結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む顆粒を含有し、該内部顆粒画分はデンプングリコール酸ナトリウムを含まず、かつここで該外部顆粒画分が一または複数の有機酸、第二の薬剤的に許容可能な賦形剤成分として微結晶セルロース、およびクロスポビドンを含有し、該外部顆粒画分はデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含まず、
前記有機酸がアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物の一つであり、
前記被覆層は、患者の口腔を超えて溶解が遅延するために十分なように設計されている被覆層である、
前記固形投与製剤。 - 該内部顆粒画分が該製剤の総重量の約50%を構成し、かつ該外部顆粒画分が該製剤の総重量の約50%を構成する、請求項4の製剤。
- 該少なくとも一の有機酸がアスコルビン酸である、請求項4の製剤。
- 錠剤、カプセル、トローチ、丸薬;または二層錠剤、二層カプセル、二層トローチもしくは二層丸薬の形態である、請求項4の製剤。
- 患者の結腸排出促進のための錠剤形態の医薬組成物であって、外部顆粒画分と混合された内部顆粒画分を含有し、
ここで該内部顆粒画分がピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウム、シメチコン、および第一の薬剤的に許容可能な賦形剤成分を含む顆粒を含有し、該外部顆粒画分がアスコルビン酸および第二の薬剤的に許容可能な賦形剤成分を含有し、
該錠剤形態の医薬組成物は、24時間枠以内に、25ないし30個の錠剤を液体と共に患者に経口投与する方法であって、該錠剤を全て併せると、ピコスルファートナトリウム約30mg、酸化マグネシウム約7g、アスコルビン酸約15gおよびシメチコン約100mgの合計投薬量となる方法により投与される、前記医薬組成物。
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