KR102152873B1

KR102152873B1 - 결장 배출의 용도를 위한 제형 및 제형의 제조 방법

Info

Publication number: KR102152873B1
Application number: KR1020157004752A
Authority: KR
Inventors: 레자 파시; 패트릭 라플린 매클레인
Original assignee: 레드힐 바이오파마 엘티디
Priority date: 2012-07-27
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2020-09-08
Also published as: PH12015500165A1; EP2877163B1; HRP20190550T1; US20150272937A1; JP2015522652A; PT2877163T; US10166219B2; US11058671B2; DK2877163T3; EP2877163A2; CN104797244B; EP2877163A4; KR20150044027A; IL236791B; AU2013294737A1; WO2014016671A3; BR112015001640A2; US20190240205A1; WO2014016671A2; RU2015106688A

Abstract

결장 배출의 용도를 위한 제형 및 제조 제형의 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 일실시형태에서, 고체 투여 제형은 과립-외(extra-granular) 분획으로 혼합된 과립-내(intra-granular) 분획을 포함하고, 여기서 과립-내(intra-granular) 분획은 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제, 적어도 하나의 제산제(antacid), 및 제1의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함하고, 여기서 과립-외(extra-granular) 분획은 하나 이상의 유기산(organic acids), 비금속 윤활제, 및 제2의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함한다.

Description

결장 배출의 용도를 위한 제형 및 제형의 제조 방법{FORMULATIONS AND METHODS OF MANUFACTURING FORMULATIONS FOR USE IN COLONIC EVACUATION}

본 명세서는, 이전 명세서에서 가르친 것에 대한 참조로서 본 명세서의 전문에 통합된, 2012년 7월 27에 출원된, 미국 가출원 일련 번호 61/676,608의 혜택 및 우선권을 청구한다.

결장 내시술의 출현은 심지어 작은 병변 또는 내장(bowel)에서 이상을 검출하도록 요구되는 깨끗한 결장 점막(colonic mucosa)을 얻기 위하여 단순, 일상적 내장 청소 프로토콜 또는 생성물을 필요로 하는 것에 가져온다. 유사한 요구가 결장수술(colonic surgery)에 존재한다.

현재 개시된 실시형태는 첨부된 그림에 참조로서 추가적으로 설명될 것이다.
도 1은 본 개시의 제형으로부터 시간에 걸쳐 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate)의 배출을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 개시의 제형으로부터 시간에 걸쳐 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate)의 배출을 나타내는 바그래프(bar graph)이다.
상기-확인된 그림이 현재 개시된 실시형태에 설명된 반면에, 다른 실시형태는 논의(discussion)에서 언급한 바와 같이, 또한 고려되었다. 상기 개시는 제한이 아닌 대표방식으로 실증적인 실시형태로 나타낸다. 다수의 다른 변형 및 실시형태는 본 개시되 실시형태의 원칙의 범위 및 정신 내에 있는 당업자에 의해 고안될 수 있다.

요약

결장 배출(colonic evacuation)에서 사용을 위한 제형(formulations) 및 제형의 제조 방법이 본 명세서에 개시된다.

본 명세서의 설명된 측면에 따르면, 과립-외 분획으로 혼합된 과립-내 분획을 포함하는 고체 투여 제형을 개시하고, 상기 과립-내 분획은 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제, 적어도 하나의 제산제(antacid), 및 제1의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함하고, 상기 과립-외 분획은 하나 이상의 유기산(organic acids), 비금속 윤활제, 및 제2의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함한다.

본 명세서에서 설명된 측면에 따르면, 액체와 같이 25와 30 알약 사이, 24-시간 프레임 내에, 환자에 경구적으로 투여하는 것을 포함하는 환자의 결장 배출방법을 개시하고, 상기 각각의 알약은 과립-외 분획과 혼합된 과립-내 분획을 포함하고, 상기 과립-내 분획은 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 산화마그세슘(magnesium oxide), 시메티콘(simethicone) 및 제1의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함하는 과립을 포함하고, 상기 과립-외 분획은 아스코르브산(ascorbic acid) 및 제2의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함하고, 상기 혼합된 모든 알약은 약 30 mg의 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 약 7 g의 산화마그세슘(magnesium oxide), 약 15 g의 아스코르브산(ascorbic acid), 및 약 100 mg의 시메티콘(simethicone)의 총 용량을 생산한다. 일실시형태에서, 상기 제형은 유체이동(fluid shifts)의 부작용을 피하면서 유체(fluid)의 최소한의 섭취(ingestion)를 요구한다. 일실시형태에서, 상기 제형은 적절한 유통기한을 제공하기 위하여 최적의 약물 배출 프로필 및 적합한 안정성을 가진다.

본 명세서에서 설명된 측면에 따르면, (i) 과립-내(intra-granular) 분획을 형성하기 위해 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제(osmotic evacuant agent), 적어도 하나의 제산제(antacid), 및 제1의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 습식 과립화하는(wet granulating) 단계; (ii) 상기 단계 (i)로부터 얻어진 과립-내(intra-granular) 분획을, 하나 이상의 유기산(organic acids), 비금속 윤활제(non-metallic lubricating element), 및 제2의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함하는 과립-외(extra-granular) 분획의 요소와 혼합하는(blending) 단계; 및 (iii) 상기 단계 (ii)로부터 얻어진 혼합물(blend)을 정제(tablet)로 압축하는(compressing) 단계를 포함하는 고체 투여 제형(solid dosage formulation)를 제조하는 방법을 개시한다.

상세한 설명

결장 배출(colonic evacuation)의 사용을 위한 제조 제형(manufacturing formulations)의 제형 및 방법을 본 명세서에서 개시한다. 일실시형태에서, 고체 투여 제형(solid dosage formulation)은 과립-외(extra-granular) 분획과 혼합된 과립-내(intra-granular) 분획을 포함하고, 상기 과립-내 분획은 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제(osmotic evacuant agent), 적어도 하나의 제산제(antacid), 및 제1의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함하고, 상기 과립-외 분획은 하나 이상의 유기산(organic acids), 비금속 윤활제, 및 제2의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "과립-내 분획(intra-granular fration)"은 과립 내에 있는 본 발명의 제형의 구성요소들을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "과립-외 분획(extra-granular fration)"은 과립 외에 있는 본 발명의 제형의 구성요소들을 의미한다. 제조과정 중에서, 과립-외) 분획은 건조 후 과립-내 분획에 첨가되는 성분(ingredients)을 포함한다.

일실시형태에서, 상기 과립-내 분획 (i.e. 과립)은 제형의 총 무게의 50%까지, 예를 들면, 제형의 중량에 의한 30%부터 50%까지를 포함할 수 있다. 과립-내 분획의 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제 구성요소는 예를 들면 제형의 총 무게의 1%까지 포함할 수 있다. 과립-내 분획의 적어도 하나의 제산제(antacid) 구성요소는, 예를 들면, 제형의 총 무게의 20%까지 포함할 수 있다. 과립-내 분획의 제1의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분은, 예를 들면, 제형의 총 무게의 30%까지 포함할 수 있다. 과립-내 분획의 과립은, 예를 들면, 25 마이크론(microns)부터 1000 마이크론까지의 크기를 가진다. 과립-내 분획의 과립은, 예를 들면, 150 마이크론(microns)부터 300 마이크론까지의 평균 크기를 가진다.

일실시형태에서, 과립-외(extra-과립) 분획은, 예를 들면 제형의 총 무게의 50% 까지 포함할 수 있다. 과립-외 분획의 하나 이상의 유기산(organic acids)은 제형의 총 무게의 40% 까지 포함할 수 있다. 과립-외 분획의 비금속 윤활제는 예를 들면 제형의 총 무게의 3%까지 포함할 수 있다. 과립-외 분획의 제2의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분은 제형의 총 무게의 10%까지 포함할 수 있다.

적합한 삼투성 배설촉진제는 설페이트(sulfate) 기반 락사티브즈(laxatives) 및 포스페이트 기반 락사티브즈(phate based laxatives)를 포함하나, 제한하지 않는다. 설페이트(sulfate) 기반 락사티브즈의 실시예는, 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 소듐 설페이트(sodium sulfate) 및 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate)를 포함하나, 제한하지 않는다. 2개 또는 그 이상의 설페이트 기반 락사티브즈의 혼합물이 사용될 수 있다. 포스페이트 기반 락사티브즈의 실시예는 소듐 디하이드로젠 포스페이트(sodium dihydrogen phosphate), 디소듐 하이드로젠 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 소듐 비포스페이트(sodium biphosphate), 소듐산 피로포스페이트(sodium acid pyrophosphate), 및/또는 이의 혼합물을 포함하나, 제한하지 않는다.

삼투성 배설촉진제는 산화마그세슘(magnesium oxide), 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 마그네슘 하이드록사이드(magnesium hydroxide), 마그네슘 카보네이트(magnesium carbonate), 마그네슘 시트레이트(magnesium citrate), 마그네슘 아스팔테이트(magnesium aspartate), 및 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate)로 구성되는 군으로부터 선택되는 제산제(antacid)를 추가적으로 포함할 수 있다. 일실시형태에서, 상기 제산제(antacid)는 산화마그세슘(magnesium oxide)이다. 일실시형태에서, 상기 삼투성 배설촉진제는 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate) 및 산화마그세슘(magnesium oxide)의 혼합물을 포함한다.

추가 실시형태에서, 상기 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate)는 마분화된(micronized) 소듐 피코설페이트를 포함한다.

본 개시의 제형은 알약일 수 있다. 예를 들면 상기 알약은 압축된 알약(compressed tablet), 코팅된 알약(coated tablet) 또는 폭발하는 알약(exploding tablet)일 수 있다. 대안적으로, 상기 제형은 캡슐을 포함할 수 있다. 실시예는 코팅된 캡슐 또는 폭발하는 캡슐; 캔디(lozenge); 또는 알약(pill)을 포함한다.

상기 제형은 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제; 하나 이상의 유기산(organic acids); 또는 비금속 윤활제를 포함하는 적어도 하나의 부형제의 하나 이상의 지연된 배출 프로필(delayed release profile), 느린 배출 프로필(a slow release profile) 또는 조절된 배출 프로필(controlled release profile)을 가질 수 있다.

약학적 조성물의 하나 이상의 구성요소의 지연된 배출을 얻기 위하여, 이는 상기에서 언급한 바와 같이 코팅으로 제형화될 수 있다. 추가적으로, 지연된 배출의 하나 이상의 성요소는 고체 경구 투여량 형태의 다수 층 또는 구획(compartments)을 포함하는 다른 제형 방법으로 얻을 수 있다.

적합한 유기산(organic acids)은 아스코르브산(ascorbic acid), 시트르산, 타르타르산(tartaric acid), 시트르산 및 아스코르브산(ascorbic acid)의 혼합물, 아스코르브산(ascorbic acid) 및/또는 시트르산과 조합한 타르타르산(tartaric acid)의 혼합물을 포함하나, 제한하지 않는다.

통상적으로, 제형의 윤활제는 지방산 에스테르(fatty acid ester)를 포함한다. 예를 들면, 윤활제는 글리세릴 비헤네이트(glyceryl behenate)를 포함할 수 있다. 일실시형태에서, Compritol®888ATO은 글리세릴 비헤네이트(glyceryl behenate)로서 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 지방산 에스테르(fatty acid ester)는 하나 이상의 하기 지방산으로부터 얻어질 수 있다: 카프릴산(caprylic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미르산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 리그노세르산(lignoceric acid), 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid)), 우르시드산(erucid acid), 리놀레산 (linoleic acid)), 또는 코코넛 기름(coconut oil).

상기 제형은 하기의 하나 또는 임의의 하나 이상의 혼합물로부터 선택되는 희석제(diluent)를 포함하여 수많은 다른 부형제를 추가적으로 포함할 수 있다: 만니톨, 락토오스 일수화물(lactose monohydrate), 미정질 셀루로오스(microcrystalline cellulose) (예. 통상 명칭 Avicel®PH 101 하에서 팔림), 또는 소르비톨(sorbitol).

상기 제형은 결합제(binder) 제형을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들면 상기 제형은 PVP K30를 포함하는 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) (PVP); PEG 10000 또는 PEG 4000를 포함하는 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) (PEG)을 포함할 수 있다.

통상적으로, 상기 제형은 또한 안정화제를 포함한다. 적합한 안정화제는 소듐 메타바이설피트(sodium metabisulfite), 소듐 바이설피트(sodium bisulphite) 및 소듐 설피트(sodium sulfite)를 포함하나, 제한하지 않는다.

붕해제(disintegrant)는 제형에 포함될 수 있고 가교된 포비돈(povidone (crospovidone))을 포함할 수 있다. 대안적으로 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate (SSG))는 붕해제(disintegrant)로서 사용될 수 있다.

소포제(anti-foaming agent)은 제형에 포함될 수 있다. 적합한 소포제(anti-foaming agent)는 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane), 수화된 실리카 젤(hydrated silica gel), 및 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)와 수화된 실리카 젤(hydrated silica gel)의 혼합물을 포함하나, 제한하지 않는다.

일실시형태에서 소포제(anti-foaming agent)는 시메티콘(simethicone)이다. 추가적으로 소포제(anti-foaming agent)의 실시예는 디메티콘(dimethicone)이다. 항-부착 요소는 또한 과립-내 분획 및 과립-외 분획을 위한 제형에 포함될 수 있고 동일하거나 상이할 수 있고 조성물 또는 제형의 두께를 감소시킬수 있는, 예를 들면, 금속 표면에 부착을 억제할 수 있는 하나 이상의 (known) 물질 또는 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 항-부착 형태 물질은 콜로이달 실리콘 디옥사이드(예. 무역명칭 Aerosil®하의 고체) 뿐만 아니라 이의 혼합물과 같은 활석 및 실리콘-포함하는 화합물을 포함하나, 제한하지 않는다.

일반적으로, 상기 제형은 섭취에 적합한 임의의 액체로 경구적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 물, 미네랄 물, 글루코오스 없는 미네랄 물, 글루코오스 없는 코르디얼 (glucose-free cordial) 또는 글루코오스 없는 소프트 드링크(glucose-free soft drink)가 사용된다. 제형와 같이 소비되는 액체의 부피는 250 mL 부터 2,000 mL까지, 예를 들면, 250 mL 내지 1,500 mL 또는 500 mL 내지 1,500 mL 또는 2,000 mL로 다양하다.

일반적으로, 상기 제형은 시간에 걸쳐 환자에게 경구적으로 투여된다. 상기 제형은 항상 시간에 걸쳐 흡수되는 다수의 알약 또는 캡슐로서 제조될 수 있다.

삼투성 배설촉진제의 통상적 총 용량은 1부터 100 mg까지, 바람직하게는 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 40 mg, 더욱 바람직하게는 30 mg의 범위 내에 있다. 일실시형태에서, 상기 투여량 영역에 있는 배설촉진제(evacuant agent)는 설페이트 기반 락사티브(laxative)를 포함한다.

치료 영역의 통상적 실시예는 대략 30 알약 또는 캡슐로 제형의 제조를 포함한다. 대략 5 알약 또는 캡슐은 1초 내지 20분, 통상적으로 5 초 내지 5 분, 통상적으로 10 초 내지 3 분, 통상적으로 30 초 내지 15 분, 통상적으로 15 분 내지 20 분, 통상적으로 1 분 내지 10 분, 더욱 통상적으로 1 분 내지 6 분의 기간에 걸쳐 대략 1병의 액체로 소화된다.

추가적으로 알약 또는 캡슐의 1/5(one fifth)은 10 초 내지 20 분, 통상적으로 30 초 내지 15 분, 또는 15 분 내지 20 분, 통상적으로 1 분 내지 10 분, 대략 20 분 내지 2.5 시간 후에 더욱 통상적으로 1 분 내지 6 분, 통상적으로 25 분 내지 1 시간, 더욱 통상적으로 30 내지 40 분에 걸쳐 대략 1병의 액체로 소화된다. 상기 영역은 모든 알약 또는 캡슐이 소화될 때까지 반복된다.

일반적으로, 치료의 통상적 실시예는 2 내지 15 시간, 예를 들면, 2 내지 12 시간 또는 2.5 내지 15 시간, 바람직하게는 2.5 내지 6.5 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 4.5 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 4.5 시간, 더욱 더 통상적으로 2 내지 3.5 시간이 걸린다.

만약 치료 영역이 2개 부분에 투여된다면, 첫 번째 치료 영역과 두 번째 치료 영역 사이에, 4 내지 16 시간, 통상적으로 4 내지 12 시간, 바람직하게는 4 내지 8 시간, 더욱 바람직하게는 4 내지 6 시간의 차이가 있다.

본 개시의 제형은 급성 또는 만성 박테리아 내장(bowel) 감염, 예를 들면, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile, Cryptosporidium isospora belli를 포함하는 하나 이상의 박테리아를 갖는 내장(bowel) 감염 치료에 유용할 뿐만 아니라 소장(small bowel) 박테리아 과성장 및 과민성(irritable) 내장 신드롬과 같은 특정 위장상태(gastrointestinal conditions)의 치료에 유용하다. 본 개시의 제형은 또한 내장에 있는 균류(fungal) 또는 바이러스 감염(viral infections)의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 삼투성 결장 배출(osmotic colonic evacuant)은 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 같은 만성 염증 내장 질환 치료에 사용될 수 있다.

일실시형태에서 상기 제형은 과립화(granulation)에 의해 생산될 수 있다. 과립화단계는 건조 과립화(dry granulation)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 과립화 단계는 습식제립(Wet granulation)을 포함할 수 있다. 제형은 과립-외 분획과 같이 혼합된 과립-내 분획을 포함한다. 통상적으로, 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제는 하나 이상의 부형제로 과립화될 수 있고 초기 과립 혼합물을 제공하기 위해 건조된다. 별도의 단계로서, 하나 이상의 유기산(organic acid)은 두 번째 혼합물을 제공하기 위해 초기 과립 혼합물에 첨가된다. 최종 단계로서 하나 이상의 윤활제는 두 번째 혼합물 및 미리 결정된 시간에 대해 혼합된 제형에 첨가될 수 있다.

상기 제형은 하나 이상의 층(layer) 또는 구획(compartments)을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 실시예에서 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제는 금속이온(metallic ions)을 갖는 화합물을 포함하고 여기서 금속이온을 갖는 화합물은 하나 이상의 유기산을 포함하는 상이한 층 또는 구획인 것이 예상된다. 예를 들면, 만약 적어도 하나의 삼투성 배설촉진제가 산화마그세슘(magnesium oxide)를 포함한다면, 고체 투여량 형태의 제형은 산(acid)으로 별도의 층 또는 구획의 산화마그세슘(magnesium oxide)를 포함할 것이다. 일실시형태에서 아스코르브산(ascorbic acid)이 존재하는 경우에, 상기 물리적 분리는 현저히 금속 양이온(metallic cations)의 존재에 있는 산의 분해를 감소시킬 것이다.

고체 투여 제형은 환자의 입 아래의 용해를 상대적으로 지연시키기 위해 코팅 층을 포함할 수 있다. 적합한 코팅제는 PVA, TiO2, 활석, 레시틴(soy), 및 작산 검(xantham gum)(예. 명칭 Opadry®AMB White 하의 고체)를 포함할 수 있다. 코팅제는 메틸메타크릴레이트(methyl methacrylate) 및 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 중합체(diethylaminoethyl methacrylate copolymer)를 추가적으로 포함할 수 있다. 적합한 유할제(lubricants)의 실시예는 무역명칭(trade name) Kollicoat®하에서 팔리고 다양한 조성물은 실시예로서 본 명세서에 혼합되어 있다.

실시예

본 제형 및 방법의 측면이 일반적으로 설명되는 것과 같이, 이는 하기의 실시예로 참조에 의해 더욱 쉽게 이해될 것이고, 이것은 특정 모양 및 본 제형 및 방법의 실시형태의 설명의 목적을 위해 조금 포함되고 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 표 1은 제형 개발 연구에 사용된 활성제(actives) 및 부형제를 나열한다:

실시예 1

제형 연구

제형 연구는 캡슐 (크기 0) 및 알약연구에서 분말제형을 비교하는 것에 착수되었다. 과립화(Granulation)는 치밀화(densification) 방법 및 수용액(aqueous), 용융(melt) 및 건조 과립화(dry granulation)와 같은 다양한 방법으로서 사용되었다. 다양한 변화가 제형에 만들어졌고 상이한 견본(prototypes)이 제조되었다. 모든 분말 혼합 및 과립화된 제형은 탭 밀도(tapped density), 분말 흐름, 압축률 인덱스(compressibility index), 습기 내용물 및 분석(체로 거르기 analysis)을 위해 조사되었다.

건조분말 혼합물(Dry powder blends)

분말 혼합물을 하기와 같이 제조하였다: 활성제 및 부형제의 요구되는 양을 적합한 용기로 분배하였다. 높은 전단 믹서(shear mixer)로 하기를 순서대로 첨가하였다: 아스코르브산(ascorbic acid)(절반), MgO (절반), SSG, 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 결합제(binder), 시메티콘(simethicone), MgO (half) 및 아스코르브산(ascorbic acid)(절반). 상기 혼합물은 미정해진 시간, 예를 들면, 종종 흔들고/뒤틀리는 혼합기로 2분 동안 혼합된다. 분말 혼합기의 작은 부분을 선별된 온도, 예를 들면, 62℃ -65℃의 미리 가열된 커버를 쒸운 용기(그릇)로 옮기고, 과립이 형성될 때까지 스파튤라로 혼합하였다. 이를 모든 분말혼합이 과립화될때까지 반복했다. 과립을 넓은 개방된 유리 비이커로 비우고 상온에서 밤사이 냉각시켰다. 과림을 체로 치고, 무게를 재고 따라서 과립-외 부형제를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 미리 정해진 시간, 예를 들면 10분 동안 휘젓고 교반하였다. 그런 다음, 윤할제를 첨가하고 미리 정해진 시간, 예를 들면 1분 동안 혼합하였다.

용융과립화 ( Melt granulation )

용융 덩어리(Melt agglomeration)는 휘젓기, 반죽, 및 층화에 의해 용융된 결합 액체의 존재에 있는, 고체 미세 입자가 함께 덩어리로결합되는 과정이다. 건조 덩어리(agglomerates)는 냉각상의 용융된 결합 액체고체로서 얻었다. 상기 절차의 주요 장점은 용매 또는 물이 상기 과정에서 사용되지 않는 것이므로 따라서, 절차는 수용액 배지에서 분해된 분자에 적합하다. 거의 모든 과정이 필요하지 않고 따라서 건조단계 시간이 제거된다. 제형은 커버를 씌운 그릇 및 2개 상이 친수성 용융할 수 있는 결합제(binder), PEG 10,000 및 PEG 4,000를 사용하여 제조되었다. 용융할 수 있는 결합제 모두는 이들이 상대적으로 큰 틀라스크인 것과 마찬가지로 켄우드 혼합기(Kenwood mixer)를 사용하여 용융된다. 2개 방법은 제형에 결합제를 첨거하는 것에 사용될 수 있다:

방법 A: 결합제를 제형 혼합에 직접 첨가하고 낮은 전단믹서(shear mixer)(Kenwood) 또는 터뷸라 믹서를 사용해서 혼합한다.

분말 혼합은 하기와 같이 제조된다:

1. 활성제 및 부형제의 요구되는 양을 적합한 용기로 분배한다.

2. 활성제는 하기의 순서로 첨가하여 높은 전단믹서(shear mixer)(Kenwood) 에 있는 희석제 사이에 샌드위치된다: 아스코르브산(ascorbic acid) (half), MgO (절반), SSG, 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 결합제(절반), 시메티콘(simethicone), MgO (half) 및 아스코르브산(ascorbic acid) (절반).

3. 종종 흔들고/뒤틀리는 혼합기로높은 속도로 2분 동안 혼합하기.

4. 과립이 형성될 때까지 스파튤라로 62-65℃의 미리 가열된 커버를 씌운 그릇에 있는 분말 혼합의 작은 부분(40g)을 옮기기. 이것을 모든 분말 혼합이 과립화될 때까지 반복한다.

5. 넓은 개방된 유리 비이커에 있는 과립을 비우고 상온에서 밤사이 동안 냉각으로 놔두어라.

6. 체로 거르고, 무게를 재고 과립-외 부형제를 첨가하라.

7. 49 rpm에서 10분 동안 튜뷸라 믹서로 혼합하기.

8. 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)를 첨가하고 49 rpm에서 1분 동안 혼합하기.

방법 B: 흐름 속성상의 제조 방법의 효과를 조사하기 위하여, 뜨거운 용융 과립에 의해 제조된 제형의 단일 묶음(single batch)을커버를 씌운 그릇에 있는 미리 용융된 결합제로 제조된다. 다른 단계는 상기와 같다.

용융 과립화 제형을 위한 이론적 채우기 중량은 건조 분말 혼합과 비교하여 높은 것과 같이, 크기 0 또는 0el로 채워지기 위해서 1.25-1.32 g/ml의 가공된 밀도(tapped density) 가지는 제형가 요구될 것이라고 예상 될것이다. 몇개의 제형은 다양한 요인이 하기와 같이 조사되는 것에 제조될 수 있다: PEG의 상이 양 및 등급을 사용하여, MgO의 상이한 등급을 사용하여, 혼합을 위한 상이 혼합 시간 및 상이 온도.

용융할 수 있는 결합제(binder)의 양이 증거된 것과 마찬가지로, 가공된 밀도에 있는 현저한 변화가 관찰되지 않았다. 얻어진 가장 높은 가공된 밀도 값은 30 분 동안 65℃에서 혼합된 10%w/w PEG10,000 를 포함하는 제형을 위한 것이다. PEG를 위한 10%보다 낮은 퍼센트는 포장을 보조하기 위하여 약간 높은 가공된 밀도 값을 줄 수 있다. 동일 조성물로 제조되었으나 상이한 등급의 MgO (과립 및 헤비(heavy))를 사용하여 제조된 제형은 높은 가공된 밀도 값이 과립 MgO가 사용되었을 때 얻을 수 있다는 것을 나타낸다. 카르'스 지수(Carr's index)는 13-21% 사이에 있고, 이는 좋은 분말흐름을 얻었다. 상이한 등급의 PEG로 제조된 제형은 유사한 가공된 밀도의 값을 주었으나, 표적 채움 중령을 얻을 수 있는 것을 확신하기에는 여전히 충분히 높지 않다. 일반적으로 뜨거운 용융 과립화에 의해 제조된 모든 제형은 얻어진 제형보다 낮은 가공된 밀도 값을 갖고, 크기 O 또는 Oel로 표적 채움 중령을 얻기에 어려울 것이다.

당의정 연장(caplet tooling)을 사용하여, 알약을 제조하였다. 알약을 만드는 기계의 다양한 세팅이 사용되었으나손으로 제조된 가장 작은 알약은 ~1.1 g(표적중량은 860 mg이었고/ 30유닛의 캐플렛이 요구되었다)이었다. 따라서 당의정의 채움 중량을 증가시키기로 결정되었고 표적 용량(30보다 20 당의정)을 운반하도록 요구되는 다수의 당의정 감소시키기에 결정되었다. 다수의 당의정은 상이한 단단함을 얻기 위하여 2개 상이한 기계를 사용하여 수동으로 생산되었고 데이타는 당의정은 중량 및 일반적 규격이라는 용어에서 균일함을 나타냈다. 부드러운 당의정은 단지 14 분 이하의 긴 붕괴 시간을 나타냈다. 따라서 더욱 단단 한 붕해제(disintegrant)는 붕괴 시간을 감소시키기 위해 상기 제형에 요구될 것이다. 추가적으로, 또한 당의정은 과립화 또는 알약과정에서 하나의 부형제의 분해에 기인할 수 있는 색깔변화 (반점(mottling) 효과)를 나타냈다.

직접압축( Direct compression )

제형 혼합물(blend)은 직접압축에 적합한 ProSolv® Easy Tab (MCC 102, SiO₂, SSG 및 소듐 스테아레이트 포마레이트(sodium stearyl fumarate)을 포함하는 상업적으로 활용가능한 혼합물) 및 시메티콘(simethicone)을 첨가하여 제조된다. 이론적 채움중량(theoretical fill 중량)은 24개의 당의정을 복용을 허가하는 것을 증가시킨다. 제형은 추가적으로 5% Klucel®, 만니톨 및 증가된 수준의 강력한 붕해제(disintegrant)를 첨가하여 최적화된다. 당의정은 세개의 상이한 세팅을 사용하여 자동 모드로 생산되고 알약에 대한 결과는 직접압축에 의해 생산된 당의정이 균일하고 단단함이 25N(가장 부드러움)부터 78N(가장 단단함)까지 다양함을 나타내고, SSG 수준에서 증가는 붕괴 시간을 감소시키고, 다양한 단단함을 갖는 당의정의 모든 3 유형은 견고성 테스트에서 실패하였다. 상기 결과는 상기 제형 혼합물은 알약화하는데 적합하지 않다.

건조 과립화 ( 슬러깅 )( Dry granulation ( Slugging ))

건조 과립화 과정에서 분말 혼합물은 열 및 용매(solvent)의 사용없이 압축된다. 2개 기본 절차는 압축에 의해 치밀한 물질을 형성하고 과립을 얻기 위하여 치밀한 물질을 제분하는 것이다. 2개 방법은 건조 과립화에 대하여 사용되고 슬러깅( slugging)은 이들 방법의 하나이다. 더욱 넓게 사용되는 방법은 롤러압축이다(roller compaction). 슬러깅에 의한 과립화는 재빨리 채우기 위하여 지름에서 충분히 큰 다이 구멍(die cavity)을 갖는 알약 압력으로 알약 제형의 건조분말을 압축하는 과정이다. 일단 슬러그가 생산되면 이들은 분쇄(grinding) 및 체거르기 (sieving) 또는 제분(milling)으로 최종 압축을 위해 적절한 과립 크기로 감소되었다. 분말 혼합물은 하기와 같이 제조되었다:

1. 활성제 및 부형제의 요구되는 양은 적합한 용기로 분배되었다.

2. 높은 전단 혼합기 (Kenwood)에서 Avicel®의 일부를 갖는 시메티콘(simethicone)을 미리혼합하라.

3. 활성제는 하기의 순서로 첨가하여 튜뷸라 믹서에서 부형제 사이에 샌드위치되었다: 아스코르브산(ascorbic acid) (half), MgO (절반), SSG, 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 결합제(binder), point 2로부터 시메티콘(simethicone)/ Avicel® 혼합물, MgO (half) 및 아스코르브산(ascorbic acid) (절반).

4. 49 rpm에서 튜뷸라 믹서를 사용하여 10분 동안 혼합하라.

5. 부드러운 알약을 얻기위하여 15 mm 둥근 플랫 툴링(round flat tooling)을 사용하여 제형 혼합물을 알약화하라.

6. 막자사발(mortar)에서 부드러운 알약을 제분하고 절구질을 하고(pestles) 600 ㎛ 체를 통하여 체로 거르기를 하라. 중량을 기록하라.

7. 과립 및 여분의 과립 부형제를 샌드위치 모드에서 첨가하고 10 분 동안 49 rpm에서 튜뷸라 믹서에서 혼합하라.

8. 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)를 첨가하고 추가적으로 49 rpm에서 1분동안 혼합하라.

제형상의 원천 데이타는 많은 양의 강력한 붕해제(disintegrant)가 붕괴를 돕는데 요구되는 것을 나타낸다. 따라서 새로운 제형가 제조되었다:

ㆍ혼합물 내의 균일성을 개선하기 위하여 직접 압축을 위하여 시메티콘으로 시메티콘(simethicone) 현탁액을 대체한다.

ㆍ 분말의 압축성을 잠재적으로 개선하기 위하여 Avicel®PH-101을 등급 PH-102으로 대체하였고 증가된 강력한 붕해제의 수준을 첨가하라.

제형은 1000mg 이론 중량 (복용량에 요구되는 30 당의정에 해당하는 중량)을 갖는 당의정을 생산하기 위하여 2개의 상이한 기계 세팅을 사용하여 자동 모드로알약화되었다. 또한 투여에 요구되는 당의정의 수를 감소시키기 위하여 증가된 중량을 갖는 당의정(caplets)을 가능한 가장 딱딱한 세팅에서 생산하여였다. 데이타는 하기를 나타냈다:

ㆍ생산된 당의정은 일반적으로 균일하고 단단함은 61 N(가장 부드러움)부터 99 N(가장 딱딱함)까지 다양하다.

ㆍ견고성 테스트를 위해 모든 유형의 당의정을 위해 수행되었다. 모든 당의정 세트는 당의정이 절반으로 쪼개지는 것으로서(얇은 조각층으로 갈라짐(delaminate)/캡핑(capping)) 견고성 테스트를 실패하였고 이는 부형제가 조사된 제형에서 서로 잘 결합하지 않음을 나타낸다).

상기는 직접 압축에 적합한 상이한 유형과 수준의 부형제는 알약화를 돕는데 필요하다는 것을 나타낸다.

습식제립 ( Wet granulation )

습식제립(Wet granulation)은 습식 덩어리(wet mass)를 형성하기 위하여 분말에 액체용액의 첨가 (결합제(binder)와 같이또는 없이)를 포함한다. 통상적으로 과립은 접착제(adhesive)로부터 도움으로 분말과 함께 결합하여 형성된다. 혼합 전단계에서 수용액을 도입하기 전에 과립화되고자 하는 분말 및 분말화된 결합제(binder)를 첨가하고 혼합하였다. 습식 덩어리 단계에서 구성요소는 미리 결정된 말기 지점에서 덩어리화되었다. 건조 단계에서 습식 덩어리는 통상적으로 건조 (LOD)상의 손실이라고 불리우는 테스트로 측정된 미리 결정된 말기 지점에서 건조되었다. 임의의 갈라진 물질의 크기를 감소시키기 위해 건조된 과립을 표준화된 입자 크기 분포로 제분하였다. 그런 다음 최종 혼합믈을 여분의 과립 부형제를 첨가하여 제조되었고 윤활시켰다. 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:

1. 요구되는 활성제 및 부형제의 양을 적합한 용기로 분배하였다.

2. 탈이온수를 별도의 용기로 무게를 재라.

3. 모든 부형제를 높은전단믹서로 놓고 5분 동안 높은 속도에서 이들을 혼합하라.

4. 물을 점진적으로 첨가하고 과립이 형성될 때까지 계속적으로 혼합하라.

5. 과립을 비우고 상온 (1주 말 이상(over week-end)) 또는 ~35-40 ⁰C 오븐에서 건조하기 위해 쟁반에서 엷게 펼쳐라.

6. 건조를 위하여 끝날 시간 지점을 평가하기 위하여 습기 분석을 수행하여라.

7. 체로 거르고, 무게를 재고, 이에 맞춰 여분의 과립 부형제를 첨가하고, 49 rpm에서 10분 동안 튜뷸라 믹서로 혼합하라.(체로 거르는 분석이 단지 최적화된 제형을 위해 수행되었다).

8. 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)를 첨가하고 49 rpm에서 1분 동안 단지 혼합하라.

제형은 상이한 단단함을 갖는 당의정을 생성하기 위하여 세 개의 상이한 기계 세팅을 사용하여 19x9 mm 당의정 연장(caplet tooling)을 사용하여 수동으로 알약화하였다. 당의정은 중량 및 물질의 특징에서 군일하나 높은 붕괴 시간 (가장 부드러운 당의정을 위해 15분 이상)을 가졌다. 상기는 우수한 붕해제(disintegrant)의 수준은 15 분 이하로 붕괴 시간을 감소하는 것을 증가되도록 필요하다. 따라서, 새로운 제형 혼합은 락토오스가 만니톨(소듐 피코설페이트로부터 NH 기와 락토오스 사이에 잠재적 밀라드 반응(Maillard reaction)에 기인한)로 대체되고 우수한 붕해제(disintegrant) (SSG) 수준을 단단함 및 붕괴 시간을 개선하기 위하여 증가되도록 제조되었다. 당의정은 세 개의 상이한 기계 세팅을 사용하여 자동 모드로 생산되고 상기 결과를 하기에 나타냈다:

ㆍ생산된 당의정은 중량 면에서 균일하고 단단함은 64 N (가장 부드러움)부터 133 N (가장 단단함)까지 다양하다.

ㆍSSG 수준에서 증가는 붕괴 시간을 감소시켰다.

ㆍ가장 부드러운 당의정은, 견고성 테스트를 실패하였다. 다른 두 개의 세팅은 붕괴 및 견고성 테스트 모두를 통괴된 당의정을 생산한다. 중량의 0.5% 내지 1%보다 적은 종래의 압축된 알약은 허용가능하도록 고려된다:

좋은 붕괴, 견고성 및 용해 프로필을 갖는 당의정(30 당의정 에 요구되는 1275 mg 이론 중량을 갖는) 생산하는데 연속에 이어서, 새로운 당의정은 투여된 당의정의 수를 감소시키기 위하여 증가된 이론 중량 (1593 mg)으로 생산된다. 붕괴 및 견고성 테스트 모두를 통과하는 당의정이 제조되었다. 그러나 당의정은 두껍고 삼키기에 잠재적으로 어렵다.

실시예 2

안정성 연구

2개의 제형가 제조되고 분석되고, 하나의 dry 분말 혼합은 하나의 크기 0el로 채위지고 하나의 제형은 캐플릿으로서 습식제립(Wet granulation)에 의해 제조된다.

초기 시간 포인트를 위하여:

ㆍ분석, 내용물 균일성, 및 용해 결과를 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate)의 비균질성 혼합(non-homogeneous blend)를 나타내는 캡슐로 채워진 건조 혼합에 대해 다양하다. 캡슐 제형을 위해 관찰된 물 내용물은 알약 제형을 위한 것보다 높다.

ㆍ분석, 내용물 균일성, 및 용해 결과를 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate)의 균질성 혼합(homogeneous blend)를 나타내는 습식제립(Wet granulation) 알약에 대하여 일치한다. 또한 불순물이 상기 제형에서 일치하지 않는다.

T=1 개월을 위하여

ㆍ분석, 내용물 균일성, 및 용해 결과는 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate)의 비균질성 혼합을 나타내는 건조 혼합 캡슐에 대하여 다양성을 남긴다. 관찰된 물 내용물은 초기 분석과 비교하여 증가되었고, 알약 제형 보다 높게 남겼다.

ㆍ분석, 내용물 균일성, 및 용해 결과는 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate)의 균질성 혼합을 나타내는 습식제립(Wet granulation) 알약을 위하여, 초기 데이타에 대하여 일치하고 비교된다. 관찰된 물 내용물은 초기 분석과 비교하여 일치하고 캡슐 제형보다 낮게 남아있다. 또한, 불순물에서 증가를 나타냈다.

모든 제형은 분해 과정을 나타내는 T=2 주에서조차 40^oC/75%RH에서 색깔을 변화시켰다. 갈색 효과는 높은 습기 및 열의 존재에서 아스코르브산(ascorbic acid) 분해에 기인한다.

성분(ingredients)의 어느 조합이 제형의 색깔을 변화를 유도하는지를 확인하기 위하여, 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 아스코르브산(ascorbic acid) 및 시트르산의 몇가지 두성분 및 네성분 혼합물을 제형에 존재하는 각각의 부형제로 제조한다. 갈색 효과를 방지하기 위하여 원래 제형에 일부 안정화제를 첨가하는 효과를 조사하기 위하여 추가 구성요소를 첨가하였다. 또한 습기진입의 효과를 연구하기 위하여 시료를 세개 유형의 용기, 폐쇄된 것, 개방된 것, 및 건조제로된 DUMA로 놓았다.

실시예 3

부형제 적합성 연구

소듐 피코설페이트(Na picosulfate) 및 아스코르브산(ascorbic acid)에 대하여 모든 부형제를 갖는 부형제 적합성 연구를 수행하였다. Na 메타-바이설피트(Na meta-bisulphite), Na 바이설피트(Na bisulphite) 및 Na 설피트(Na sulphite)와 같은 항산화제를 첨가히였다. 추가적으로, 시트르산이 아스코르브산(ascorbic acid)의 색깔 변화를 안정화하는데 도움이 되는지를 결정하기 위하여 상기 연구를 수행하였다. 시료는 1 주, 2 주, 4 주 및 8 주에서 평가되었다. 표2는 상기 연구 파라미터를 열거한다:

구성요소를 갖는 네성분 혼합물(Tertiary mixtures) (250 mg MgO + 500mg AA+ 25 mg 설피트( Sulphites ) (또는 100 mg 산)

MgO + 아스코르브산(ascorbic acid) + Na 메타-설피트(Na meta-sulphite)

MgO + 아스코르브산(ascorbic acid) + Na 바이설피트(Na bisulphite)

MgO + 아스코르브산(ascorbic acid) + Na 설피트(Na sulphite)

MgO + 아스코르브산(ascorbic acid) + 시트르산

MgO + 아스코르브산(ascorbic acid) + 타르타르산(tartaric acid)

MgO + 소듐 아스코르베이트(sodium ascorbate) + Na 메타-설피트(Na meta-sulphite)

MgO + 소듐 아스코르베이트 + Na 바이설피트(Na bisulphite)

MgO + 소듐 아스코르베이트 + Na 설피트(Na sulphite)

MgO + 소듐 아스코르베이트 + 시트르산

MgO + 소듐 아스코르베이트 + 타르타르산(tartaric acid)

구성요소를 갖는 4차( Quaternary ) 혼합물 ( ( 250 mg MgO + 500mg AA + 20 mg NaP+25 mg Sulphites ( or 100 mg acids )

MgO + 소듐 피코설페이트(Na picosulfate) + 아스코르브산(ascorbic acid) + Na 메타-설피트(Na meta-sulphite)

MgO + 소듐 피코설페이트(Na picosulfate) + 아스코르브산(ascorbic acid) + Na 바이설피트(Na bisulphite)

MgO + 소듐 피코설페이트(Na picosulfate) + 아스코르브산(ascorbic acid) + Na 설피트(Na sulphite)

MgO + 소듐 피코설페이트(Na picosulfate) + 아스코르브산(ascorbic acid) + 시트르산

MgO + 소듐 피코설페이트(Na picosulfate) + 아스코르브산(ascorbic acid) + 타르타르산(tartaric acid)

다양한 비율의 API 및 부형제의 두성분(Binary), 네성분(tertiary) 및 4차(quaternary) 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:

1. 부형제의 요구되는 양을 무게재는 보트(weighing boat)로 재라.

2. 부형제 양(quantity)의 대략 절반을 용기로 대략 절반을 첨가하라.

3. API/ 아스코르브산(ascorbic acid)/시트르산을 용기로 무게를 재라.

4. 임의의 덩어리(agglomerates)를 깨트린 마이크로-스파튤라의 도움으로 론합물을 수동으로 혼합하라.

5. 15분 동안 49 rpm에서 튜불라 믹서에 있는 혼합물을 혼합하라.

6. 혼합한 모든 시료가 균질화되고 적합한 용기에 분배되었다고 가정한 후에, 그런다음 안정성 저장고에 놓아라. 풀타임: 1, 2, 4 및 8 주.

부형제 적합성 연구는 하기를 나타냈다:

ㆍ8주까지, 아스코르브산(ascorbic acid)을 갖는 두성분 혼합물은 금속 양이온을 포함하는 부형제 및 안정화의 존재에서 색깔을 변화시켰다. 일부 변화가 또한 개방된 용기에서 언급되었다(noted).

ㆍ건조제가 있는 DUMA 병에 보관했을 때 두성분 및 네성분 혼합물에 대하여 색깔변화가 관찰되었고, 이는 최종 생산물이 습기 진입으로부터 보호될것이라는 것이라는 것을 제시할 것이다.

다양한 부형제를 갖는 아스코르브산(ascorbic acid)의 부형제 적합성 연구는 아스코르브산이 금속 양이온 (예를 들면: Cu2+, Fe3+, Zn2+)의 존재에서 분해하는 것을 나타냈다. 결과적으로, 2개 변화는 습식제립(Wet granulation)에 의해 wpw조된 제형 혼합으로 만들어진다. 첫째로, 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycollate)는 크로스포비돈 XL(crospovidone XL)으로 대체되었고, 두번째로, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)는 컴프리톨 888ATO(Compritol 888ATO)으로 대체되었다. 또한 Avicel® PH101는 나누어진 50/50 과립-내 및 과립-외에 첨가되었다.

실시예 4

습식 과립화된 제형 혼합의 최적화

추가적으로 최적화 연구는 습식 과립화된 제형을 위하여 수행되었다. 금속 양이온의 존재에서 아스코르브산(ascorbic acid) 분해를 간소하기 위하여, 금속 양이온을 포함하는 제형의 일부 부형제를 비금속 부형제로 대체하였다. 추가적으로, 아스코르브산(ascorbic acid) 분해를 최소화하기 위한 관점으로, 과립화 단계를 변형시키고 코팅을 가지는 효과를 리뷰하였다.

세 개의 습식제립(Wet granulation) 제형가 제조되었고, 여기에 Avicel이 i) 과립 내, ii) 과립 내 및 extra 과립 외로 쪼갬 및 iii) 단지 과립 외에 첨가되었다. 모든 세 개의 묶음을 하기와 같이 제조하였다:

1. 활성제 및 부형제의 요구되는 양을 적합한 용기로 분배하였다.

2. 탈이온수를 별도의 용기로 무게를 재라.

3. 모든 부형제를 높은 전단 믹서로 놓고 2분동안 높은 속도에서 혼합하라.

4. 물을 점진적으로 첨가하고 과립이 형성될 때까지 계속 혼합하라. 사용된 물의 양과 혼합시간을 기록하라.

5. 과립을 비우고 상온(1주 말 이상) 또는 ~35-40 ⁰C에서 오븐에서 건조하기 위해 쟁반에서 얇게 펼쳐라.

6. 건조를 위하여 끝나는 시간 지점을 평가하기 위하여 습기분석을 수행하여라.

7. 대략 100g 의 건조 과립을 수득하고 체 거르기 분석을 수행하여라.

8. 이에 맞춰 과립 외 부형제를 첨가하고 49 rpm에서 10 분 동안 튜불라 믹서로 혼합하라.

9. 체 거르기 분석은 하기를 나타냈다:

ㆍ 과립-내 부형제(100 또는 50%)로서 Avicel을 포함하는 제형은 Avicel 과립-내를 포함하지 않는 제형와 비교하여 더 작은 중간 입자 지름을 가진다. 큰 과립은 벌크 혼합에서 물질 사이에 입자 크기 차이에 원인이 된 분리로 유도할 수 있는 바와 같이, 상기는 일부 Avicel 과립-내를 포함하는 제형은 추가 연구에 더 적합하다는 것을 제시한다.

ㆍ 분말 흐름 속성은 제조된 모든 세 개의 제형가 좋은 분말 흐름 속성을 가진다는 것을 나타냈다.

실시예 5

제형

제형 A는 ~1.5kg 규모에서 습식제립(Wet granulation)에 의해 제조되었고, 25 개 및 30 개의 알약 사이에서 제조하기 위한 묶음에 충분히 산출하였고, 상기 모든 혼합된 알약은 약 30 mg 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 약 7 g 의 산화마그세슘(magnesium oxide), 약 15 g의 아스코르브산(ascorbic acid), 및 약 100 mg의 시메티콘(simethicone)의 총 용량을 산출한다. 표3은 제형 A의 구성요소를 열거한다:

제형 A 의 과립-내(intra-granular) 과립을 위한 중간 입자 지름은 289 마이크론(microns)이었다.

제형 B는 ~1.5kg 규모에서 습식제립(Wet granulation)에 의해 제조되었고, 25 개 및 30 개의 알약 사이에서 제조하기 위한 묶음에 충분히 산출하였고, 상기 모든 혼합된 알약은 약 30 mg 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 약 7 g 의 산화마그세슘(magnesium oxide), 약 15 g의 아스코르브산(ascorbic acid), 및 약 100 mg의 시메티콘(simethicone)의 총 용량을 산출한다. 표4는 제형 B의 구성요소를 열거한다:

제형 B 의 과립-내 과립을 위한 중간 입자 지름은 175 마이크론이었다.

제형 A의 비코팅된 묶음(batches)의 혼합 및 내용물 균일성은 일정하고 높은 표준으로 발견되었고, 하기의 표5를 참고하시오.

비코팅된 알약
혼합 균일성		내용물 균일성
묶음(Batch)	%분석	%분석
최소(Min)	83.41	86.74
최대(Max)	108.61	100.42
평균(Avg)	90.71	91.44
S.D	7.95	4.62
%RSD	8.77	5.05

알약의 출현은 초기에 매끄럽고, 모든 면에서 일반 색깔이고 임의의 스팟으로부터 자유로왔다. 제형 A 의 비코팅된 알약과 코팅된 알약 을 비교한 추가 연구가 수행되었다. 제형 A의 비코팅된 묶음(batches)의 알약 속성을 하기의 표6에 제공하였다:

추가적으로 상이한 코팅 및 코팅 파라미터를 사용하여 제형 A의 시료를 제조하였다. 상기 연구에서 사용된 코팅의 실시예를 표 7에 열거하였다:

제형 A의 코팅된 제형은 하기와 같다:

코팅된 제형 (i) = Opadry® AMB White를 사용하여 코팅된 제형 A 및 25℃/60%RH에서 저장;

코팅된 제형 (ii) = Opadry® AMB White를 사용하여 코팅된 제형 A 및 40℃/75%RH에서 저장

코팅된 제형 (iii) = 40℃/75%RH에서 Opadry® II clear를 사용하여 코팅된 제형 A.

코팅된 알약의 안정성 연구가 행하여졌고 하기의 결과가 관찰되었다:

초기 및 4주 후의 알약의 모양.

A) 초기 모양(Initial appearance):

코팅된 제형 (i)

직사각형(oblong), 매끄러움(smooth), 양면에 기본 하얀색(plain white), 임의의 지점에서 자유로움(free from any spots)

코팅된 제형 (ii)

직사각형(oblong), 매끄러움, 양면에 기본 하얀색, 임의의 지점에서 자유로움

코팅된 제형 (iii)

테스트 안됨

B) 4 주째 모양:

코팅된 제형 (i)

코팅된 제형 (ii)

직사각형, 매끄러움, 양면에 기본 하얀색, 임의의 지점에서 자유로움

코팅된 제형 (iii)

직사각형, 매끄러움, 양면에 옅은 노란색

4 주후의 알약의 수분 내용물.

표 8은 각각의 코팅된 제형 (i), (ii) 및 (iii)의 세개의 상이한 묶음(batches)을 위하여 Karl Fischer (T=4 주) 에 의한 % 물 내용물을 나타낸다.

표 9는 Karl Fischer에 의한 습기 내용물을 나타낸다(T = 0, 2주, 4주, 8 주, 12주 및 16주에서 각각의 코팅된 제형의 평균 % 물 내용물의 비교 데이타)

약물 배출(Drug Release)

제형 (i) 및 (ii)를 시간에 걸쳐 소듐 피코설페이트의 약물 배출을 위해 추가적으로 테스트하였다. 표 10은 용해 파라미터(dissolution parameters)를 열거한다.

시간에 걸쳐 제형 (i) 및 (ii)에서 소듐 피코설페이트의 퍼센트 약물 배출을 도 1 및 도 2에 나타냈다.

요약

16 주에서, 초기 시료와 비교하여 제형 (ii)의 알약의 물질 모양에서는 변화가 없었다. 또한 초기 시료로부터 16 주 시료까지 습기 수준에서 관찰된 현저한 다양성이 없었다.

용해 데이타는 80% 약물 배출이 제형 (i)의 알약에 대하여 30분 후에 얻어진다. 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate)의 배출에서 지연은 제형 (ii), 즉, 75%RH에서 40℃에서 보존될 때 관찰되었다.

본 개시의 제형은 최적의 약물 배출 프로필로 운반되는 16주에서 분해 징조가 없는 안정적 알약 형태를 제공한다.

모든 특허, 특허응용, 및 본 명세서에서 인용된 발행된 참조는 자체의 전문에서 참조에 의해 본 개시에서 혼합되었다.

다수의 변화 및/또는 변형은 본 개시의 넓은 일반적 범위로부터 출발 없이, 상기-설명된 실시형태로 당업자에 의해 만들어질 수 있다. 따라서, 본 실시형태는 실증적으로 모든 면에서 고려되고 제한되지 않는다. 명세서의 다양한 현재 예측하지 못한 또는 기대하지 않은 변형, 변형, 변화, 또는 개선을 하기의 청구로 포함시키고자 하는 당업자에 의해 연속적으로 만들어질 수 있다.

Claims

(i)과립-내(intra-granular) 분획을 형성하기 위해 미세화된(micronized) 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 산화 마그네슘(magnesium oxide), 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 및 크로스포비돈(crospovidone)을 습식 과립화(wet granulating)하는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)로부터 얻어진 과립-내(intra-granular) 분획을, 아스코르브산(ascorbic acid), 시트르산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 유기산(organic acids), 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 포함하고, 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 및 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)는 제외되는 과립-외(extra-granular) 분획의 요소와 혼합하는(blending) 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)로부터 얻어진 혼합물(blend)을 정제(tablet)로 압축하는(compressing) 단계; 및
(iv) 정제를 코팅하는 단계;를 포함하는 경구에서 용해를 지연시키는 고형 투여 제형(solid dosage formulation)을 제조하는 방법.
삭제
제1항에 있어서, 상기 과립-내 분획 및 상기 과립-외 분획은 제형 내에서 중량비가 동일한 것인, 방법.
삭제
삭제
삭제
제 1항에 있어서, 상기 과립-내 분획의 미세화된 소듐 피코설페이트 성분은 제형 총 중량의 최대 1%까지를 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 과립-내 분획의 산화 마그네슘 성분은 제형 총 중량의 최대 20%까지를 포함하는 방법.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 과립-외 분획의 유기산은 제형 총 중량의 최대 40%까지를 포함하는 방법.
삭제
삭제
과립-외 분획과 혼합된 과립-내 분획 및 코팅층을 포함하는 코팅된 정제로,
여기서 과립-내 분획은 미세화된 소듐 피코설페이트, 산화 마그네슘, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 포함하는 과립을 포함하고, 상기 과립-외 분획은 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 유기산, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 포함하고, 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 및 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)는 제외되고, 상기 코팅층은 경구에서 용해를 지연시키는, 코팅된 정제.
제13항에 있어서, 상기 과립-내 분획 및 상기 과립-외 분획은 정제 내에서 중량비가 동일한 것인, 정제.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
액체와 함께 25 및 30개 사이의 정제를, 24시간 타임프레임(time frame) 내에, 환자에게 경구 투여하는 조성물로,
여기서 각각의 정제는 과립-외 분획과 혼합된 과립-내 분획 및 코팅층을 포함하고,
여기서 상기 과립-내 분획은 미세화된 소듐 피코설페이트, 산화 마그네슘, 시메티콘(simethicone), 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 포함하는 과립을 포함하고,
여기서 상기 과립-외 분획은 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 유기산 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 포함하고, 소듐 전분 글리콜레이트및 마그네슘 스테아레이트는 제외되고 및
여기서 합한 모든 정제는 30 mg의 소듐 피코설페이트, 7 g의 산화마그네슘, 15 g의 아스코르브산, 및 100 mg의 시메티콘의 총 투여량(total dose)이 수득되는, 환자의 결장 내 내용물 배출용 약제학적 조성물.