CN104936581A - 用于治疗便秘和相关胃肠道疾病和疾病状态的泻药组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

在替代实施方案中，本发明提供了用于治疗、改善或预防便秘和具有相关的胃肠道症状的其他病症的组合物，例如，配方或制剂。在替代实施方案中，本发明提供了用于治疗、改善或预防得益于增加或加速肠转运的疾病状态的组合物，例如，配方或制剂，所述疾病状态包括例如：周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀。在替代实施方案中，本发明提供了用于治疗、改善或预防便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和/或糖尿病胃轻瘫的淤滞的组合物，例如，配方或制剂。在替代实施方案中，本发明提供了向诸如人或动物的个体递送这些组合物和制剂的药物和制成品(制品)。

Description

用于治疗便秘和相关胃肠道疾病和疾病状态的泻药组合物和方法
技术领域
本发明一般地涉及医药、药理学和生物化学。在替代实施方案中，本发明提供了用于治疗、改善或预防便秘和伴随有相关胃肠道症状的其他病症的组合物，例如，配方或制剂。在替代实施方案中，本发明提供了用于治疗、改善或预防得益于增加或加速肠道转运的疾病状态的组合物，例如，配方或制剂，该疾病状态包括例如：周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀。在替代实施方案中，本发明提供了组合物，例如，配方或制剂，其用于治疗、改善或预防便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和/或糖尿病胃-轻瘫的淤滞。在替代实施方案中，本发明提供了用于向诸如人或动物的个体递送这些组合物和制剂的药物和制成品(制品)。
背景
人胃肠道(GI)微生物群，即“GI微生物群”是复杂的并且由约330万非冗余的微生物基因组成。这些中的大多数是细菌种类以及整个群体有1,000至1,150普遍存在的细菌种类。现在，认为胃肠道微生物群为“虚拟器官”，其中仅小百分比的整个群体可被培养并且研究该细菌的代谢途径和活性。基因组研究是更容易的但它们不向我们提供关于各种细菌的功能性能力的答案。
关于“虚拟器官”，该细菌群体如同身体的任何其他器官一样容易遭受各种“器官病症”。最常见的是感染，因此肠道微生物群可被例如，寄生虫、细菌或病毒感染。临床上，这种感染可为急性的或慢性的，并且这种急性感染的一些实例为沙门氏菌属(Salmonella)或志贺氏菌属(Shigella)，慢性感染的一些实例为艰难梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、人芽囊原虫(Blastocystishominis)等。肠道微生物群的最常见的感染可能尚未被描述并且构成我们已经知晓为“肠易激综合征”或IBS的那些。现在已知肠道菌群的症状性感染并不总是最终成为腹泻，相反可能以无临床症状的多种形式呈现，或可导致腹泻、腹部绞痛、腹部疼痛、气胀；并且特别地，肠道菌群的感染也能导致便秘。
几个世纪以来，便秘被视为良性的疾病状态，其在某种程度上与我们的饮食有关。近几十年来，纤维的作用占据了舞台中心，并且在医学和公众的思维模式中，便秘由不充足的膳食纤维，过少的运动和缺乏水的摄入而引起的。很少能解决肠道微生物群的重复感染。
便秘是非常常见的疾病状态，特别是在发达国家。尽管因果关系和许多次要诱因而非主要诱因，如甲状腺功能减退、高钙血症和诸如麻醉剂衍生物的各种药物，但仍在临床上需要不具有任何的长期不利作用的有效泻药。在对便秘的过去疗法中，包括增加纤维的摄入、使用许多和各种泻药，如番泻叶、Coloxyl、外来茶，以及渗透性泻药，如山梨醇、甘露醇、乳果糖和聚乙二醇等。已经使用各种其它的泻药，包括比沙可啶和蓖麻油、linactolide、普卢卡必利和秋水仙碱。甲基纳曲酮也已经用于拮抗阿片制剂诱导的便秘。包括西沙必利、胃复安、莫沙必利和多潘立酮的促动力剂也已经用于增加一些患者中的胃肠蠕动性。还已经使用诸如红霉素和万古霉素的抗生素。
然而，尽管提供了大量的多种抗便秘剂，但仍常有适应证需要更好的治疗，特别是在更严重的便秘情况下。本发明的目的是给市场带来还能解决微生物群的对使用者更友好并远更有效的治疗便秘的疗法。
概述
本发明提供了治疗、改善或预防便秘(包括慢性或急性便秘)和具有相关胃肠道症状的其他病症的组合物和方法。
在替代实施方案中，本发明提供了被配制用于延迟的或逐步的肠道释放的组合物、药物组合物或制剂，其包含与延迟释放组合物或制剂、包衣、微囊化(microencapsulation)或囊化(encapsulation)一起配制的至少一种活性剂，其中所述组合物包含：
(a)(i)包含双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、或醋酸双酚沙丁、或等效物的至少一种活性剂，
其中任选地双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM或TASISTM，和
(ii)延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化；
(b)被配制为延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂形式的(a)的组合物、药物组合物或制剂，
其中任选地，所述制剂包含被设计为在回肠末端中在pH 7下溶解的肠溶包衣，例如，将活性成分用丙烯酸系树脂或等效物进行包衣，例如，甲基丙烯酸共聚物B、NF、如EUDRAGIT STM，其在pH值为7以上时溶解，例如，包含多基质(MMX)制剂；或
(c)(a)或(b)的组合物、药物组合物或制剂，其被配制为泻药。
在替代实施方案中，本发明提供了组合物、药物组合物或制剂，其包含：
(a)双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、或醋酸双酚沙丁、或等效物，
其中任选地双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM或TASISTM，和
(b)(i)抗生素或抗微生物剂，其中任选地该抗生素或抗微生物剂不从内腔中被吸收；
其中任选地，抗微生物剂或抗生素为或包括如下的一种或多种：糖肽类抗生素，其中任选地糖肽类抗生素为万古霉素、替考拉宁(例如，TARGOCIDTM)、特拉万星(例如，VIBATIVTM)、博来霉素(例如，BLENOXANETM)、雷莫拉宁或decaplanin；或非达霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、卡那霉素、利福昔明(例如，肠道缓释(EIR)利福昔明)或另一利福霉素(包括例如，利福霉素衍生物利福平(rifampicin)(或利福平(rifampin))、利福布丁、利福喷丁和利福拉齐)，或袢霉素、格尔德霉素、安丝菌素或抗原虫剂，如硝唑尼特(例如，DAXONTM、DEXIDEXTM、KIDONAXTM、MITAFARTM、PACOVANTONTM、PARAMIXTM)、呋喃唑酮(例如，FUROXONETM、DEPENDAL-MTM)、硝基咪唑或甲硝哒唑(例如，5-硝基咪唑、FLAGYLTM)、硝呋齐特(例如，AMBATROLTM、ANTINALTM、BACIFURANETM、DIAFURYLTM)或铋(例如，碱式水杨酸铋)，还包括各种抗生素分组，例如青霉素(例如，青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素或青霉素V)、大环内酯(例如，红霉素、克拉霉素、地红霉素(例如，DYNABACTM)、罗红霉素(例如，XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM、SURLIDTM)、泰利霉素(例如，KETEKTM)或阿奇霉素、如ZITHROMAXTM、AZITHROCINTM)、四环素、头孢菌素、碳青霉烯(例如，亚胺培南、诸如MONANTM、MERONEMTM的美罗培南)、单环内酰胺、林肯酰胺或克林霉素(例如，DALACINTM)、喹喏酮(例如，氟喹喏酮)和/或磺胺、弗氏菌素(例如，NEOBIOTICTM)，或其等效物或其组合，或者
其中任选地抗微生物剂或抗生素为或包括如下的一种或多种：氨基糖苷类抗生素(例如，庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素和/或卡那霉素)、胺酰醇、袢霉素、β-内酰胺(β-内酰胺)、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、林肯酰胺抗生素(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素)、糖肽类抗生素(例如，万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和/或decaplanin)、多肽类抗生素(例如，诸如放线菌素D的放线菌素；杆菌肽；杆菌肽)、四环素或2,4-二氨基嘧啶类抗生素、棒曲霉素(还称为clairformin、棒型(claviform)、苹果菌素(expansine)、棒曲霉素(clavatin)、苹果菌素(expansin)、gigantin、leucopin、展青霉素或展青霉素(patulin))，或其等效物或其组合；
(ii)秋水仙碱或其等效物；
(iii)抗炎剂，其中任选地所述抗炎剂包括或为4或5-氨基-水杨酸盐(酯)、奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(还称为马沙拉嗪或5-氨基水杨酸(5-ASA)，例如，ASACOLTM或LIALDATM)、柳氮磺胺吡啶(例如，AZULFIDINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)和/或巴柳氮(例如，COLAZALTM或COLAZIDETM)，或其等效物或其组合，
其中任选地这些替代实施方案中任何一个可以约90mgm/天至1000mgm/天给药；
(iv)纤维产品，其中任选地所述纤维包括欧车前或卵叶车前草或其等效物；
(v)促动力剂，其中任选地促动力剂包括西沙必利(例如，PREPULSIDTM、PROPULSIDTM)、莫沙必利、普卢卡必利(例如，RESOLORTM、RESOTRANTM)、胃复安和/或多潘立酮(例如，MOTILIUMTM、MOTILLIUMTM、MOTINORM COSTITM、NOMITTM)或其等效物或其组合；
(vi)硫酸盐，其中任选地硫酸盐包括硫酸钠、匹可硫酸盐、匹可硫酸钠或等效物、硫酸钾或硫酸镁或其等效物或其组合；
(vii)磷酸盐，其中任选地，磷酸盐包括磷酸钠或其等效物；
(viii)泻药，其中任选地，泻药包括比沙可啶(例如，DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、ALOPHENTM或CORRECTOLTM)、多库酯钠、泊洛沙姆、番泻苷、乳果糖、山梨醇、糖、苹婆或弗朗鼠李皮、石蜡油或其等效物或其组合；
(ix)至少一种渗透性泻药，其中任选地，渗透性泻药包括山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇，其中任选地，聚乙二醇(PEG)为PEG3350或MIRALAXTM；
(x)至少一种非渗透性泻药，其中任选地，非渗透性泻药包括如下的一种或多种：秋水仙碱、矿物油、芦荟、比沙可啶、匹可硫酸钠、鼠李蒽酚、鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、脱氢胆酸、酚酞、番泻苷、多库酯、乌拉胆碱(bethanachol)、米索前列醇、西沙必利、去甲西沙必利、石蜡、大黄酸和/或替加色罗；和/或还包含至少一种容积性泻药，其任选地包含甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糠、欧车前、苹婆和/或卵叶车前草种皮；
(xi)至少一种：抗麻醉剂和/或神经兴奋剂，其中任选地，抗麻醉剂包括盐酸纳洛酮(例如，NARCANTM、NALONETM、NARCANTITM)(例如，在例如，约20-50mgm每单位剂量下给药)、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)、溴化甲基纳曲酮、纳美芬葡糖苷酸，或等效物)，及任选地神经兴奋剂包括新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明或溴吡斯的明；
(xii)至少一种阿片抑制剂或阿片拮抗剂，其中任选地，阿片抑制剂或阿片拮抗剂为溴化甲基纳曲酮、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)或纳美芬葡糖苷酸；
(xiii)至少一种酸抑制剂、解酸剂和/或质子泵抑制剂，其中任选地，酸抑制剂为H2受体拮抗剂，其中任选地，H2受体拮抗剂为西咪替丁(例如，TAGAMETTM)、雷尼替丁(例如，ZANTACTM)，或等效物，其中任选地，质子泵抑制剂为奥美拉唑(例如，LOSECTM、ANTRATM、GASTROLOCTM、MOPRALTM、OMEPRALTM、PRILOSECTM)、艾美拉唑(例如，NEXIUMTM)、泮托拉唑(例如，SOMACTM、TECTATM、PANTOLOCTM、PROTIUMTM、PROTONIXTM)和等效物；或
(xiv)一种或多种益生菌，其中任选地，益生菌包括培养的或粪便提取的微生物或细菌，或细菌成分，任选地细菌或细菌成分包含或衍生自拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)和大肠杆菌(E coli)、粪链球菌(Strep fecalis)和等效物；或
(xv)生物膜破坏化合物，其中任选地，生物膜破坏化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂，例如，核糖核酸III抑制肽、山柑藤提取物、感受态刺激肽、展青霉素和青霉酸；肽-抗菌肽-衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液(neo-emulsions)；臭氧、裂解型噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米颗粒、乙酰-11-酮基-β-乳香脂酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-同型半胱氨酸、栉齿藻呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合；或
(xvi)(i)至(xv)中的任何两个、(i)至(xv)中的任何三个，或(i)至(xv)中的任何四个或更多个，或其任何组合，
其中任选地，所述组合物、药物组合物或制剂被配制为延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂，并且任选地所述制剂包含被设计为在回肠末端中在pH 7下溶解的肠溶包衣，例如，将活性成分用丙烯酸系树脂或等效物进行包衣，例如，聚(甲基)丙烯酸酯，例如，甲基丙烯酸共聚物B、NF，如，EUDRAGIT STM(Evonik Industries,AG,Essen,Germany)，其在pH值为7以上时溶解，例如，包含多基质(MMX)制剂，
其中任选地，所述组合物、药物组合物或制剂被配制为泻药。
在替代实施方案中，本发明的组合物，药物组合物或制剂还可包含至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂，其中任选地，所述维生素包括硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、胆碱、肉毒碱和/或α、β和/或γ胡萝卜素。
在替代实施方案中，所述双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含：约0.10至约1000毫克(mg)，或约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55至60毫克(mg)至约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000或更多毫克(mg)、或者
约5毫克(mg)至约15毫克(mg)，或者所述组合物包含约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、54、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450或500或更多mg的：
双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、或醋酸双酚沙丁或等效物。
在替代实施方案中，双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含：约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45至50毫克(mg)至约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000或更多毫克(mg)、或者
约5毫克(mg)至约15毫克(mg)，或所述组合物包含约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、54、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450或500或更多mg的
双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物。
在替代实施方案中，双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含：约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg至约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多克(g)的双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物；或
约75、80、85、90或100mg至约150至200mg双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物，或
约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物。
在替代实施方案中，双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含：约10、20、30、40、50、75、80、85、90、100或150mg至约100、150、200、250、300、350、400、450或500或更多mg，或约50、75、80、85、90、100或150mg至约150至200mg，或
约100至250mg，或约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的：
双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁，或等效物。
在替代实施方案中，双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含或是LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM或TASISTM。
在替代实施方案中，本发明的组合物，药物组合物或制剂还可包含至少一种分散剂、缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、矫味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂。
在替代实施方案中，所述延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化包含或被配制为：肠溶片剂、多颗粒或多层片剂或胶囊剂；明胶、软明胶或其等效物；乙烯基或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或其等效物；ACRYL-EZETM、SURETERICTM、 (Colorcon,Inc.Harleysville,PA)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)、高粘度等级HPMC或超高粘度等级HPMC；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP-90；纤维素、微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或乙基纤维素；丙烯酸乙酯、聚(甲基)丙烯酸酯、例如甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯和/或具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物；RL POTM；RL 100TM(Evonik Industries AG,Essen,Germany)。
在替代实施方案中，所述延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化包含：醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、醋酸纤维素丁酸酯、醋酸纤维素丙酸酯，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氯化铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂，玉米蛋白，虫胶，柯巴脂collophorium(copalcollophorium)或丙烯酸共聚物，或其任何组合或混合物。
在替代实施方案中所述延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化包含或还包含缓释包衣且任选地该缓释包衣包含与单硬脂酸甘油酯混合的蜡、硬脂酸、棕榈酸、单棕榈酸甘油酯、十六烷醇、虫胶、玉米蛋白、乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素或硅酮弹性体或其任何组合或混合物。
在替代实施方案中，本发明的组合物，药物组合物或制剂还可包含水溶性盐，并且任选地所述盐包括由如下组成的盐：钙盐、碳酸钙、乙酸钙、柠檬酸盐、柠檬酸钙、镁盐、硫酸镁、柠檬酸镁、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和/或磷酸三钠、磷酸镁、钠盐、硫酸钠、氯化钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠、天冬氨酸钠、钾盐、葡糖酸钾、酒石酸钾、氯化钾、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸盐(isothionate))盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、或任何等效盐、或在“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(药物盐手册：性质、选择和用途)”，Weinheim,N.Y.：VHCA；Wiley-VCH,2002中描述的任何盐，或其任何混合物。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂被制造、标示或配制为用于人或动物应用的制剂、药物或配方，其中任选地，动物应用为兽医学用。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂被制造、标示或配制为粉末、冻干或冷冻干燥产品、液体、混悬剂、喷雾剂、凝胶、水凝胶、囊形片(geltab)、半固体、片剂、锭剂、袋装剂(sachet)或胶囊剂；或者被制造、标示或配制为食物、饮料、酸奶、糖果、棒棒糖(棒糖(lolly))或糊剂。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标志物、细胞标记和/或造影剂，任选地表面活性剂包括二甲基硅油或聚二甲硅氧烷和硅胶的任何混合物，或等效物，任选地润滑剂包括硬脂酸镁、透明质酸、甘油和/或硅酮，和/或润滑剂包括囊化材料，其中所述囊化材料用作组合物制剂的胶囊或覆盖物；或其中所述消泡剂包括硅酮和/或甘油，任选地酸中和剂包括水溶性酸中和剂，其任选地包括氨丁三醇、甲葡胺、碳酸氢钠、碳酸钠、或其任何组合，或者酸中和剂包括水不溶性酸中和剂，其任选地包括氢氧化镁、氢氧化铝、双羟基铝碳酸钠、碳酸钙，及其任何组合。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含抗生素或抗微生物剂，其中任选地，抗生素或抗微生物剂不从内腔中被吸收，例如，由于它可忽略的全身吸收而在肠道中提供局部活性的不能被吸收的抗生素，如利福霉素或利福昔明。抗微生物剂或抗生素可为或者包括如下的一种或多种：糖肽类抗生素，其中任选地糖肽类抗生素为万古霉素、替考拉宁(例如，TARGOCIDTM)、特拉万星(例如，VIBATIVTM)、博来霉素(例如，BLENOXANETM)、雷莫拉宁或decaplanin；或非达霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、卡那霉素、利福昔明(例如，肠道缓释(EIR)利福昔明，例如，XIFAXANTM)或利福霉素(包括例如，利福霉素衍生物利福平(或利福平(rifampin))、利福布丁、利福喷丁和利福拉齐)，或袢霉素、格尔德霉素、安丝菌素或抗原虫剂，如硝唑尼特(例如，DAXONTM、DEXIDEXTM、KIDONAXTM、MITAFARTM、PACOVANTONTM、PARAMIXTM)、呋喃唑酮(例如，FUROXONETM、DEPENDAL-MTM)、硝基咪唑或甲硝哒唑(例如，5-硝基咪唑、FLAGYLTM)、硝呋齐特(例如，AMBATROLTM、ANTINALTM、BACIFURANETM、DIAFURYLTM)或铋(例如，碱式水杨酸铋)，还包括各种抗生素分组，例如青霉素(例如，青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素或青霉素V)、大环内酯(例如，红霉素、克拉霉素、地红霉素(例如，DYNABACTM)、罗红霉素(例如，XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM、SURLIDTM)、泰利霉素(例如，KETEKTM)或阿奇霉素、如ZITHROMAXTM、AZITHROCINTM)、四环素、头孢菌素、碳青霉烯(例如，亚胺培南、诸如MONANTM、MERONEMTM的美罗培南)、单环内酰胺、林肯酰胺或克林霉素(例如，DALACINTM)、喹喏酮(例如，氟喹喏酮)、磺胺、和/或弗氏菌素(例如，NEOBIOTICTM)或其等效物或其组合。抗微生物剂或抗生素可为或包含如下的一种或多种：氨基糖苷类抗生素(例如，庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素和/或卡那霉素)、胺酰醇、袢霉素、β-内酰胺(β-内酰胺)、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、林肯酰胺抗生素(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素)、糖肽类抗生素(例如，万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和/或decaplanin)、多肽类抗生素(例如，诸如放线菌素D的放线菌素；杆菌肽；杆菌肽)、四环素或2,4-二氨基嘧啶类抗生素、棒曲霉素(还称为clairformin、棒型(claviform)、苹果菌素(expansine)、棒曲霉素(clavatin)、苹果菌素(expansin)、gigantin、leucopin、展青霉素或展青霉素(patulin))，或其等效物或其组合。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含秋水仙碱或其等效物。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含抗炎剂，其中任选地抗炎剂包含或为4或5-氨基-水杨酸盐(酯)、奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(还称为马沙拉嗪(例如，ASACOLTM或LIALDATM)或5-氨基水杨酸(5-ASA))、柳氮磺胺吡啶(例如，AZULFIDINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)和/或巴柳氮(例如，COLAZALTM或COLAZIDETM)，或其等效物或其组合，
其中任选地这些替代实施方案中任何一个可以约90mgm/天至1000mgm/天给药。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含纤维产品，其中任选地，所述纤维包括欧车前或卵叶车前草或其等效物。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含促动力剂，其中任选地促动力剂包括西沙必利(例如，PREPULSIDTM、PROPULSIDTM)、莫沙必利、普卢卡必利(例如，RESOLORTM、RESOTRANTM)、胃复安和/或多潘立酮(例如，MOTILIUMTM、MOTILLIUMTM、MOTINORM COSTITM、NOMITTM)或其等效物或其组合。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含硫酸盐，其中任选地硫酸盐包括硫酸钠、匹可硫酸盐、匹可硫酸钠或等效物、硫酸钾或硫酸镁或其等效物或其组合。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含磷酸盐，其中任选地磷酸盐包括磷酸钠或其等效物。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含泻药，其中任选地泻药包括比沙可啶(例如，DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、ALOPHENTM或CORRECTOLTM)、多库酯钠、泊洛沙姆、番泻苷、乳果糖、山梨醇、糖、苹婆或弗朗鼠李皮、石蜡油或其等效物或其组合。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含至少一种非渗透性泻药，其中任选地，非渗透性泻药包括如下的一种或多种：秋水仙碱、矿物油、芦荟、比沙可啶、匹可硫酸钠、鼠李蒽酚、鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、脱氢胆酸、酚酞、番泻苷、多库酯、乌拉胆碱(bethanachol)、米索前列醇、西沙必利、去甲西沙必利、石蜡、大黄酸和/或替加色罗；和/或还包含至少一种容积性泻药，其任选地包含甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糠、欧车前、苹婆和/或卵叶车前草种皮。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含至少一种：抗麻醉剂和/或神经兴奋剂，其中任选地抗麻醉剂包括盐酸纳洛酮(例如，NARCANTM、NALONETM、NARCANTITM)(例如，以例如，约20-50mgm每单位剂量给药)、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)、溴化甲基纳曲酮、纳美芬葡糖苷酸，或等效物)，及任选地神经兴奋剂包括新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明或溴吡斯的明。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含至少一种酸抑制剂、解酸剂和/或质子泵抑制剂，其中任选地，酸抑制剂为H2受体拮抗剂，其中任选地，H2受体拮抗剂为西咪替丁(例如，TAGAMETTM)、雷尼替丁(例如，ZANTACTM)或等效物，其中任选地，质子泵抑制剂为奥美拉唑(例如，LOSECTM、ANTRATM、GASTROLOCTM、MOPRALTM、OMEPRALTM、PRILOSECTM)、艾美拉唑(例如，NEXIUMTM)、泮托拉唑(例如，SOMACTM、TECTATM、PANTOLOCTM、PROTIUMTMPROTONIXTM)和等效物。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含一种或多种益生菌，其中任选地益生菌包括培养的或粪便提取的微生物或细菌、或细菌成分，且任选地细菌或细菌组分包括或衍生自拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)、大肠杆菌(E coli)、粪链球菌(Strep fecalis)和等效物。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含至少一种渗透性泻药，其中任选地，渗透性泻药包括山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇，其中任选地，聚乙二醇(PEG)为PEG 3350或MIRALAXTM。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含至少一种阿片抑制剂或阿片拮抗剂，其中任选地阿片抑制剂或阿片拮抗剂为溴化甲基纳曲酮、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)、或纳美芬葡糖苷酸。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含生物膜破坏化合物，其中任选地生物膜破坏化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂，例如，核糖核酸III抑制肽、山柑藤提取物、感受态刺激肽、展青霉素和青霉酸；肽-抗菌肽-衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液(neo-emulsions)；臭氧、裂解型噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米颗粒、乙酰-11-酮基-P-乳香脂酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-同型半胱氨酸、栉齿藻呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含至少一种分散剂、缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、矫味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂。
在替代实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或制剂还包含至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂，其中任选地，所述维生素包括硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、胆碱、肉毒碱和/或α、β和/或γ胡萝卜素。
本发明提供了组合物，药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和抗生素或至少两种抗生素，其中任选地该抗生素中的一种或两种或全部为不能被吸收的抗生素、例如，链霉素、新霉素、庆大霉素、利福昔明(例如，XIFAXANTM)和/或万古霉素；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和抗生素(例如，不能被吸收的抗生素，例如，链霉素、新霉素、庆大霉素、利福昔明，如XIFAXANTM或万古霉素)和秋水仙碱；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和抗生素(例如，不能被吸收的抗生素、例如，链霉素、新霉素、庆大霉素、利福昔明)和酸抑制剂，其中任选地，双酚沙丁、抗生素和酸抑制剂组合包含双酚沙丁、利福昔明和奥美拉唑；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和益生菌和巴柳氮；
双酚沙丁和利福昔明和巴柳氮；
其中任选地，所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
本发明提供了被配制用于儿科适应证的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和抗炎剂；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物和巴柳氮(例如，COLAZALTM或COLAZIDETM)、4和5-氨基-水杨酸盐(酯)、美沙拉嗪(例如，LIALDATM)、或柳氮磺胺吡啶(例如，AZULF1DINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)，
其中任选地，所述组合物被配制为可咀嚼的棒糖(棒棒糖)、糖果、冰、冰淇淋或酸奶，
且任选地所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
本发明提供了被配制用于麻醉剂应用(与麻醉剂一起使用或在麻醉剂使用之后)适应证的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和阿片抑制剂或阿片拮抗剂；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和溴化甲基纳曲酮；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和纳美芬葡糖苷酸。
本发明提供了被配制用于帕金森氏病适应证的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；泻药；和抗生素；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；秋水仙碱；和抗生素；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；秋水仙碱；和万古霉素、且任选地所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
本发明提供了被配制用于急性便秘的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物、和渗透性泻药；
醋酸双酚沙丁或等效物；和山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇，其中任选地，聚乙二醇(PEG)为PEG 3350或MIRALAXTM；
其中任选地，组合物被配制为袋装剂形式，
且任选地所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
本发明提供了被配制用于疼痛或非特异性腹部疼痛综合征的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；渗透性泻药；和抗生素；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇；和利福昔明，其中任选地，聚乙二醇(PEG)为PEG 3350或MIRALAXTM，
其中任选地，所述组合物被配制为袋装剂形式，
且任选地所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
本发明提供了被配制用于伴有便秘的炎性肠病的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物、和抗炎剂；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；和巴柳氮(例如，COLAZALTM或COLAZIDETM)、4和5-氨基-水杨酸盐(酯)、奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(例如，LIALDATM)或柳氮磺胺吡啶(例如，AZULFIDINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)，
且任选地将所述药物组合物或制剂配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
本发明提供了包含本发明的组合物，药物组合物或制剂中的一种或组合的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒。
本发明提供了药物组合物、制剂、配方、食品、糖果、酸奶、冰、冰淇淋、锭剂、饲料、补充剂、食品补充剂、添加剂或食品添加剂，其包含本发明的组合物，或本发明的制品或制成品或试剂盒，其中任选地，所述药物组合物、制剂或配方被制备、标示或配制为液体、混悬剂、凝胶、囊形片、半固体、片剂、袋装剂、锭剂或胶囊剂形式或肠制剂形式。所述药物组合物或制剂可使用肠溶包衣或囊化材料或多层材料制备。
在替代实施方案中，本发明的药物组合物、制剂或配方、制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，或本发明的药物组合物、制剂或配方被制备、标示或配制用于改善或治疗：
便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃轻瘫的淤滞、或可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀。
本发明提供了改善、治疗和/或预防下列疾病或疾病状态的方法：
便秘、慢性便秘、急性便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃轻瘫的淤滞、或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀，
其包括向有需要的个体给予本发明的组合物，本发明的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，或本发明的药物组合物、制剂或配方，
其中任选地，双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物以约1mgm/天至360mgm/天的剂量给药，或以1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350或360毫克(mg)/天的剂量给药，
其中任选地，双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物的单位剂量为约20mgm每单位剂量至120mgm每单位剂量，或约20mgm每单位剂量至125mgm每单位剂量，或者单位剂量为约20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、75、80、90、100、110、115、120或125mgm每单位剂量，
且任选地胶囊剂、片剂、袋装剂、囊形片、锭剂或其他单位剂量制剂可以以每天1至6个剂量(例如，单位剂量)方案长期给药以用于治疗的持续期间，例如，用于便秘的持续期间。
在替代实施方案中，便秘或胃气胀由于如下原因中的至少一种而产生：旅行；日常生活改变；缺乏锻炼；由伤害、疾病或衰老引起的不能动；脱水；肠易激综合征；怀孕；糖尿病；甲状腺功能减退；高钙血症；结肠或直肠癌；子宫脱垂；阴道穹窿脱垂；直肠脱垂；手术后的疤痕；结肠或直肠损伤；帕金森氏病；多发性硬化症；卒中；痔疮或肛裂；延迟排便；焦虑；抑郁症；饮食失调症；和/或强迫性神经失调、乳糜泻、肌肉萎缩症、强直性肌营养不良、非特异性腹部疼痛或神经疾病状态或便秘的任何诱因。
本发明提供了包含至少两种制剂的组合的包装或试剂盒，其中一种(第一)制剂包含在第一容器(例如，瓶或泡罩包装或等效物)中并且第二制剂包含在第二容器(例如，瓶或泡罩包装或等效物)中，并且所述制剂被设计为作为治疗或方案的一部分依序服用，其中给予或指示患者在服用第二容器的内容物之前服用第一容器(例如，瓶、泡罩包装等)的内容物，该第一容器的内容物包含本发明的组合物、本发明的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或本发明的试剂盒，或本发明的药物组合物、制剂或配方。
本发明提供了酸奶、糖果、棒棒糖、锭剂、冰、冰淇淋、牛奶或奶昔、“霜(frosty)”、“甜筒(snow-cone)”或其它基于冰的混合物，其包含：本发明的组合物，本发明的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，或本发明的药物组合物、制剂或配方。
本发明提供了本发明的组合物、本发明的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒、或本发明的药物组合物、制剂或配方在制备用于治疗如下疾病或疾病状态的药物中的用途：
便秘、功能性便秘、慢性便秘、急性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃轻瘫的淤滞，或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀，
以及任选地制造所述药物，例如，胶囊剂、片剂、袋装剂、囊形片、锭剂或其他单位剂量制剂，以用于在治疗的持续期间(例如，在便秘的持续期间)每天以1至6个剂量(例如，单位剂量)方案进行长期给药。
本发明提供了用于改善、减少、治疗、阻滞或预防下列疾病或疾病状态的药物的治疗组合：
便秘、慢性便秘、急性便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃-轻瘫的淤滞、或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀，
其包含：
(a)本发明的组合物、药物组合物或制剂；或
(b)本发明的组合物、药物组合物或制剂，和
(i)抗生素，例如青霉素、大环内酯、四环素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、糖肽、林可酰胺、喹喏酮、弗氏菌素(例如，NEOBIOTICTM)、链丝菌素、链霉素、新霉素、庆大霉素、灰霉素、新霉素、杀假丝菌素、制假丝菌素和/或磺胺；
(ii)秋水仙碱、4或5-氨基-水杨酸盐(酯)、奥沙拉嗪、美沙拉嗪(例如，LIALDATM)、柳氮磺胺吡啶和/或巴柳氮；
(iii)纤维产品和/或欧车前；
(iv)促动力剂，西沙必利、莫沙必利、普卢卡必利、胃复安和/或多潘立酮；
(v)硫酸盐，硫酸钠、匹可硫酸盐、硫酸钾和/或硫酸镁；
(vi)磷酸盐和/或磷酸钠；
(vii)泻药，比沙可啶、多库酯钠、泊洛沙姆、番泻苷、乳果糖、山梨醇、糖、苹婆、弗朗鼠李皮和/或石蜡油
(viii)抗麻醉剂，纳洛酮、盐酸纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮、溴甲纳曲酮、纳美芬葡糖苷酸、纳美芬、环唑辛、赛克罗酚、奥昔啡烷烯丙吗啡和/或烯丙左吗喃或其药物可接受的盐或其任何混合物；
(ix)神经兴奋剂，新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明和/或溴化吡斯的明；和/或
(x)酸抑制剂、返酸剂、H2受体拮抗剂、西咪替丁、雷尼替丁、质子泵抑制剂、奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑和/或抗酸剂。
本发明提供了用于改善、治疗和/或预防下列疾病或疾病状态的方法：
便秘、慢性便秘、急性便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和/或糖尿病胃-轻瘫的淤滞，或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀，
其包括向有需要的个体给予本发明的药物的治疗组合，
其中任选地，双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物以约1mgm/天至360mgm/天的剂量给药，或以1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350或360毫克(mg)/天的剂量给药，
其中任选地，双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物的单位剂量为约20mgm每单位剂量至120mgm每单位剂量，或约20mgm每单位剂量至125mgm每单位剂量，或者所述单位剂量为约20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、75、80、90、100、110、115、120或125mgm每单位剂量，
且任选地胶囊剂、片剂、袋装剂、囊形片、锭剂或其它单位剂量制剂可以每天1至6个剂量(例如，单位剂量)方案长期给药以用于治疗持续期间，例如，用于便秘的持续期间。
本发明一个或多个实施方案的细节在下面描述中阐述。本发明的其他特征、目的和优点从描述和权利要求中变得显而易见。
本文引用的所有公开、专利、专利申请通过引用方式清楚并入本文用于所有目的。
详细描述
在替代实施方案中，本发明提供了被配制用于延迟的或逐步的肠道释放的组合物，其包含与延迟释放组合物或制剂、包衣或囊化一起配制的至少一种活性剂，其中所述组合物包含：
至少一种活性剂，其包含双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或醋酸双酚沙丁，或LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM或TASISTM，或等效物，和延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣或囊化。
在替代实施方案中，双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物以约1mgm/天至360mgm/天的剂量给药，或以1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350或360毫克(mg)/天的剂量给药。在替代实施方案中，双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物的单位剂量为约20mgm每单位剂量至120mgm每单位剂量，或约20mgm每单位剂量至125mgm每单位剂量，或者单位剂量为约20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、75、80、90、100、110、115、120或125mgm每单位剂量。
本发明的示例性胶囊剂(或其他单位剂量制剂，例如，片剂、袋装剂、囊形片、锭剂等)可以每天1至6个剂量(例如，单位剂量)方案长期给药以用于治疗的持续期间，例如，用于便秘的持续期间。
在替代实施方案中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防那些各种胃肠道(GI)病症的组合物，该胃肠道(GI)病症为便秘、功能性便秘、IBS-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃-轻瘫的淤滞，以及提供了用于治疗、改善和/或预防这些疾病和疾病状态的方法。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法还可用于治疗或改善表现为可得益于加速肠转运的疾病状态的患者或个体，该疾病状态包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括双酚沙丁的用途，其使用特殊递送介质或通过组合此分子、双酚沙丁和等效物、与一种、两种或更多种分子或物质以组合形式共同给药以获得和增强临床效果。
新药物在临床上将被定位用于成人和儿童制剂的长期每日使用。它还可用作自我调整的给药方案，考虑到人便秘的严重程度可根据人与人之间、每天且甚至在各种疾病的亚组内变化。便秘的严重程度可基于每天而波动，可能是由于饮食、锻炼、月经周期、相关药物、脱水和旅行而波动。此外，这种自我调整给药是有用的，这是因为患者可立即评测对治疗的反应。通过了解治疗所产生的大便次数、性质和数量，患者可增加或减少给药。因此，患者可通过调节药物来学习自我管理便秘的严重程度，调节药物常由可影响该患者的微生物群系的上述其它因素所驱动。
在替代实施方案中，本发明的组合物或方法包括单独的活性剂双酚沙丁，例如，以肠溶药物(例如，囊形片、片剂、胶囊剂或微粒)形式、或以微囊化产品、例如装在袋中的具有或没有肠溶包衣的形式配制的(或提供的)(如使用本发明的任何示例性组合物)。在替代实施方案中，本发明的该组合物或任何示例性组合物还可用作(或配制为)栓剂、液体糖浆或灌肠剂。
在替代实施方案中，本发明的组合物或方法是双重治疗，其联合使用双酚沙丁与一种或多种抗感染剂。例如，在替代实施方案中，双酚沙丁化合物可与糖肽类抗生素(例如，诸如万古霉素、替考拉宁(例如，TARGOCIDTM)、特拉万星(例如，VIBATIVTM)、博来霉素(例如，BLENOXANETM)、雷莫拉宁或decaplanin)、非达霉素(例如，DIFICIDTM、DIFICLIRTM)、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、卡那霉素、利福昔明(例如，肠道缓释(EIR)利福昔明)和其它利福霉素(包括利福霉素衍生物利福平(或利福平(rifampin))、利福布丁、利福喷丁和利福拉齐)、或袢霉素、格尔德霉素、安丝菌素、或抗原虫剂，如硝唑尼特(例如，DAXONTM、DEXIDEXTM、KIDONAXTM、MITAFARTM、PACOVANTONTM、PARAMIXTM)、呋喃唑酮(例如，FUROXONETM、DEPENDAL-MTM)、硝基咪唑或甲硝哒唑(例如，5-硝基咪唑、FLAGYLTM)、硝呋齐特(例如，AMBATROLTM、NTINALTM、BACIFURANETM、DIAFURYLTM)或铋(例如，碱式水杨酸铋)、还包括各种抗生素分组，如青霉素(例如，青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素或青霉素V)、大环内酯(例如，红霉素、克拉霉素、地红霉素(例如，DYNABACTM)、罗红霉素(例如，XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM、SURLIDTM)、泰利霉素(例如，ETEKTM)或阿奇霉素、如ZITHROMAXTM、AZITHROCINTM)、四环素、头孢菌素、碳青霉烯(例如，亚胺培南、美罗培南，如MONANTM、MERONETM)、单环内酰胺、林肯酰胺或克林霉素(例如，DALACINTM)、喹喏酮(例如，氟喹喏酮)和/或磺胺组合。
在替代实施方案中并且在一些视预期用途而定的疾病状态中，替代的有效组合为：双酚沙丁+利福昔明以解决例如，蠕动功能障碍和/或相关的微生物菌群的细菌生长过度；双酚沙丁+万古霉素，其吸收非常差并且可长期安全给予。
在替代实施方案中，所述糖肽类抗生素，例如，万古霉素，以约20mgm/天至500mgm/天或以约20mgm/天至3000mgm/天给药，或任选地以每天约125mgm至3g给药。在替代实施方案中，万古霉素以约500mgm每单位剂量给药，任选地以约500-2000mgm/天给药。在替代实施方案中，抗生素的剂量以它们的每天常规临床相关剂量和单位剂量给药。
在替代实施方案中，递送方法包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、肠溶包衣的或未包衣的、分级释放或大量释放。它们可为栓剂、灌肠剂、袋装剂、可咀嚼的“棒棒糖”制剂、口香糖制剂、舌下片剂或膜剂、液体制剂或可在特别用于儿童的酸奶、巧克力或类似食物中递送。在替代实施方案中，递送位点可为口腔粘膜直至结肠粘膜并且可同时使用多个位点，例如，小肠和大肠。
在具有两种或多种活性剂的替代实施方案中，所述试剂具有共活性并且该组合与如果以单一疗法形式使用它们相比发挥更有效的临床效果。在替代实施方案中，根据受治疗的疾病状态和患者的状况，共同疗法可为有利的。例如，在所述药物中可在更低浓度下存在2种或多种活性剂的功效以最小化不利作用。此外，几种组分可从不同机制对便秘和它的并发症起作用。这些不仅包括缓慢传输而且包括疼痛、胃气胀、恶心和食欲不振。这种方法加入了单一药物所不具有的几种药物效果以有必要涵盖尽可能多的机制和症状。例如，在一个实施方案中，双酚沙丁与抗生素相结合以解决蠕动功能障碍加常导致甲烷产生和胃气胀的细菌生长过度(参见例如，Pimentel等人，(2006)Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.290G:1089-5)。在替代实施方案中可使用任何抗生素，但对于一些疾病状态和患者而言，优选的选择包括不从内腔中被吸收的试剂(例如，药物)。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括联合使用双酚沙丁与补充其治疗效果(例如，其运动效果)的其它活性剂以用于治疗、改善或预防例如，便秘、周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和/或胃气胀。在替代实施方案中，这些其它活性剂(与双酚沙丁联合使用)包括例如，秋水仙碱，抗炎剂，如4和5-氨基-水杨酸盐(酯)、例如，奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(还称为马沙拉嗪或5-氨基水杨酸(5-ASA)、例如，ASACOLTM或LIALDATM)、柳氮磺胺吡啶(例如，柳氮磺胺吡啶TM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)和巴柳氮。所有这些替代实施方案可以约90-1000mg/天给药。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括联合使用双酚沙丁与一种或多种活性剂(与双酚沙丁联合使用)，包括例如：各种纤维产品(例如，欧车前或卵叶车前草)；促动力剂(胃促动力剂、胃动力剂或促动力剂)、例如，包括西沙必利(例如，PREPULSIDTM、PROPULSIDTM)、莫沙必利、普卢卡必利(例如，RESOLORTM、RESOTRANTM)、胃复安和多潘立酮(例如，MOTILIUMTM、MOTILLIUMTM、MOTINORM COSTITM、NOMITTM))；硫酸盐(例如，硫酸钠、匹可硫酸盐、硫酸钾或硫酸镁)；磷酸盐(例如，磷酸钠)。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括联合使用双酚沙丁与泻药，例如，比沙可啶(例如，DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、ALOPHENTM、或CORRECTOLTM)、多库酯钠、泊洛沙姆、番泻苷、乳果糖、山梨醇和/或糖、苹婆/弗朗鼠李皮、石蜡油等。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括联合使用双酚沙丁与抗麻醉剂(例如，盐酸纳洛酮(例如，NARCANTM、NALONETM、NARCANTITM)，其可以在例如约20-50mgm每单位剂量下给药)、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)、溴化甲基纳曲酮、纳美芬葡糖苷酸等)。在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括联合使用双酚沙丁与神经兴奋剂，例如，新斯的明(例如，PROSTIGMINTM、VAGOSTIGMINTM、毒扁豆碱、吡啶斯的明和溴吡斯的明。
双酚沙丁还可与酸抑制剂组合，因为在便秘中常见胃酸返流，其中在替代实施方案中，这些试剂包括H2受体拮抗剂，例如，西咪替丁(例如，TAGAMETTM)、雷尼替丁(例如，ZANTACTM)和其它H2受体拮抗剂，和/或质子泵抑制剂、例如，奥美拉唑(例如，LOSECTM、ANTRATM、GASTROLOCTM、MOPRALTM、OMEPRALTM、PRILOSECTM)和艾美拉唑(例如，NEXIUMTM)、泮托拉唑(例如，SOMACTM、TECTATM、PANTOLOCTM、PROTIUMTMPROTONIXTM)和其他质子泵抑制剂以及各种解酸剂。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括联合使用双酚沙丁与一种或多种益生菌，例如，培养的或粪便提取的益生菌。可使用多种细菌成分，包括拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)、大肠杆菌(E coli)、粪链球菌(Strep fecalis)和其他。这些可在抑制产甲烷菌、梭菌(Clostridia)和其他促成因果细菌共生体(contributory causal bacterial commensals)和病原体中起作用。
在本发明的组合物和方法的替代实施方案中，可以0.001mg至500克的量给予全部组分。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括在可用于递送更低的药物剂量但更大地传播活性的三重组合中使用双酚沙丁。在这些实施方案中，双酚沙丁与前面列举的各分组的任何组分相组合：例如，双酚沙丁+2抗生素、(例如，利福昔明+万古霉素)；双酚沙丁+抗生素+秋水仙碱；双酚沙丁+抗生素+酸抑制剂(例如，双酚沙丁+利福昔明+奥美拉唑)；或双酚沙丁+益生菌+巴柳氮；双酚沙丁+利福昔明+巴柳氮。在替代实施方案中，秋水仙碱以约0.5-6mgm/天的单位剂量给药。
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法被配制为适用于特殊疾病状态、患者群体、期望的临床结果等的组合形式，例如：
-儿科适应证：可咀嚼棒棒糖形式或可在酸奶中获得的双酚沙丁+奥沙拉嗪。
-麻醉剂应用适应证：双酚沙丁+溴化甲基纳曲酮。
-帕金森氏病适应证：双酚沙丁+秋水仙碱+万古霉素。
-急性便秘、例如，在急诊室中-以双酚沙丁+山梨醇的袋装剂形式。
-非特异性腹部疼痛综合征-双酚沙丁+山梨醇+利福昔明。
-伴随便秘的炎性肠病-双酚沙丁+巴柳氮。
在替代实施方案中，本发明提供了使用低剂量的双酚沙丁的组合物和方法。在替代实施方案中，“低”剂量的双酚沙丁为或小于约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55至60毫克(mg)每剂量。诸如甘露醇、山梨醇和/或乳果糖或等效物的糖可增强通便作用。
在替代实施方案中，硅酮用于制备本发明的配方或制剂；包括包含硅连同碳、氢、氧或其他化学元素的聚合物。在一个方面中，使用加入甘油的明胶胶囊；它们还可充当润滑剂和消泡剂。
本发明的示例性胶囊剂(或其它单位剂量制剂，例如，片剂、袋装剂、囊形片、锭剂等)可以每天1至6(例如，1、2、3、4、5或6)个单位剂量制剂的的剂量(例如，单位剂量)方案长期给药以用于例如，便秘，或根据个体(例如，患者)需要所需的调整的数量或单位剂量、或总剂量来给药。
例如，在患有便秘或胃气胀的患者中，可增加胶囊剂(或其他单位剂量制剂)的数量-并且在一个实施方案中，在实际服用制剂期间由患者按此实施，因此引入“分级的剂量(graded-dosage)”概念。在具有温和的、频繁运动的那些患者中，他们可减少该数量。采用胶囊剂，患者所摄取的流体类型可由患者自行决定(例如，茶、健怡可乐、水、无糖果汁或饮料)。
在一个实施方案中，本发明提供了待囊化的(或在可相比的单位剂量制剂，例如，囊形片中制备的)干燥组合物用于每天以1至6(例如，1、2、3、4、5或6)个单位剂量制剂的剂量(例如，单位剂量)方案长期给药以用于例如便秘，或根据个体(例如，患者)需要所需的调整的数量或单位剂量、或总剂量给药。
双酚沙丁
在替代实施方案中，本发明提供了包含双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物的组合物。在替代实施方案中，本发明的制剂或组合物包含约10mg至约1、2、3、4或5或更多克(g)比沙可啶，或约75、80、85、90或100mg至约150至200mg(例如，对于正常患者)比沙可啶，或约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的比沙可啶用于患便秘患者。
在替代实施方案中，双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM、TASISTM。
另外的任选成分
比沙可啶
在替代实施方案中，本发明提供了组合物，其还包含比沙可啶或吡啶-2-基甲烷二基)二苯-4,1-二基二乙酸酯或4,4”-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二乙酸酯，或生物等效的二苯基甲烷。在替代实施方案中，比沙可啶或生物等效的二苯基甲烷以或小于约25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg或1mg或更少、或以约1-25mg每剂量进行配制。
在替代实施方案中，本发明的制剂或组合物包含约10mg至约1、2、3、4或5或更多克(g)的比沙可啶，或约75、80、85、90或100mg至约150-200mg(例如，对于正常患者)的比沙可啶，或约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的比沙可啶用于患便秘患者。
在一个实施方案中，比沙可啶或生物等效的二苯基甲烷以在一天中分布的约10mg的最终剂量用于本发明的制剂中；这能降低可发生副作用的任何峰值剂量水平并且将肠道暴露于比目前推荐的浓度更低浓度的比沙可啶中。因此，使用该制剂将使痉挛或不利作用的可能性最小化。
在替代实施方案中，比沙可啶为DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、LOPHENTM或CORRECTOLTM。
生物膜破坏化合物
在替代实施方案中，生物膜破坏化合物加入至本发明的组合物或制剂中，或用于实施本发明的方法。在替代实施方案中，破坏生物膜用于分离结肠粘膜和包含粘附性多糖(adherent polysaccharide)/DNA的层，即所谓的“生物膜”，以实现更干净的和/或更容易可视化或染色的粘膜。在替代实施方案中，使用双酚沙丁自身，它在某种程度上具有这种作用，获得更干净的盲肠。
在替代实施方案中，还可使用其它生物膜破坏组分或试剂，例如，酶，如脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂，如，核糖核酸III抑制肽、山柑藤提取物、感受态刺激肽、展青霉素和青霉酸；肽-抗菌肽-衍生肽、小裂解肽、PTP-7(小裂解肽、参见例如，Kharidia(2011)J.Microbiol.49(4):663-8、Epub 2011 Sep 2)、一氧化氮、新乳液；臭氧、裂解型噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米颗粒、乙酰-11-酮基-β-乳香脂酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-同型半胱氨酸、栉齿藻呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯和/或大环内酯类抗生素或其任何组合。
在替代实施方案中，生物膜破坏组分或试剂与本发明的制剂或组合物一起给药，例如，在治疗全程给药或在治疗结束时集中给药，包括本发明的方法，例如，以泻药形式。
单位剂型和制剂和递送介质
在替代实施方案中，将组合物制备、标示或配制为液体、混悬剂、喷雾剂、凝胶、囊形片、半固体、片剂或袋装剂、胶囊剂、锭剂、可咀嚼或可吸食的单位剂型，或任何药物可接受的配方或制剂形式。在替代实施方案中，将本发明的组合物并入食物、饲料、饮料、营养补充剂或食品补充剂或饲料补充剂(例如，液体、半固体或固体)等中。
例如，如在第20100297031号美国专利申请公开中所述，可将本发明的组合物制备、标示或配制为口腔崩解片形式。如在美国专利(USPN)第6,979,674号和第6,245,740号中所述，本发明的组合物可为多元醇/稠化油混悬剂。可将本发明的组合物囊化，例如，囊化在例如在美国专利申请公开第20100289164号和USPN 7,799,341号中描述的玻璃态基质中。可将本发明的组合物制备、标示或配制为赋形剂颗粒形式，例如，包含纤维素材料、如与二氧化硅紧密缔合的微晶纤维素，崩解剂和多元醇、糖或多元醇/糖混合物，如在例如第20100285164号美国专利申请公开中描述的。可将本发明的组合物制备、标示或配制为口腔崩解片形式，如在例如第20100278930号美国专利申请公开中描述的。可将本发明的组合物制备、标示或配制为球形颗粒形式，如在例如第20100247665号美国专利申请公开中描述的，例如，包含结晶纤维素和/或粉末纤维素。可将本发明的组合物制备、标示或配制为迅速崩解固体制剂形式，如口腔崩解固体制剂，如在例如第20100233278号美国专利申请公开中描述的。可将本发明的组合物制备、标示或配制为用于口服应用的包含黄芪胶和多聚磷酸或其盐的固体制剂形式，如例如在第20100226866号美国专利申请公开中描述的。
可使用水溶性的多羟基化合物、羟基羧酸和/或多羟基羧酸制备、标示或配制本发明的组合物，如在例如第20100222311号美国专利申请公开中描述的。可将本发明的组合物制备、标示或配制为锭剂，或可咀嚼和可吸食的片剂或其它单位剂型形式，如在例如第20100184785号美国专利申请公开中描述的。
可将本发明的组合物制备、标示或配制为聚集体形式，如在例如第20100178349号美国专利申请公开中描述的。可将本发明的组合物制备、标示或配制为凝胶或糊剂形式，如在例如第20060275223号美国专利申请公开中描述的。可将本发明的组合物制备、标示或配制为软胶囊剂形式，如在例如USPN 7,846,475或USPN 7,763,276中描述的。
用于本发明的组合物的多元醇可为微粒化的多元醇，例如，微粒化的多元醇，例如，在例如第20100255307号美国专利申请公开中描述的，例如，具有20-60μm的粒度分布(d50)，和小于或等于5s/100g，或小于5s/100g的流动性。
逐步或延延迟释放放的制剂
在替代实施方案中，本发明提供了被配制用于延迟的或逐步的肠道释放的组合物，其包含与延迟释放组合物或制剂、包衣或囊化一起配制的至少一种活性剂。所述至少一种活性剂可为双酚沙丁，或醋酸双酚沙丁，或等效物。
在替代实施方案中，使用醋酸纤维素(CA)和聚乙二醇(PEG)将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，例如，Defang等人(2005)Drug Develop.&Indust.Pharm.31.677-685描述的，其在湿法造粒生产过程中使用CA和PEG与碳酸钠。
在替代实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)和硬脂酸镁将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，例如，Huang等人(2004)European J.of Pharm.&Biopharm.58:607-614)中描述的。
在替代实施方案中，使用例如，聚(甲基)丙烯酸酯，例如，甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或PVP-K90和RL POTM将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，例如，Kuksal等人(2006)AAPSPharm.7(1),第1章、E1至E9中描述的。
在替代实施方案中，将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，如在第20100239667号美国专利申请公开中描述的，其描述了适于口服应用的层状药物组合物，其中在很大一部分的胃肠道上发生吸收。在替代实施方案中，所述组合物包含夹在两个外层之间的固体内层。该固体内层可包含所述活性剂和一种或多种崩解剂和/或膨胀剂(exploding agnt)，一种或多种泡腾剂或混合物。各个外层可包含基本上水可溶的和/或结晶的聚合物或基本上水可溶的和/或结晶的聚合物的混合物，例如，聚乙二醇。
在替代实施方案中，将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，如在第20120183612号美国专利申请公开中描述的，其描述了包含在不可溶胀的扩散基质中的活性剂的稳定药物制剂。所述活性剂可以持续的、恒定的方式从该基质中释放并且如果存在多种活性剂时，则以独立的方式从该基质中释放，并且通过乙基纤维素和至少一种脂肪醇根据它的实质性释放特性测定基质。
在替代实施方案中，将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，如在第6,284,274号美国专利中描述的，其描述了在第一层中包含活性剂(例如，阿片类止痛剂)、聚环氧烷、聚乙烯基吡咯烷酮和润滑剂和在第二渗透压推动层(osmotic push layer)中包含聚环氧乙烷或羧甲基纤维素的双层片剂。
在替代实施方案中，将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，如在第20030092724号美国专利申请公开中描述的，其描述了缓释剂型，其中非阿片类止痛剂和阿片类止痛剂在缓释层和速释层中相结合，缓释制剂包含微晶纤维素、EUDRAGIT RSPOTM、CAB-O-SILTM、月桂基硫酸钠、聚维酮和硬脂酸镁。
在替代实施方案中，将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，如在第20080299197号美国专利申请公开中描述的，其描述了多层片剂用于将活性剂三重组合释放至应用环境，例如，在GI道中。在替代实施方案中，使用多层片剂，并且它可以包含相对于口服剂型并在该口服剂型的对侧上以堆叠形式排列的两个外部的含药层，其提供了至少一种活性剂的三重组合释放。在一个实施方案中，所述剂型为渗透装置，或肠溶包衣核，或骨架片，或硬胶囊。
在替代实施方案中，将本发明的组合物配制为多层片剂形式，例如，其中第一层提供活性剂的速释且第二层提供另一(或相同)活性剂的控释，如在例如第6,514,531号美国专利(其公开了包衣的三层速释/延长释放片剂)、第6,087,386号美国专利(其公开了三层片剂)、第5,213,807号美国专利(其公开了口服三层片剂，其具有包含活性剂的核和包含基本上不渗透性/不可渗透材料至第一活性剂的通道的中间包衣)和第6,926,907号美国专利(其公开了三层片剂，其将包含在膜包衣中的第一活性剂与使用控制药物释放的赋形剂进行配制的包含控释的第二活性剂的核相分离，所述膜包衣可为肠溶包衣，其被配置以延迟活性剂的释放直至该剂型到达pH大于4的环境中)中所描述的。
在替代实施方案中，将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，如在第20120064133号美国专利申请公开中描述的，其描述了缓释(release-retarding)基质材料，例如：丙烯酸聚合物、纤维素、蜡、脂肪酸、虫胶、玉米蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物、乙烯醇共聚物、聚环氧乙烷、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯聚合物、甲基丙烯酸氰基乙酯聚合物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、天然蜡、合成蜡、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化脂肪、烃蜡、硬脂酸、硬脂醇、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、棕榈蜡、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸和乙醇酸的共聚合物、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、交联聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、聚乙二醇、非交联聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯共聚物或任何组合。在替代实施方案中，使用挤压/滚圆技术制备球形小丸，其中许多是制药领域所公知的。
在替代实施方案中，将本发明的组合物配制用于延迟的或逐步的肠道释放，如第20110218216号美国专利申请公开中描述的，其描述了用于口服给药的延长释放药物组合物，并且使用亲水性聚合物、疏水材料和疏水性聚合物或其混合物，与微环境pH调节剂。疏水性聚合物可为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物或其混合物。亲水性聚合物可为聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、丙烯酸共聚物或其混合物。疏水材料可为氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、石蜡、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、十六烷醇、十六十八醇及其混合物。微环境pH调节剂可为无机酸、氨基酸、有机酸或其混合物。或者，微环境pH调节剂可为月桂酸、肉豆蔻酸、乙酸、苯甲酸、棕榈酸、硬脂酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、富马酸、马来酸；乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸二氢钠、葡萄糖酸、水杨酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苹果酸或其混合物。
饲料、饮料、糖果、营养补充剂或食品补充剂或饲料补充剂
在替代实施方案中，将本发明的组合物加入至食物、饲料、糖果(例如，棒棒糖或润喉糖)、饮料、营养补充剂或食品补充剂或饲料补充剂(例如，液体、半固体或固体)等中，如在例如第20100178413号美国专利申请公开中描述的。在一个实施方案中，将本发明的组合物加入至(制备为)饮料中，如在例如USPN 7,815,956中描述的。例如，将本发明的组合物加入至酸奶、冰淇淋、牛奶或奶昔、“霜”、“甜筒”、或其它基于冰的混合物等中。
渗透性泻药、聚乙二醇(PEGs)
在替代实施方案中，本发明的组合物和方法包括使用双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或醋酸双酚沙丁，或等效物、和渗透性泻药。在替代实施方案中，渗透性泻药包括山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇，或等效的不能被吸收、不被代谢的渗透剂；其中任选地，聚乙二醇(PEG)为PEG 3350或MIRALAXTM。在替代实施方案中，该组合还可包含第三试剂或另外的试剂，如抗生素或抗微生物剂，或维生素，如维生素C。在替代实施方案中，本发明的这些组合用于治疗、改善、逆转或预防便秘，例如，偶尔便秘、慢性便秘、或严重便秘、或继发于药物使用(例如，麻醉剂)的便秘或本文描述的疾病状态。
在一个实施方案中，所述组合中的PEG剂量为约17克，其为约堆得很高的一大汤匙量的PEG 3350或MIRALAXTM粉末。PEG 3350或MIRALAXTM可溶于四至八盎司的液体中并且每天吞服一次。在一个实施方案中，将本发明的组合配制为包含约17克的PEG 3350或MIRALAXTM粉末的单剂量小包或袋装剂形式。可指导患者使用单剂量小包，将整个小包溶解于四至八盎司的液体中。
在替代实施方案中，可指导患者最初服用包含PEG(13g/袋)或乳果糖(10g/袋)的两个袋装剂，并且可根据反应而提供选择以改变剂量为一至三袋/天。
在替代实施方案中，所述组合中PEG的平均初始剂量为约0.88g/kg/天，或约0.26-2.14g/kg/天；所述组合中PEG的平均有效维持剂量可为约0.78g/kg/天，或为约0.26-1.30g/kg/天。
在替代实施方案中，通过口给予本实施方案组合，例如，通常每日一次，或根据患者的疾病状态或受治疗的疾病状态按需给予。在替代实施方案中，使用单独包装，例如，具有粉末的袋装剂。在替代实施方案中，使用容器或瓶，并且可包含帽以测量合适的或规定的剂量。
在替代实施方案中，可将本实施方案组合(例如，可将粉末混合)与满杯(例如，约8盎司或240毫升)的诸如水、果汁、苏打水、咖啡、或茶的液体混合。在替代实施方案中，本实施方案组合服用约2至4天至约两周或直至排便。不增加剂量或比医嘱更频繁地服用它。
包装
本发明提供了组合物，包括制剂、配方和/或试剂盒，其包含成分的组合，如本文描述的(例如，双酚沙丁和抗炎剂、双酚沙丁和渗透性泻药、双酚沙丁、泻药和抗生素、双酚沙丁和奥沙拉嗪)。在一个方面中，在单独的包装、试剂盒或容器中制备成分组合的各个成员；或者，在单独的包装或容器中制备全部的成分组合的或成分组合的子集。在替代方面中，所述包装、试剂盒或容器包含泡罩包装、翻盖式物品、托盘、收缩包装等。
在一个方面中，所述包装、试剂盒或容器包含“泡罩包装”(还称为吸塑包装、或气泡袋)。在一个方面中，泡罩包装由两个单独的部件组成：适合产品形状的透明塑料腔及其吸塑板基材。然后，使用热密封方法将这两个部件结合在一起，其使得产品被悬垂(hung)或展示。“泡罩包装”的示例性类型包括：面密封式泡罩包装、成套排列泡罩包装(gang run blister package)、模拟式泡罩包装、交互式泡罩包装、滑动式泡罩包装。
泡罩包装、翻盖式物品或托盘是用于食品的包装形式；因此，本发明提供了包含本发明的组合物(例如，活性成分的组合(本发明的药物的多成分组合))的泡罩包装、翻盖式物品或托盘。可设计泡罩包装、翻盖式物品或托盘为不能重新盖紧的，因此消费者能辨别包装是否已经被打开。它们用于销售商品的包装，其中产品被破坏是考虑因素，例如本发明的药物。在一个方面中，本发明的泡罩包装包括模塑的PVC基材，其具有由箔层压材料覆盖的突起区域(“泡罩”)以包含含有本发明的组合的片剂、丸剂等。通过剥离箔基材或通过推挤泡罩迫使片剂破坏该箔而从包装中去除片剂、丸剂等。在一个方面中，泡罩包装的特殊形式是易撕包装。在一个方面中，在英国，泡罩包装符合英国标准8404。
在一个实施方案中，本发明还提供了包装方法，其中包含本发明的成分组合的组合物被包含在卡片和透明PVC之间。PVC可为透明的，因此可容易地看见和检查产品(丸剂、片剂、囊形片等)；并且在一个方面中，可在模具周围被真空形成，因此它可紧密地包含产品并且在购买后有空间打开。在一个方面中，所述卡片颜色鲜艳并且取决于内部中的产品(丸剂、片剂、囊形片等)而设计，并且使用放置有粘合剂的预先形成的标签将PVC固定于卡片。粘合剂可足够强使得包装可悬挂在挂钩上，但足够弱使得该方式可撕开接合点并获取产品。有时，大的产品或多重密封的丸剂、片剂、囊形片等，所述卡片具有穿孔窗口以用于获取。在一个方面中，使用更安全的泡罩包装，例如，用于本发明的产品，如丸剂、片剂、囊形片等，并且它们可包含两个在边缘处啮合在一起的被真空形成的PVC板，在内部具有信息卡。这些可能难以用手打开，因此可能需要一把剪刀或锋利的刀打开。
在一个方面中，泡罩包装包含至少两种或三种或更多种组分(例如，为本发明的多成分组合)：容纳本发明的多成分组合的热成形的“泡罩”，然后在前面具有粘合剂涂层的印刷卡片的“泡罩卡”。在装配过程中，使用泡罩包装机将最通常由PVC制成的泡罩组件粘合于泡罩卡。该机器将热引入至泡罩的翼缘区，其在该特定区域中活化卡上的胶并最终将PVG泡罩固定至印刷的泡罩卡。热成形的PVG泡罩和印刷的泡罩卡可根据您的喜好为小的或者大的，但对于过大的泡罩卡存在局限性和成本考虑。还可使用常规的热封加工设备将常规的泡罩包装密封(例如，使用AERGO 8 DUOTM,SGA Consumer Packaging,Inc.,DeKalb IL)。该替代方面，使用热封加工设备可密封常见类型的热成形包装。
泡罩包装
在替代实施方案中，本发明的组合可包含单独的或以组合形式的本发明的治疗药物组合的包装，“泡罩包装”形式或多重包装形式，包括有盖的泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩小包或泡罩袋或收缩包装形式。
在替代实施方案中，使用层压的铝箔吸塑包装，例如，用于被设计为在患者的口中立即溶解的药物制剂。该示例性方法包括使制备为水溶液形式的本发明的药物组合分配(例如，通过测量的剂量)至吸塑包装中的铝(例如，铝箔)层压的托盘部分内。然后，将该托盘冷冻干燥以形成采用泡罩容器形状的片剂。托盘和盖子二者的铝箔层压材料充分保护任何高度吸湿和/或敏感的单独剂量。在一个方面中，所述包装加入了防止儿童剥开的安全性层压材料。在一个方面中，通过片剂从水溶液变为固体状态时将设计压花加工至容纳该片剂的铝箔袋内，系统给予该片剂识别标记。在一个方面中，使用单独的“可推开铝箔型”泡罩包装/袋，例如，使用硬回火铝(例如，铝箔)封盖材料。在一个方面中，使用气密的高阻隔性铝(例如，铝箔)层压材料。在一个方面中，任何的本发明的制成品，包括试剂盒或泡罩包装在内，使用箔层压材料和条状包装(strip packs)、棒形包装(stick packs)、囊(sachets)和袋、可剥离和不可剥离的层压材料结合用于高阻隔性包装的箔、纸和膜。
在替代实施方案中，任何的本发明的多成分组合或制成品，包括试剂盒或泡罩包装在内，包括帮助提醒患者何时和如何服用药物的记忆辅助物。这通过保护每个丸剂直至它被服用而保障药物的功效；给予产品或试剂盒可携带性，使其容易在任何时间或任何地点服用剂量。
参考下列实施例进一步描述本发明；然而，应当理解本发明不局限于这类实施例。
实施例
实施例1：用于便秘的本发明的双酚沙丁微囊化颗粒制剂
本实施例例示了本发明的双酚沙丁制剂在患者中是有效的。
使用粪便检查和其他研究，用内窥镜评价患有终身便秘的42岁女性，其长达2周未排便。多年来服用各种泻药失败并且她先前未使用分级释放形式的双酚沙丁。
将具有微囊化颗粒的双酚沙丁制剂单独囊化并给药。配制这些胶囊剂以仅在远端小肠或结肠中打开。每个胶囊的制剂包含60mg的双酚沙丁并且她最初以60mg/天开始但每天需要60mg两次。在约5天之后，她开始更放松的运动并且每天排便多达3或4次，由此她减少剂量至仅60mg/天。然而，当她经历海外旅行时，她不得不每天使用三个60mg胶囊以实际上情感上排便。在使用3个月后，她能够充分改变药物以每天一至三次排便。
实施例2：用于帕金森氏病的本发明的双酚沙丁制剂
本实施例例示本发明的示例性双酚沙丁制剂，例如，缓慢释放的双酚沙丁胶囊剂，在包括帕金森氏病患者在内的患者中是有效的。
患有帕金森氏病和长期存在便秘的患者涉及他的蠕动功能障碍的治疗。给予他缓慢释放的双酚沙丁胶囊，其通常在远端小肠中释放。该胶囊剂为肠溶的并且包含120mg的双酚沙丁。在使用双酚沙丁之前，患者不自发排便。他仅使用灌肠剂疗法，否则他根本不排便。给予120mg缓慢释放的胶囊，使他第二天排便并且持续几周，在此期间他决定每天使用2个胶囊，然后每天一个胶囊和每天两个胶囊之间交替，这使他良好稳定排便。
实施例3：用于便秘的本发明的双酚沙丁制剂
本实施例例示本发明的双酚沙丁制剂，例如，包含双酚沙丁和利福昔明的制剂，在患有严重便秘的患者中是有效的。
患有“就我记忆所及就便秘”的62岁女性患者提出治疗。她不排便长达一周并且患有相关的胃气胀。腹鸣和胃肠气是其他症状。她开始每天两次服用双酚沙丁30mg和利福昔明500mg的胶囊组合。该组合非常有效地在2天内使她开始排便并且她必须减少药物至每天一个胶囊并持续3个月，伴有优异的排便质量。她的胃气胀逐渐停下来并且她不再抱怨腹鸣和过多的胃肠气。她做了特殊评论：与她一生中已使用的其他泻药相比，这是第一次她的肠道工作得如此良好。
实施例4：用于便秘的本发明的双酚沙丁制剂
本实施例例示本发明的双酚沙丁制剂，例如，双酚沙丁和万古霉素的制剂，在患有严重便秘的患者中是有效的。
45岁警官表现为对先前医生开具的许多泻药没有反应的严重便秘。他的主要方案是6至7袋的MOVICOLTM、基于PEG的泻药。即便使用上述药物，他仍感觉排泄不完全。医生给他开了双酚沙丁25mg和万古霉素250mg的组合，每天服用两次。在服用此药物3天后，他的肠功能变得更频繁并且最初他每天排便4至5次。在一周内，排便模式下降至2次排便，并且特别地他注意到他曾经历的胃气胀和胃肠气显著减弱。他能够继续治疗并且在2个月复查时具有每天一次至三次的非常适当的排便模式。
实施例5：用于溃疡性结肠炎的本发明的双酚沙丁制剂
本实施例例示本发明的双酚沙丁制剂，例如，双酚沙丁和巴柳嗪(balsalaside)，在溃疡性结肠炎患者中是有效的。
具有6年溃疡性结肠炎史并伴有便秘的28岁患者提出治疗。她之前已经服用水杨酰偶氮磺胺吡啶且后来针对她的结肠炎服用美沙拉嗪。尽管使用各种其它的抗结肠炎药物使结肠炎非常显著地改善，但是结肠炎促进了患者便秘的恶化。增加此处未列举的其他药物，她开始服用巴柳嗪(COLAZIDETM)750mg与双酚沙丁30mg的组合。每天两次服用这些胶囊。该抗炎剂和抗便秘剂的组合使她充分排便，同时还递送抗炎剂。她能够继续使用她的其它药物并且没有增加便秘的症状。先前她可能由于用尽全力而持续具有的间歇性出血现在得到解决。
实施例6：用于慢性便秘的本发明的双酚沙丁制剂
本实施例例示本发明的双酚沙丁制剂，例如，双酚沙丁和多潘立酮，在患有慢性便秘的患者中是有效的。
68岁女性患者多年来患有慢性便秘连同腹部疼痛、恶心和胃气胀，因而提出治疗。在过去她已经尝试了许多种药物，但恶心是压倒性症状。尽管实际上她能服用各种组合的泻药，但难以控制排便和恶心。她开始每天两次服用包含30mg双酚沙丁连同10mg多潘立酮的胶囊剂。患者的排便非常显著地改善，但此外尽管她每天服用两个胶囊并且每天排便3次，但通过患者的评价她的恶心减少了“80％”。后来，每天两次地再次给予她在单一胶囊剂中的双酚沙丁30mg和利福昔明500mg的组合，并且能够持续并甚至进一步减少她的恶心。她保持治疗超过6个月。
其它实施例包括：
实施例7：患有慢性便秘的42岁患者在早晨单独服用1mg秋水仙碱时不反应，在晚上增加服用1.5mg秋水仙碱时增加了排便，但仍然零零散散地错过一天。给予她额外的每天两次的120mg双酚沙丁。在两天后，患者每天排便。然而她感觉太好了，双酚沙丁必须减少至每天早晨服用一次120mg双酚沙丁。大约一周左右，她能够在早上服用双酚沙丁120并且每隔一天在晚上服用120。她持续治疗3或4周直至今天。
实施例8：对美达施和benefiber不反应并具有长期轻度便秘史的21岁理发师寻求进一步治疗。在使用结肠镜检查和培养物进行研究之后，医生给她开了每天两次60mg双酚沙丁并在第2周复查。60bd的双酚沙丁未给予她足够的反应，并且剂量提高至在早上120并在晚上60。当首先以120mg开始时，她形成水样便但在2天或3天后，早上120且晚上60导致满意的肠排空，同时使用增加的纤维产品。她继续4周治疗，然后调整药物以处理波动性便秘。然后，她在早上服用120并且在晚上没有服用双酚沙丁胶囊或者在早上120并且在晚上60，根据剂量对排便的反应进行调整。
实施例9：患有轻度便秘的患者每隔一天或每隔两天缺少排便，使用单独的双酚沙丁进行治疗。给予他双酚沙丁60bd并在24小时内感觉排便改善，尽管不完全但仍然之前更好。为了改善他的排便能力，在肠溶胶囊剂中将双酚沙丁60bd与盐酸纳洛酮30mg组合。从开始服用新药物的约第3天起，他注意到更完全的排空，这持续到第4周，此时停止药物试验。
实施例10：双酚沙丁和“生物膜破坏剂”-奥沙拉嗪
在该患者中，开始服用双酚沙丁治疗中度便秘。她患有此病症约15年并且通常使用中国茶和印度茶以每2天或每3天排便。给予她双酚沙丁60bd，开始不起作用，而必须继续使用茶。将双酚沙丁提高至120bd并在第5天她开始更好地排便但仍不完全。然后，给予她生物膜破坏剂。奥沙拉嗪500mg bd并增加至1gm bd，并在周末前她更加满意地排便，排出大量粪便(Bristol Chart 3)。
已经描述本发明的许多实施方案。然而，应当理解在不背离本发明精神和范围的前提下可进行许多修改。因此，其他实施方案也在下列权利要求的范围内。

Claims (54)

1.被配制用于延迟的或逐步的肠道释放的组合物、药物组合物或制剂，其包含与延迟释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化一起配制的至少一种活性剂，其中所述组合物包含：
(a)(i)至少一种活性剂，其包含双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或醋酸双酚沙丁，或等效物，
其中任选地所述双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM或TASISTM，和
(ii)所述延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化；
(b)被配制为延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂形式的(a)的所述组合物、药物组合物或制剂，
其中任选地，所述制剂包含被设计为在回肠末端中在pH 7下溶解的肠溶包衣，例如，将活性成分用丙烯酸系树脂或等效物进行包衣，例如，聚(甲基)丙烯酸酯，例如，甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸酯，如EUDRAGIT STM，其在pH值为7以上时溶解，例如，包含多基质(MMX)制剂；或
(c)(a)或(b)的所述组合物、药物组合物或制剂，其被配制为泻药。
2.组合物、药物组合物或制剂，其包含：
(a)双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或醋酸双酚沙丁，或等效物，
其中任选地所述双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM或TASISTM，和
(b)
(i)抗生素或抗微生物剂，其中任选地所述抗生素或抗微生物剂不从内腔中被吸收；
其中任选地，所述抗微生物剂或抗生素为或包括如下的一种或多种：糖肽抗生素，其中任选地所述糖肽抗生素为万古霉素、替考拉宁(例如，TARGOCIDTM)、特拉万星(例如，VIBATIVTM)、博来霉素(例如，BLENOXANETM)、雷莫拉宁或decaplanin；或非达霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、卡那霉素、利福昔明(例如，肠道缓释(EIR)利福昔明)或其它利福霉素(包括例如，利福霉素衍生物利福平(或利福平(rifampin))、利福布丁、利福喷丁和利福拉齐)，或袢霉素、格尔德霉素、安丝菌素或抗原虫剂，例如硝唑尼特(例如，DAXONTM、DEXIDEXTM、KIDONAXTM、MITAFARTM、PACOVANTONTM、PARAMIXTM)、呋喃唑酮(例如，FUROXONETM、DEPENDAL-MTM)、硝基咪唑或甲硝哒唑(例如，5-硝基咪唑、FLAGYLTM)、硝呋齐特(例如，AMBATROLTM、ANTINALTM、BACIFURANETM、DIAFURYLTM)或铋(例如，碱式水杨酸铋)，还包括各种抗生素分组，例如青霉素(例如，青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素或青霉素V)、大环内酯(例如，红霉素、克拉霉素、地红霉素(例如，DYNABACTM)、罗红霉素(例如，XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM、SURLIDTM)、泰利霉素(例如，KETEKTM)或阿奇霉素、如ZITHROMAXTM、AZITHROCINTM)、四环素、头孢菌素、碳青霉烯(例如，亚胺培南、诸如MONANTM、MERONEMTM的美罗培南)、单环内酰胺、林肯酰胺或克林霉素(例如，DALACINTM)、喹喏酮(例如，氟喹喏酮)、磺胺、弗氏菌素(例如，NEOBIOTICTM)、链丝菌素、链霉素、灰霉素、新霉素、杀假丝菌素和/或制假丝菌素，和/或其等效物或其组合，或
其中任选地，所述抗微生物剂或抗生素为或包括如下的一种或多种：氨基糖苷抗生素(例如，庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素和/或卡那霉素)、胺酰醇、袢霉素、β-内酰胺(β-内酰胺)、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、林肯酰胺抗生素(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素)、糖肽抗生素(例如，万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和/或decaplanin)、多肽抗生素(例如，诸如放线菌素D的放线菌素；杆菌肽；杆菌肽)、四环素或2,4-二氨基嘧啶类抗生素、棒曲霉素(还称为clairformin、棒型(claviform)、苹果菌素(expansine)、棒曲霉素(clavatin)、苹果菌素(expansin)、gigantin、leucopin、展青霉素(patuline)或展青霉素(patulin))，或其等效物或其组合；
(ii)秋水仙碱或其等效物；
(iii)抗炎剂，其中任选地所述抗炎剂包括或是4或5-氨基-水杨酸盐(酯)、奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(还称为马沙拉嗪或5-氨基水杨酸(5-ASA)，例如，ASACOLTM或LIALDATM)、柳氮磺胺吡啶(例如，AZULFIDINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)和/或巴柳氮(例如，COLAZALTM或COLAZIDETM)，或其等效物或其组合，
其中任选地这些替代实施方案中的任何一个可以约90mgm/天至1000mgm/天给药；
(iv)纤维产品，其中任选地所述纤维包括欧车前或卵叶车前草或其等效物；
(v)促动力剂，其中任选地所述促动力剂包括西沙必利(例如，PREPULSIDTM、PROPULSIDTM)、莫沙必利、普卢卡必利(例如，RESOLORTM、RESOTRANTM)、胃复安和/或多潘立酮(例如，MOTILIUMTM、MOTILLIUMTM、MOTINORM COSTITM、NOMITTM)或其等效物或其组合；
(vi)硫酸盐，其中任选地所述硫酸盐包括硫酸钠、匹可硫酸盐、匹可硫酸钠或等效物、硫酸钾或硫酸镁或其等效物或其组合；
(vii)磷酸盐，其中任选地，所述磷酸盐包括磷酸钠或其等效物；
(viii)泻药，其中任选地，所述泻药包括比沙可啶(例如，DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、ALOPHENTM或CORRECTOLTM)、多库酯钠、泊洛沙姆、番泻苷、乳果糖、山梨醇、糖、苹婆或弗朗鼠李皮、石蜡油或其等效物或其组合；
(ix)至少一种渗透性泻药，其中任选地，所述渗透性泻药包括山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇，其中任选地，所述聚乙二醇(PEG)为PEG 3350或MIRALAXTM；
(x)至少一种非渗透性泻药，其中任选地，所述非渗透性泻药包括如下的一种或多种：秋水仙碱、矿物油、芦荟、比沙可啶、匹可硫酸钠、鼠李蒽酚、鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、脱氢胆酸、酚酞、番泻苷、多库酯、bethanachol、米索前列醇、西沙必利、去甲西沙必利、石蜡、大黄酸和/或替加色罗；和/或还包含至少一种容积性泻药，其任选地包含甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糠、欧车前、苹婆和/或卵叶车前草种皮；
(xi)至少一种：抗麻醉剂和/或神经兴奋剂，其中任选地，所述抗麻醉剂包括盐酸纳洛酮(例如，NARCANTM、NALONETM、NARCANTITM)(例如，在例如约20-50mgm每单位剂量下给药)、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)、溴化甲基纳曲酮、纳美芬葡糖苷酸，或等效物)，及任选地所述神经兴奋剂包括新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明或溴吡斯的明；
(xii)至少一种阿片抑制剂或阿片拮抗剂，其中任选地，所述阿片抑制剂或阿片拮抗剂为溴化甲基纳曲酮、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)或纳美芬葡糖苷酸；
(xiii)至少一种酸抑制剂、解酸剂和/或质子泵抑制剂，其中任选地，所述酸抑制剂为H2受体拮抗剂，其中任选地，所述H2受体拮抗剂为西咪替丁(例如，TAGAMETTM)、雷尼替丁(例如，ZANTACTM)，或等效物，其中任选地，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑(例如，LOSECTM、ANTRATM、GASTROLOCTM、MOPRALTM、OMEPRALTM、PRILOSECTM)、艾美拉唑(例如，NEXIUMTM)、泮托拉唑(例如，SOMACTM、TECTATM、PANTOLOCTM、PROTIUMTM、PROTONIXTM)和等效物；或
(xiv)一种或多种益生菌，其中任选地，所述益生菌包括培养的或粪便提取的微生物或细菌，或细菌成分，任选地所述细菌或细菌成分包含或衍生自拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)和大肠杆菌(E coli)、粪链球菌(Strep fecalis)和等效物；或
(xv)生物膜破坏化合物，其中任选地，所述生物膜破坏化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂，例如，核糖核酸III抑制肽、山柑藤提取物、感受态刺激肽、展青霉素和青霉酸；肽-抗菌肽-衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液；臭氧、裂解型噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米颗粒、乙酰-11-酮基-β-乳香脂酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-同型半胱氨酸、栉齿藻呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合；或
(xvi)(i)至(xv)中的任何两个、(i)至(xv)中的任何三个，或(i)至(xv)中的任何四个或更多个，或其任何组合，
其中任选地，所述组合物、药物组合物或制剂被配制为延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂，并且任选地所述制剂包含被设计为在回肠末端中在pH 7下溶解的肠溶包衣，例如，将活性成分用丙烯酸系树脂或等效物进行包衣，例如，聚(甲基)丙烯酸酯，例如，甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸酯，例如，EUDRAGITSTM，其在pH值为7以上时溶解，例如，包含多基质(MMX)制剂，
其中任选地，所述组合物、药物组合物或制剂被配制为泻药。
3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂，其中任选地，所述维生素包括硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、胆碱、肉毒碱和/或α、β和/或γ胡萝卜素。
4.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含：
约0.10至约1000毫克(mg)，或约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55至60毫克(mg)至约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000或更多毫克(mg)，或者
约5毫克(mg)至约15毫克(mg)，或所述组合物包含约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、54、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450或500或更多mg的：
双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或醋酸双酚沙丁或等效物。
5.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含：
约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45至50毫克(mg)至约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000或更多毫克(mg)，或
约5毫克(mg)至约15毫克(mg)，或所述组合物包含约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、54、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450或500或更多mg的双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物。
6.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含：
约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg至约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多克(g)双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物；或
约75、80、85、90或100mg至约150至200mg双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物，或
约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁或等效物。
7.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物包含：
约10、20、30、40、50、75、80、85、90、100或150mg至约100、150、200、250、300、350、400、450或500或更多mg，或约50、75、80、85、90、100或150mg至约150至200mg，或
约100至250mg，或约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的
双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁，或等效物。
8.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM或TASISTM。
9.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种分散剂、缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、矫味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂。
10.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化包含或被配制为：肠溶片剂、多颗粒或多层片剂或胶囊剂；明胶、软明胶或其等效物；乙烯基或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或其等效物；ACRYL-EZETM、SURETERICTM、NUTRATERIC .(Colorcon,Inc.Harleysville,PA)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)、高粘度等级HPMC或超高粘度等级HPMC；聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或PVP-90；纤维素、微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或乙基纤维素；丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物；RLPOTM；RL 100TM(Evonik Industries AG,Essen,Germany)。
11.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化包括：醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、醋酸纤维素丁酸酯、醋酸纤维素丙酸酯、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氯化铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂、玉米蛋白、虫胶、柯巴脂collophorium或丙烯酸共聚物，或其任何组合或混合物。
12.如权利要求1或权利要求2所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述延迟的或逐步的肠道释放组合物或制剂、包衣、微囊化或囊化包含或还包含缓释包衣且任选地所述缓释包衣包含与单硬脂酸甘油酯混合的蜡、硬脂酸、棕榈酸、单棕榈酸甘油酯、十六烷醇、虫胶、玉米蛋白、乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素或硅酮弹性体或其任何组合或混合物。
13.如权利要求1至2中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含水溶性盐，并且任选地所述盐包括由如下组成的盐：钙盐、碳酸钙、乙酸钙、柠檬酸盐、柠檬酸钙、镁盐、硫酸镁、柠檬酸镁、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和/或磷酸三钠、磷酸镁、钠盐、硫酸钠、氯化钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠、天冬氨酸钠、钾盐、葡糖酸钾、酒石酸钾、氯化钾、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸盐)盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、或任何等效盐、或在“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use(药物盐手册：性质、选择和用途)”，Weinheim,N.Y.：VHCA；Wiley-VCH,2002中描述的任何盐，或其任何混合物。
14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述组合物被制造、标示或配制为用于人或动物应用的制剂、药物或配方，其中任选地，所述动物应用为兽医学用。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述组合物被制造、标示或配制为粉末、冻干或冷冻干燥产品、液体、混悬剂、喷雾剂、凝胶、水凝胶、囊形片、半固体、片剂、锭剂、袋装剂或胶囊剂。
16.如权利要求1至14中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述组合物被制造、标示或配制为食物、饮料、酸奶、糖果、棒棒糖(棒糖)或糊剂。
17.如权利要求1至16中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标志物、细胞标记和/或造影剂，且任选地所述表面活性剂包括二甲基硅油或聚二甲硅氧烷和硅胶的任何混合物，或等效物，任选地所述润滑剂包括硬脂酸镁、透明质酸、甘油和/或硅酮，和/或所述润滑剂包括囊化材料，其中所述囊化材料用作所述组合物的制剂的胶囊或覆盖物；或其中所述消泡剂包括硅酮和/或甘油，任选地所述酸中和剂包括水溶性酸中和剂，其任选地包括氨丁三醇、甲葡胺、碳酸氢钠、碳酸钠、或其任何组合，或者所述酸中和剂包括水不溶性酸中和剂，其任选地包括氢氧化镁、氢氧化铝、双羟基铝碳酸钠、碳酸钙，及其任何组合。
18.如权利要求1至17中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含抗生素或抗微生物剂，其中任选地，所述抗生素或抗微生物剂不从内腔中被吸收。
19.如权利要求18所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述抗微生物剂或抗生素为或包含如下的一种或多种：糖肽抗生素，其中任选地，所述糖肽抗生素为万古霉素、替考拉宁(例如，TARGOCIDTM)、特拉万星(例如，VIBATIVTM)、博来霉素(例如，BLENOXANETM)、雷莫拉宁或decaplanin；或非达霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、卡那霉素、利福昔明(例如，肠道缓释(EIR)利福昔明)或其它利福霉素(包括例如，利福霉素衍生物利福平(或利福平(rifampin))、利福布丁、利福喷丁和利福拉齐)、或袢霉素、格尔德霉素、安丝菌素，或抗原虫剂，例如硝唑尼特(例如，DAXONTM、DEXIDEXTM、KIDONAXTM、MITAFARTM、PACOVANTONTM、PARAMIXTM)、呋喃唑酮(例如，FUROXONETM、DEPENDAL-MTM)、硝基咪唑或甲硝哒唑(例如，5-硝基咪唑、FLAGYLTM)；硝呋齐特(例如，AMBATROLTM、ANTINALTM、BACIFURANETM、DIAFURYLTM)或铋(例如，碱式水杨酸铋)、还包括各种抗生素分组，例如青霉素(例如，青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素或青霉素V)、大环内酯(例如，红霉素、克拉霉素、地红霉素(例如，DYNABACTM)、罗红霉素(例如，XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM、SURLIDTM)、泰利霉素(例如，KETEKTM)或阿奇霉素，如ZITHROMAXTM、AZITHROCINTM)、四环素、头孢菌素、碳青霉烯(例如，亚胺培南、诸如MONANTM、MERONEMTM的美罗培南)、单环内酰胺、林肯酰胺或克林霉素(例如，DALACINTM)、喹喏酮(例如，氟喹喏酮)和/或磺胺、弗氏菌素(例如，NEOBIOTICTM)、链丝菌素、链霉素、灰霉素、新霉素、杀假丝菌素和/或制假丝菌素，或其等效物或其组合。
20.如权利要求18所述的组合物、药物组合物或制剂，其中所述抗微生物剂或抗生素是或包含如下的一种或多种：氨基糖苷抗生素(例如，庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素和/或卡那霉素)、胺酰醇、袢霉素、β-内酰胺(β-内酰胺)、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、林肯酰胺抗生素(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素)、糖肽抗生素(例如，万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和/或decaplanin)、多肽抗生素(例如，放线菌素、诸如放线菌素D；杆菌肽；杆菌肽)、四环素或2,4-二氨基嘧啶类抗生素、棒曲霉素(还称为clairformin、棒型(claviform)、苹果菌素(expansine)、棒曲霉素(clavatin)、苹果菌素(expansin)、gigantin、leucopin、展青霉素或展青霉素(patulin))，或其等效物或其组合。
21.如权利要求1至20中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含秋水仙碱或其等效物。
22.如权利要求1至21中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含抗炎剂，其中任选地所述抗炎剂包括或是4或5-氨基-水杨酸盐(酯)、奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(还称为马沙拉嗪或5-氨基水杨酸(5-ASA)、例如，ASACOLTM或LIALDATM)、柳氮磺胺吡啶(例如，AZULFIDINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)和/或巴柳氮(例如，COLAZALTM或COLAZIDETM)，或其等效物或其组合，
其中任选地这些替代实施方案中的任何一个可以约90mgm/天至1000mgm/天给药。
23.如权利要求1至22中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含纤维产品，其中任选地，所述纤维包括欧车前或卵叶车前草或其等效物。
24.如权利要求1至23中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含促动力剂，其中任选地，所述促动力剂包括西沙必利(例如，PREPULSIDTM、PROPULSIDTM)、莫沙必利、普卢卡必利(例如，RESOLORTM、RESOTRANTM)、胃复安和/或多潘立酮(例如，MOTILIUMTM、MOTILLIUMTM、MOTINORM COSTITM、NOMITTM)或其等效物或其组合。
25.如权利要求1至24中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含硫酸盐，其中任选地，所述硫酸盐包括硫酸钠、匹可硫酸盐、匹可硫酸钠或等效物、硫酸钾或硫酸镁或其等效物或其组合。
26.如权利要求1至25中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含磷酸盐，其中任选地，所述磷酸盐包括磷酸钠或其等效物。
27.如权利要求1至26中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含泻药，其中任选地，所述泻药包括比沙可啶(例如，DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、ALOPHENTM或CORRECTOLTM)、多库酯钠、泊洛沙姆、番泻苷、乳果糖、山梨醇、糖、苹婆或弗朗鼠李皮、石蜡油或其等效物或其组合。
28.如权利要求1至27中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种非渗透性泻药，其中任选地，所述非渗透性泻药包括如下的一种或多种：秋水仙碱、矿物油、芦荟、比沙可啶、匹可硫酸钠、鼠李蒽酚、鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、脱氢胆酸、酚酞、番泻苷、多库酯、bethanachol、米索前列醇、西沙必利、去甲西沙必利、石蜡、大黄酸和/或替加色罗；和/或还包含至少一种容积性泻药，其任选地包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糠、欧车前、苹婆,和/或卵叶车前草种皮。
29.如权利要求1至28中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种：抗麻醉剂和/或神经兴奋剂，其中任选地，所述抗麻醉剂包括盐酸纳洛酮(例如，NARCANTM、NALONETM、NARCANTITM)(例如，以例如，约20-50mgm每单位剂量给药)、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)、溴化甲基纳曲酮、纳美芬葡糖苷酸，或等效物)，且任选地所述神经兴奋剂包括新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明或溴化吡斯的明。
30.如权利要求1至29中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种酸抑制剂、解酸剂和/或质子泵抑制剂，其中任选地，所述酸抑制剂为H2受体拮抗剂，其中任选地，所述H2受体拮抗剂为西咪替丁(例如，TAGAMETTM)、雷尼替丁(例如，ZANTACTM)，或等效物，其中任选地，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑(例如，LOSECTM、ANTRATM、GASTROLOCTM、MOPRALTM、OMEPRALTM、PRILOSECTM)、艾美拉唑(例如，NEXIUMTM)、泮托拉唑(例如，SOMACTM、TECTATM、PANTOLOCTM、PROTIUMTMPROTONIXTM)和等效物。
31.如权利要求1至30中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含一种或多种益生菌，其中任选地，所述益生菌包括培养的或粪便提取的微生物或细菌、或细菌成分，且任选地所述细菌或细菌组分包括或衍生自拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)、大肠杆菌(E coli)、粪链球菌(Strep fecalis)和等效物。
32.如权利要求1至31中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种渗透性泻药，其中任选地，所述渗透性泻药包括山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇，其中任选地，所述聚乙二醇(PEG)为PEG 3350或MIRALAXTM。
33.如权利要求1至32中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种阿片抑制剂或阿片拮抗剂，其中任选地，所述阿片抑制剂或阿片拮抗剂为溴化甲基纳曲酮、纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)、或纳美芬葡糖苷酸。
34.如权利要求1至33中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含生物膜破坏化合物，其中任选地，所述生物膜破坏化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂，例如，核糖核酸III抑制肽、山柑藤提取物、感受态刺激肽、展青霉素和青霉酸；肽-抗菌肽-衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液；臭氧、裂解型噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米颗粒、乙酰基-11-酮基-β-乳香脂酸(AKBA)、大麦咖啡组分,益生菌、西奈芬净、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-同型半胱氨酸、栉齿藻呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合。
35.如权利要求1至34中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种分散剂、缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、矫味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂。
36.如权利要求1至35中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，其还包含至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂，其中任选地，所述维生素包括硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、胆碱、肉毒碱和/或α、β和/或γ胡萝卜素。
37.组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和抗生素或至少两种抗生素，其中任选地所述抗生素中的一种或两种或全部为不能被吸收的抗生素、例如，链霉素、新霉素、庆大霉素、利福昔明(例如，XIFAXANTM)和/或万古霉素；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和抗生素(例如，不能被吸收的抗生素，例如，链霉素、新霉素、庆大霉素、利福昔明或XIFAXANTM或万古霉素)和秋水仙碱；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和抗生素(例如，不能被吸收的抗生素、例如，链霉素、新霉素、庆大霉素、利福昔明(例如，XIFAXANTM)或万古霉素)和酸抑制剂，其中任选地，所述双酚沙丁、抗生素和酸抑制剂组合包含双酚沙丁、利福昔明和奥美拉唑；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和益生菌和巴柳氮；
双酚沙丁和利福昔明和巴柳氮；
其中任选地，所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
38.被配制用于儿科适应证的药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和抗炎剂；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和巴柳氮(例如，COLAZALTM或COLAZIDETM)、4和5-氨基-水杨酸盐(酯)、美沙拉嗪(例如，LIALDATM)、或柳氮磺胺吡啶(例如，AZULF1DINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)，
其中任选地，所述组合物被配制为可咀嚼的棒糖(棒棒糖)、糖果、冰、冰淇淋或酸奶，
且任选地所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
39.被配制用于麻醉剂应用适应证的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和阿片抑制剂或阿片拮抗剂；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和溴化甲基纳曲酮；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和纳曲酮(例如，REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物，和纳美芬葡糖苷酸。
40.被配制用于帕金森氏病适应证的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；泻药；和抗生素；
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；秋水仙碱；和抗生素；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；秋水仙碱；和万古霉素，且任选地所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
41.被配制用于急性便秘的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物、和渗透性泻药；
醋酸双酚沙丁或等效物；和山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇，其中任选地，所述聚乙二醇(PEG)为PEG 3350或MIRALAXTM；
其中任选地，所述组合物被配制为袋装剂形式，
且任选地所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
42.被配制用于疼痛或用于非特异性腹部疼痛综合征的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；渗透性泻药；和抗生素；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；山梨醇、甘露醇、乳果糖和/或聚乙二醇；和利福昔明，其中任选地，所述聚乙二醇(PEG)为PEG3350或MIRALAXTM，
其中任选地，所述组合物被配制为袋装剂形式，
且任选地所述药物组合物或制剂被配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
43.被配制用于伴有便秘的炎性肠病的组合物、药物组合物或制剂，其包含：
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物、和抗炎剂；或
双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物；和巴柳氮(例如，COLAZALTM或COLAZIDETM)、4和5-氨基-水杨酸盐(酯)、奥沙拉嗪(例如，DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(例如，LIALDATM)或柳氮磺胺吡啶(例如，AZULFIDINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)，
且任选地将所述药物组合物或制剂配制用于延迟的或逐步的肠道释放。
44.制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，其包含权利要求1至43中任一项所述的组合物，药物组合物或制剂中的一种或组合。
45.药物组合物、制剂、配方、食品、糖果、酸奶、冰、冰淇淋、锭剂、饲料、补充剂、食品补充剂、添加剂或食品添加剂，其包含权利要求1至43中任一项所述的组合物，或权利要求44所述的制品或制成品或试剂盒，其中任选地，所述药物组合物、制剂或配方被制备、标示或配制为液体、混悬剂、凝胶、囊形片、半固体、片剂、袋装剂、锭剂或胶囊剂形式，或肠制剂形式。
46.如权利要求45所述的药物组合物、制剂或配方，其中所述药物组合物或制剂使用肠溶包衣或囊化材料或多层材料制备。
47.如权利要求1至43中任一项所述的药物组合物、制剂或配方，如权利要求44所述的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，或权利要求45至46中任一项所述的药物组合物、制剂或配方，其中所述组合物、药物组合物、制剂或配方被制备、标示或配制用于改善或治疗：
便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃-轻瘫的淤滞、或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀。
48.改善、治疗和/或预防下列疾病或疾病状态的方法：
便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃-轻瘫的淤滞、或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀，
其包括向有需要的个体给予权利要求1至43中任一项所述的组合物，权利要求44所述的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，或权利要求45至47中任一项所述的药物组合物、制剂或配方，
其中任选地，所述双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物以约1mgm/天至360mgm/天的剂量给药，或以1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350或360毫克(mg)/天的剂量给药，
其中任选地，所述双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物的单位剂量为约20mgm每单位剂量至120mgm每单位剂量，或约20mgm每单位剂量至125mgm每单位剂量，或者所述单位剂量为约20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、75、80、90、100、110、115、120或125mgm每单位剂量，
且任选地所述胶囊剂、片剂、袋装剂、囊形片、锭剂或其他单位剂量制剂可以以每天1至6个剂量(例如，单位剂量)方案长期给药以用于治疗的持续期间，例如，用于便秘的持续期间。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述便秘或胃气胀由于如下原因中的至少一种而产生：旅行；日常生活改变；缺乏锻炼；由伤害、疾病或衰老引起的不能动；脱水；肠易激综合征；怀孕；糖尿病；甲状腺功能减退；高钙血症；结肠或直肠癌；子宫脱垂；阴道穹窿脱垂；直肠脱垂；手术后的疤痕；结肠或直肠损伤；帕金森氏病；多发性硬化症；卒中；痔疮或肛裂；延迟排便；焦虑；抑郁症；饮食失调症；和/或强迫性神经失调、乳糜泻、肌肉萎缩症、强直性肌营养不良、非特异性腹部疼痛或神经疾病状态或便秘的任何诱因。
50.包含至少两种制剂的组合的包装或试剂盒，其中一种(第一)制剂包含在第一容器(例如，瓶或泡罩包装或等效物)中并且第二制剂包含在第二容器(例如，瓶或泡罩包装或等效物)中，并且所述制剂被设计为作为治疗或方案的一部分依序服用，其中给予或指示患者在服用第二容器的内容物之前服用第一容器(例如，瓶、泡罩包装等)的内容物，所述第一容器的内容物包含权利要求1至43中任一项所述的组合物，权利要求44所述的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，或权利要求45至47中任一项所述的药物组合物、制剂或配方。
51.酸奶、糖果、棒棒糖、锭剂、冰、冰淇淋、牛奶或奶昔、“霜”、“甜筒”或其它基于冰的混合物，其包含：权利要求1至43中任一项所述的组合物，权利要求44所述的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，或权利要求45至47中任一项所述的药物组合物、制剂或配方。
52.权利要求1至43中任一项所述的组合物，权利要求44所述的制品或制成品、泡罩包装、有盖的泡罩或泡罩卡或泡罩袋、翻盖式物品、托盘或收缩包装、或试剂盒，或权利要求45至47中任一项所述的药物组合物、制剂或配方在制备用于治疗下列疾病或疾病状态的药物中的用途：
便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃-轻瘫的淤滞，或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀，
以及任选地所述药物，例如，胶囊剂、片剂、袋装剂、囊形片、锭剂或其他单位剂量制剂被制备用于每天以1至6个剂量(例如，单位剂量)方案长期给药以用于治疗的持续期间，例如，用于便秘的持续期间。
53.用于改善、减少、治疗、阻滞或预防下列疾病或疾病状态的药物的治疗组合：
便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和糖尿病胃-轻瘫的淤滞、或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和胃气胀，
其包含：
(a)权利要求1至43中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂；或
(b)权利要求1至43中任一项所述的组合物、药物组合物或制剂，和
(i)抗生素，例如青霉素、大环内酯、四环素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、糖肽、林可酰胺、喹喏酮、弗氏菌素(例如，NEOBIOTICTM)、链丝菌素、链霉素、新霉素、庆大霉素、灰霉素、新霉素、杀假丝菌素、制假丝菌素和/或磺胺；
(ii)秋水仙碱、4或5-氨基-水杨酸盐(酯)、奥沙拉嗪、美沙拉嗪(例如，LIALDATM)、柳氮磺胺吡啶和/或巴柳氮；
(iii)纤维产品和/或欧车前；
(iv)促动力剂，西沙必利、莫沙必利、普卢卡必利、胃复安和/或多潘立酮；
(v)硫酸盐，硫酸钠、匹可硫酸盐、硫酸钾和/或硫酸镁；
(vi)磷酸盐和/或磷酸钠；
(vii)泻药，比沙可啶、多库酯钠、泊洛沙姆、番泻苷、乳果糖、山梨醇、糖、苹婆、弗朗鼠李皮和/或石蜡油
(viii)抗麻醉剂，纳洛酮、盐酸纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮、溴甲纳曲酮、纳美芬葡糖苷酸、纳美芬、环唑辛、赛克罗酚、奥昔啡烷烯丙吗啡和/或烯丙左吗喃或其药物可接受的盐或其任何混合物；
(ix)神经兴奋剂，新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明和/或溴化吡斯的明；和/或
(x)酸抑制剂、返酸剂、H2受体拮抗剂、西咪替丁、雷尼替丁、质子泵抑制剂、奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑和/或抗酸剂。
54.用于改善、治疗和/或预防下列疾病或疾病状态的方法：
便秘、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)-便秘、肠憩室-相关的便秘、假性肠梗阻、慢传输型便秘、伴随溢出和/或糖尿病胃-轻瘫的淤滞，或
可得益于加速肠转运的任何疾病状态，包括周期性呕吐、反流性食管炎、自闭症肠病、胃肠气胀、口臭、慢性疲劳综合征(CFS)、胃气胀、痉挛性肛部痛、小肠细菌生长过度(SIBO)和大肠细菌生长过度(LIBO)、慢性恶心、功能性消化不良和/或胃气胀，
其包括向有需要的个体给予权利要求1至43中任一项所述的药物的治疗组合，
其中任选地，所述双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物以约1mgm/天至360mgm/天的剂量给药，或以1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350或360毫克(mg)/天的剂量给药，
其中任选地，所述双酚沙丁(或2,2-双(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、醋酸双酚沙丁或等效物的所述单位剂量为约20mgm每单位剂量至120mgm每单位剂量，或约20mgm每单位剂量至125mgm每单位剂量，或者所述单位剂量为约20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、75、80、90、100、110、115、120或125mgm每单位剂量，
且任选地所述胶囊剂、片剂、袋装剂、囊形片、锭剂或其它单位剂量制剂可以每天1至6个剂量(例如，单位剂量)方案长期给药以用于治疗的持续期间，例如，用于便秘的持续期间。
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