CN107441067A - 用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置。各装置包括粘膜粘附剂层和背衬层，并且选择各层中的pH，以使丁丙诺啡的吸收最大化。

Description

用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置
本申请是申请日为2012年8月20日、申请号为201280051202.8(国际申请号为PCT/US2012/051618)、发明名称为“用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置”的申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2011年8月18日提交的美国临时申请61/525,094的优先权。本申请还与1996年10月18日提交的美国专利申请08/734,519，现今1998年9月1日授权的美国专利5,800,832；2006年12月13日提交的美国专利申请11/639,408；2007年9月6日提交的美国专利申请11/817,915；和2011年7月15日提交的美国专利申请13/184,306，现今2012年4月3日授权的美国专利8,147,866相关。将上述申请的全部内容引入本文以作参考。
背景技术
丁丙诺啡(Buprenorphine)为局部μ-阿片受体激动剂(partialμ-opiatereceptor agonist)、具有高亲和性且从受体缓慢结合并解离的ORL1/孤啡肽(nociceptin)受体激动剂，和κ-阿片受体拮抗剂。丁丙诺啡的跨粘膜生物利用率大于其口腔生物利用率，因此，已开始开发丁丙诺啡并以舌下剂型出售。丁丙诺啡通常可作为0.2mg舌下片剂和作为0.3mg/ml胃肠外制剂，两者均适用于中度至严重疼痛的治疗。
由于存在滥用丁丙诺啡，特别是以阿片样物质依赖的剂量使用的风险，已开发了其与纳洛酮(阿片样物质拮抗剂)的组合产品。向丁丙诺啡添加纳洛酮降低了丁丙诺啡在阿片样物质依赖的受试者的胃肠外滥用的可能性，因为注射的纳洛酮通过从受体位点置换非丁丙诺啡阿片样物质促进戒断，并阻止这些位点被丁丙诺啡占据。已实施了人的实验室研究以测试丁丙诺啡和纳洛酮的不同剂量比(Fudala P.J等人，Effects of buprenorphineand naloxone in morphine-stabilized opioid addicts,(1998)Drug AlcoholDepend.,50(1):1-8；Mendelson J等人，Buprenorphine and naloxone combinations:theeffects of three dose ratios in morphine-stabilized,opiate-dependentvolunteers,(1999)Psychopharmacology 141:37-46)，并得出以下结论：以2:1或4:1的w/w剂量比包含丁丙诺啡和纳洛酮的制剂对于阻止阿片滥用者应当是最佳的。为以4:1的w/w剂量比包含丁丙诺啡和纳洛酮的丁丙诺啡的舌下丸剂，并且已被FDA批准用于治疗阿片样物质依赖。
附图说明
图1为本发明的示例性实施方案的示意图。
图2为示出在施用如实施例4中所述的包含0.875/0.15mg、3.5/0.6mg和5.25/0.9mg丁丙诺啡/纳洛酮的本发明的装置后，丁丙诺啡Cmax的剂量比例性的评价图表。
图3为示出在施用如实施例4中所述的包含0.875/0.15mg、3.5/0.6mg和5.25/0.9mg丁丙诺啡/纳洛酮的本发明的装置后，丁丙诺啡AUCinf的剂量-比例性的评价图表。
图4为示出作为如实施例5中所述的纳洛酮戒断研究的一部分的、在受试者接收研究药物1小时内记录的COWS总分数的图表。
图5为示出作为实施例5中所述的纳洛酮戒断研究的一部分的、接收研究药物的受试者的血压、心率和氧饱和变化的图表。
发明内容
本发明至少部分地基于以下发现，即配置于两层粘膜粘附剂层(防滥用跨粘膜药物传递装置)中的阿片样物质激动剂，例如丁丙诺啡的生物利用率不仅受到粘膜粘附剂层的pH的影响，而且还受到双层膜的位于舌侧上的背衬层(backing layer)的pH的影响。该层可能包含或可能不包含阿片样物质拮抗剂，然而在背衬层组成的优选实施方案中，其不包含阿片样物质拮抗剂例如纳洛酮。因此，可选择粘膜粘附剂层的pH和背衬层的pH两者，以使丁丙诺啡从粘膜粘附剂层的吸收与从具有无缓冲的背衬层的装置的粘膜粘附剂层的吸收相似或更高，而纳洛酮如果存在于背衬层的话，则吸收受到阻碍。
本发明还至少部分地基于以下意外发现，具有缓冲背衬层的粘膜粘附剂装置可包含较小剂量的纳洛酮，同时还提供防滥用性。本领域认为，降低纳洛酮剂量以使丁丙诺啡与纳洛酮w/w之比高于4:1的比，能有效地提供防滥用性。在某些实施方案中，在本发明的粘膜粘附剂装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮之w/w比在4:1和10:1之间。在具体实施方案中，丁丙诺啡与纳洛酮w/w之比为6:1。这样的装置是有利的，因为其在较低纳洛酮剂量下可提供有效的防滥用性。
本发明的主旨不在于背衬层中纳洛酮的需求。在某些实施方案中，当通过注射滥用时，促进戒断所需的纳洛酮的量低至0.1mg。在某些实施方案中，丁丙诺啡与纳洛酮的剂量最大比为10:1并且可低至1:1。在某些实施方案中，丁丙诺啡与纳洛酮的剂量比为10:1至4:1。在具体实施方案中，所述比为6:1。
在某些实施方案中，本发明提供在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂的装置，所述装置包括：
包含缓冲至约4.0和约6.0之间的pH的丁丙诺啡的粘膜粘附剂层；和
缓冲至约4.0和约4.8之间的pH的背衬层。
在某些实施方案中，优化了丁丙诺啡通过口腔粘膜的吸收并且提供治疗有效剂量的丁丙诺啡。在某些实施方案中，背衬层包含纳洛酮。在某些实施方案中，装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮w/w之比在1:1和10:1之间。在某些实施方案中，所述比在约4:1和10:1之间。在优选实施方案中，装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮w/w之比为6:1。
在某些实施方案中，本发明提供在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置，所述装置包括：
包含缓冲至约4.0和约6.0之间的pH的丁丙诺啡的粘膜粘附剂层；
和缓冲至约4.0和约4.8之间的pH的背衬层；
其中从装置吸收的丁丙诺啡的生物利用率大于40％。在某些实施方案中，生物利用率为约60％。在某些实施方案中，生物利用率为约65％。在某些实施方案中，生物利用率为约75％。
在某些实施方案中，将粘膜粘附剂层缓冲至pH在约4.50和约5.50之间，和将背衬层缓冲至pH在约4.10和约4.4之间。在优选实施方案中，将粘膜粘附剂层缓冲至pH为约4.75和将背衬层缓冲至pH为约4.25。
在某些实施方案中，装置包含约0.075-12mg丁丙诺啡。在某些实施方案中，丁丙诺啡的量为0.15-12mg丁丙诺啡。在某些实施方案中，装置还包含约0.0125-2mg纳洛酮。在某些实施方案中，纳洛酮的量为约0.1-2mg。在某些实施方案中，从装置吸收的丁丙诺啡的生物利用率大于40％。
在某些实施方案中，本发明提供在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置，所述装置包括：
包含丁丙诺啡并缓冲至第一pH的粘膜粘附剂层；
缓冲至第二pH的背衬层；
选择不阻碍丁丙诺啡跨粘膜传递的第二pH，从而使丁丙诺啡的生物利用率大于40％。在某些实施方案中，背衬层包含纳洛酮，并且阻碍纳洛酮的传递。
在某些实施方案中，本发明还提供在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置，所述装置包括：
包含丁丙诺啡并缓冲至第一pH的粘膜粘附剂层，
缓冲至第二pH的背衬层，
选择不阻碍丁丙诺啡向粘膜的单向传递梯度的第一pH和第二pH，从而使装置提供的丁丙诺啡的总生物利用率与其中背衬层的pH未调节的相同装置提供的丁丙诺啡的总生物利用率相似。在一个实施方案中，背衬层包含纳洛酮，并且阻碍纳洛酮的传递。
在某些实施方案中，在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的滥用阻止粘膜粘附剂装置包括：
包含丁丙诺啡并缓冲至第一pH的粘膜粘附剂层以及缓冲至第二pH的背衬层；
其中第一pH在约4.0和约6.0之间；
其中第二pH在约4.0和约4.8之间。
在某些实施方案中，背衬层包含纳洛酮。在某些实施方案中，配置于装置中的丁丙诺啡和纳洛酮以丁丙诺啡:纳洛酮的w/w比为约4:1至约10:1存在。在一个实施方案中，所述比为约6:1。
在某些实施方案中，第一pH在约4.50和约5.50之间并且第二pH在约4.10和约4.4之间。在具体实施方案中，第一pH为约4.75和第二pH为约4.25。在某些实施方案中，装置包含约0.075至12mg丁丙诺啡和约0.0125-2mg纳洛酮。
在某些实施方案中，在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置包括：
包含丁丙诺啡并缓冲至第一pH的粘膜粘附剂层以及缓冲至第二pH的背衬层；
其中第一pH在约4.0和约6.0之间；
其中第二pH在约4.0和约4.8之间；和
其中从装置吸收的丁丙诺啡的生物利用率大于40％。在某些实施方案中，背衬层包含纳洛酮。
在某些实施方案中，第一pH在约4.50和约5.50之间并且第二pH在约4.10和约4.4之间。在具体实施方案中，第一pH为约4.75和第二pH为约4.25。在某些实施方案中，装置包含约0.075至12mg丁丙诺啡和约0.0125-2mg纳洛酮。
在优选实施方案中，在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置包括：
包含丁丙诺啡并缓冲至第一pH的粘膜粘附剂层以及包含纳洛酮且缓冲至第二pH的背衬层；
其中第一pH为约4.75；
其中第二pH为约4.25；和
其中配置于装置中的丁丙诺啡和纳洛酮以丁丙诺啡:纳洛酮的w/w比为约6:1存在。
在某些实施方案中，还提供对受试者治疗疼痛或控制阿片样物质依赖的方法。所述方法通常包括向有需要的受试者施用本发明的防滥用性粘膜粘附剂装置，从而使受试者的疼痛得到治疗或阿片样物质依赖得到控制。
具体实施方式
定义
关于此处使用的某些术语的含义，提供以下定义作为指导。
作为本文所使用的冠词“一种”，除非另有说明，否则指“一种或多种”或者“至少一种”。即，关于由不定冠词“一种”所表示的本发明的任意元素不排除存在多于一种元素的可能性。
如此处所使用的，术语“吸收”指物质，例如药物进入血流的过程。吸收可通过药物动力学参数，例如AUCinf和Cmax来测量。
如此处所使用的，术语“急性疼痛”指特征为持续时间短，例如三至六个月的疼痛。急性疼痛典型地与组织损伤相关，并且以可容易描述和观察的方式表现。例如，可引起排汗或心率增加。急性疼痛还可随时间增强，和/或间歇发生。
如此处所使用的，术语“生物利用率”如21CFR 320.1节中所定义的，指活性成分或活性部分从药物吸收并在作用部位可得的速度和程度。术语“可生物利用的”、“绝对生物利用率”或“总生物利用率”指包括通过粘膜(即，跨粘膜)和通过GI道传送的量的总生物利用率。术语“绝对生物利用率”指通过非静脉内施用(即，跨粘膜、口腔、直肠、经皮、皮下或舌下施用)吸收的药物与静脉内施用后相同药物的生物利用率相比的分数。所述比较是剂量标准化的，即，为了最终说明不同剂量，通过除以相应的施用剂量来校正吸收量。在某些实施方案中，本发明的粘膜粘附剂装置提供等于或大于40％，例如，40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的阿片样物质激动剂丁丙诺啡的绝对生物利用率。
如此处所使用的，术语“生物等效”或“生物等效的”如21CFR第320.1节中定义的，指在一种和另一种药物产品中活性成分或活性部分吸收速度和程度不存在显著差异。对于生物等效，生物等效活性的药物动力学参数Cmax和AUC分别落入80％-125％范围内。在某些实施方案中，本发明的装置可生物等效于舌下片剂。对于包含2.0/0.5mg和8.0/2.0mg的丁丙诺啡/纳洛酮的舌下片剂的药物动力学参数例如Cmax和AUCinf，包含于的产品标签中，将其整体引入本文作为参考。
如此处所使用的，术语“慢性疼痛”指在伤害或疾病的正常恢复期外仍持续的疼痛。慢性疼痛可以是持续或间歇的。慢性疼痛的常见原因包括但不局限于，关节炎、癌症、反射性交感神经营养不良综合征(RSDS)、重复应力损伤(repetitive stress injuries)、带状疱疹、头痛、纤维肌痛、和糖尿病性神经病变、下背痛、颈肩痛、中度至严重骨关节炎、和患严重偏头痛的患者。
除非另有说明，否则此处所使用的术语“丁丙诺啡”，包括丁丙诺啡的任何药学上可接受形式，包括但不局限于其盐、酯和前药。在一个实施方案中，术语“丁丙诺啡”指盐酸丁丙诺啡。如此处所使用的，术语“丁丙诺啡衍生物”指具有与丁丙诺啡相似结构和功能的化合物。在某些实施方案中，丁丙诺啡衍生物包括下式的那些：
或其药学上可接受盐或酯，其中为双键或单键；R3选自-C1-4烷基或环烷基-取代的C1-4烷基；R4选自-C1-4烷基；R5为–OH，或R4和R5一起形成＝O基；和R6选自–H或-C1-4烷基。
丁丙诺啡衍生物包括但不局限于，埃托啡和二丙诺啡。一般的丁丙诺啡衍生物描述于WO 2008/011194中，将其引入本文作为参考。
除非另有说明，否则此处所使用的术语“纳洛酮”，包括纳洛酮的任何药学上可接受形式，包括但不局限于其盐、酯和前药。在一个实施方案中，术语“纳洛酮”指盐酸纳洛酮。在某些实施方案中，纳洛酮由下列化学结构表示：
如此处所使用的，术语“粘膜粘附剂层”或“聚合物扩散环境”指当通过聚合物扩散环境粘附至粘膜表面而产生梯度时，能够允许药物流量向粘膜表面的环境。输送的药物流量与环境扩散性成比例相关，考虑到药物的离子性质和/或包含于环境中的一种聚合物或多种聚合物的离子性质，环境扩散性可例如通过调节pH来控制。
如此处所使用的，术语“背衬层”或“非粘附性聚合物环境”指以例如能够减缓、降低或停止其方向上的药物流量并且不粘附到口腔表面的层或涂层或阻挡层形式存在的环境。在某些实施方案中，调节背衬层的pH，以使包含于其中和粘膜粘附剂层中的除了沿粘膜方向以外的药物流量停止。在某些实施方案中，非粘附性聚合物环境显著地减缓药物流量，例如，减缓到足以使极少或没有药物被唾液洗掉的程度。在某些实施方案中，非粘附性聚合物环境显著地减缓药物流量，同时允许聚合物扩散环境例如通过唾液而水化(hydration)。
如此处所使用的，术语“单向梯度”指允许药物(例如，丁丙诺啡)流基本上沿一个方向通过装置(例如通过聚合物扩散环境)到达受试者粘膜的梯度。例如，聚合物扩散环境可为以配置为接近于背衬层或膜的层或膜的形式存在的粘膜粘附性聚合物扩散环境。当施用粘膜时，在粘膜粘附性聚合物扩散环境和粘膜之间产生梯度，药物从粘膜粘附性聚合物扩散环境基本上沿一个方向流向粘膜。在某些实施方案中，药物的某些流动并不是完全单向穿过梯度；但是，通常没有沿所有方向的药物自由流动。
如此处所使用的，受试者的动词“治疗”或名词“治疗”包括将药物向受试者施用，以预防、医治、治愈、缓解、减轻、改变、补救、改善、促进、稳定或影响疾病或病症，或者疾病或病症的症状(例如，减轻疼痛)为目的。
术语“受试者”指活生物体例如人、狗、猫及其他哺乳动物。包括在本发明装置中的药物的施用可以以有效治疗受试者的剂量和时长来进行。在某些实施方案中，受试者为人。在某些实施方案中，本发明的装置的药物动力学图谱对于雄性和雌性受试者是相似的。
达到治疗效果所需的药物的“有效量”可根据例如受试者的年龄、性别和重量等因素而变化。可调节剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，可每日施用若干分剂量，或根据紧急治疗情况所显示的成比例地降低剂量。
如此处所使用的，术语“跨粘膜”指通过粘膜的任何施用途径。实例包括但不局限于口腔、舌下、鼻、阴道和直肠。在一个实施方案中，施用为口腔施用。在一个实施方案中，施用为舌下施用。如此处所使用的，术语“直接跨粘膜的”指通过口腔粘膜的粘膜施用，例如口腔和/或舌下的粘膜施用。
如此处所使用的，术语“水可蚀性(water erodable)”或“至少部分地水可蚀性”指显示从可忽略的水可蚀性至完全水可蚀性范围内的水可蚀性的物质。所述物质可易于在水中溶解或可长时间困难地在水中仅部分溶解。此外，由于体液更加复杂的性质，所述物质与水相比，在体液中可显示不同的可蚀性。例如，在水中的可蚀性可忽略的物质可显示轻微至中度的体液可蚀性。然而，在其它情况中，水和体液中的可蚀性可大体一致。
当用于描述阿片样物质拮抗剂从防滥用装置的吸收或传递时，术语“阻碍”指不足以抑制相同装置中包含的阿片样物质激动剂的效果的所述阿片样物质拮抗剂的吸收和/或传递。
如此处所使用的，与受试者相关的“成瘾治疗”包括以减少对成瘾性物质的渴求为目的向受试者施用药物。
如此处所使用的，术语“滥用”或“滥用方式”指跨粘膜施用以外的例如通过注射或嗅吸的装置的使用。
如此处所使用的，术语“配置”指元素在另外元素内的均匀或非均匀分布。
阿片样物质依赖的维持治疗
本发明的某些方面包括提供用于阿片样物质成瘾的受试者的维持治疗的方法。当前，丁丙诺啡维持为在长期戒瘾方面对于成瘾的受试者最有希望的作用方法之一。
疼痛控制
本发明的某些方面包括向有需要的受试者提供疼痛控制和/或缓解的方法。所述疼痛可为本领域已知的，由任何疾病、病症、病况和/或情形引起的任何疼痛，并且可为慢性疼痛或急性疼痛。
跨粘膜的粘膜粘附剂药物传递装置
在本发明的某些方面，提供防滥用跨粘膜传递装置。因此，在一个实施方案中，本发明涉及适于将有效量的阿片样物质药物施用到受试者，适于疼痛和/或阿片样物质依赖控制的防滥用粘膜粘附剂传递装置。所述装置能够借助于当将装置应用到粘膜表面时产生的单向梯度(即，流向粘膜的流动)来传递阿片样物质激动剂。
本发明的装置可包括例如美国专利6,159,498、美国专利5,800,832、美国专利6,585,997、美国专利6,200,604、美国专利6,759,059和/或PCT公开WO 05/06321中所述的装置的成分、层和/或组合物的任何组合或分组合(sub-combination)。将这些专利和公开的内容整体引入本文作为参考。
i.粘膜粘附剂层
在某些实施方案中，粘膜粘附剂层为生物可蚀性或水可蚀性粘膜粘附剂层。在某些实施方案中，本发明的装置包括含有粘膜粘附性聚合物扩散环境的生物可蚀性粘膜粘附剂层。装置在应用后约5秒内粘附到受试者的粘膜表面。
在某些实施方案中，粘膜粘附性聚合物扩散环境包含阿片样物质激动剂。在某些实施方案中，阿片样物质激动剂为丁丙诺啡。在涉及阿片样物质依赖的治疗的某些实施方案中，可引入到本发明的装置的丁丙诺啡的剂量取决于要施用的所需治疗剂量并且可在约10μg至约20mg丁丙诺啡范围内。在涉及疼痛治疗的其他实施方案中，丁丙诺啡的剂量可在约60μg至约6mg的范围内。在某些实施方案中，包含于本发明的粘膜粘附剂装置中的丁丙诺啡的低剂量可在约0.075和12mg丁丙诺啡之间，例如，0.075mg、0.080mg、0.085mg、0.090mg、0.095mg、0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.44mg、0.60mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1.00mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.25mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg或12.0mg的丁丙诺啡。在一个实施方案中，剂量为0.875mg丁丙诺啡。在另一实施方案中，剂量为1.75mg丁丙诺啡。在另一实施方案中，剂量为3.5mg丁丙诺啡。在又一实施方案中，剂量为5.25mg丁丙诺啡。
在某些实施方案中，粘膜粘附性聚合物扩散环境可包含作为能够生物粘附的至少一种药学上可接受聚合物(“生物粘附聚合物”)的药物，并且可任选地包含至少一种成膜的生物可蚀性或水可蚀性聚合物(“成膜聚合物”)。可选地，粘膜粘附性聚合物扩散环境可由用作生物粘附聚合物和第一成膜聚合物两者的单一聚合物形成。另外或可选地，粘膜粘附性聚合物扩散环境可包括其它成膜水可蚀性聚合物和/或水可蚀性增塑剂，例如甘油和/或聚乙二醇(PEG)。
在某些实施方案中，粘膜粘附性聚合物扩散环境的生物粘附聚合物可包括任何水可蚀性的取代的纤维素聚合物或取代的烯烃类聚合物，其中取代基可为离子或氢键，例如羧酸基、羟基烷基、胺基和酰胺基。对于包含羟基的纤维素聚合物，为了提供生物粘附特性而优选烷基和羟烷基的组合，并且这两种基团之比对水溶胀性和分散性有效果。实例包括可任选地被部分交联的聚丙烯酸(PAA)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、中度至高度取代的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP3，其可任选地被部分交联)、中度至高度取代的羟乙基甲基纤维素(HEMC)或它们的组合。在一个实施方案中，对于由一种聚合物形成的粘膜粘附性聚合物扩散环境，可使用HEMC作为如上所述的生物粘附聚合物和第一成膜聚合物。这些生物粘附聚合物由于在干燥的体系状态下具有良好且瞬时的粘膜粘附性而是优选的。
在某些实施方案中，粘膜粘附性聚合物扩散环境，例如生物可蚀性粘膜粘附剂层，通常由水可蚀性聚合物组成，这些水可蚀性聚合物包括但不局限于，羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、可能是或可能不是部分交联的聚丙烯酸(PAA)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或它们的组合。还可在本发明中使用其它粘膜粘附性水可蚀性聚合物。术语“聚丙烯酸”包括未交联和部分交联的两种形式，例如聚卡波非(polycarbophil)。
还可使用相似的成膜水可蚀性聚合物。为了改变其溶解动力学，可任选地交联和/或增塑成成膜水可蚀性聚合物。
在某些实施方案中，粘膜粘附性聚合物扩散环境的性质可受其pH的影响。在某些实施方案中，例如，当粘膜粘附性聚合物扩散环境包含丁丙诺啡时，其pH在约4.0和约7.5之间。在一个实施方案中，pH在4.0和6.0之间，更具体地，在4.5和5.5之间，甚至更具体地，在4.75和5.25之间。在具体实施方案中，pH为4.75。应理解本发明包括在这些值和范围之间的全部值和范围。
可通过包括但不局限于缓冲剂的使用，或通过调节本发明的装置的组成的方法来调节和/或维持粘膜粘附性聚合物扩散环境的pH。
适于与本发明一起使用的缓冲剂包括，例如，磷酸盐，诸如磷酸钠；一价磷酸盐，诸如磷酸二氢钠和磷酸二氢钾；二价磷酸盐，诸如磷酸氢二钠和磷酸氢二钾；三价磷酸盐，诸如磷酸三钠；柠檬酸盐，诸如柠檬酸钠(无水或脱水)和柠檬酸三乙酯；重碳酸盐，诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾；乙酸盐，诸如乙酸钠。在一个实施方案中，可使用单一缓冲剂，例如，二价缓冲剂。在另一实施方案中，采用缓冲剂的组合，例如，三价缓冲剂和一价缓冲剂的组合。在某些实施方案中，在用于制备粘膜粘附剂层的组合物中存在的缓冲剂的量为激动剂药物如丁丙诺啡的量的约1至20％。
ii.背衬层
所述装置进一步包含至少一种其他非粘附性聚合物环境，例如，背衬层。该层配置于接近粘膜粘附性聚合物扩散环境，例如背衬层，起到促进阿片样物质激动剂例如丁丙诺啡向粘膜传递的功能。该其他层可包含作为粘膜粘附性聚合物扩散环境或非粘附性聚合物扩散环境的聚合物的相同或不同组合。
在某些实施方案中，背衬层包含其他药物，例如阿片样物质拮抗剂，以赋予本发明的装置防滥用性。在某些实施方案中，阿片样物质拮抗剂为纳洛酮。可引入本发明的装置的纳洛酮的剂量取决于要施用的所需治疗剂量，并且对于依赖治疗可在约100μg至5mg纳洛酮的范围内，而且对于疼痛病症为60μg至1.5mg纳洛酮。在某些实施方案中，纳洛酮的剂量在约0.0125mg至约2.0mg纳洛酮之间，例如，0.0125mg、0.0130mg、0.0135mg、0.0140mg、0.0145mg、0.0150mg、0.0155mg、0.0160mg、0.0165mg、0.0170mg、0.0175mg、0.0180mg、0.0185mg、0.0190mg、0.0195mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.145mg、0.2mg、0.29mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.58mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.87mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg纳洛酮。在一个实施方案中，剂量为0.145mg纳洛酮。在另一实施方案中，剂量为290μg纳洛酮。在另一实施方案中，剂量为580μg纳洛酮。在又一实施方案中，剂量为870μg纳洛酮。在某些实施方案中，配置于装置中的丁丙诺啡的量和纳洛酮的量以选定的比存在，从而如果注射或嗅吸混合物，则丁丙诺啡的效果被纳洛酮抵消。在该实施方案中，装置中配置的丁丙诺啡和纳洛酮以1:4和1:10之间范围的w/w比存在。在优选实施方案中，丁丙诺啡与纳洛酮的w/w比为1:4至1:6，其中1:6为最优选实施方案。
在某些实施方案中，背衬层(即，非粘附性聚合物实施方案)起到作为阻挡层的功能，以促进在粘膜粘附剂层中配置的药物如丁丙诺啡的单向流动。当应用到粘膜表面时，产生向粘膜的药物扩散梯度。在另一实施方案中，背衬层可用作促进丁丙诺啡在口咽组织中吸收的可蚀性聚合物。在某些实施方案中，阻止从粘膜表面扩散开。在该实例中，大多数药物，即至少50％流向粘膜。在其他实施方案中，如图1所述，非粘附性聚合物环境可界定粘膜粘附性聚合物扩散环境的边界，由此确保药物流量向粘膜。
背衬层(例如，水可蚀性非粘附剂背衬层)可进一步包含至少一种水可蚀性成膜聚合物。该层可任选地包含药物。一种聚合物或多种聚合物可包括聚醚和多元醇以及具有羟烷基取代或优选羟烷基与烷基的比例为中度至高度的羟烷基和烷基取代的氢键接的纤维素聚合物。实例包括但不局限于羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和它们的组合。可任选地交联水可蚀性非粘附剂背衬层组分。
在某些实施方案中，非粘附剂背衬层没有交联聚合物。在装置的优选实施方案中，非粘附剂背衬层没有聚丙烯酸。虽然不希望被任何特定理论所束缚，但是估计由于不存在所述聚丙烯酸而使停留时间(residence time)减小。例如，在某些实施方案中，停留时间在15和30分钟之间。在优选实施方案中，水可蚀性非粘附剂背衬层包含羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
本发明的装置可包含用于至少部分地提供所需停留时间的成分。在某些实施方案中，这是选择适当的背衬层制剂，提供速率较缓慢的背衬层溶蚀的结果。因此，非粘附剂背衬层进一步被改性以赋予可控的可蚀性，这可通过用选自批准用于其它药物剂型的FDA批准的EudragitTM聚合物、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙基甲基纤维素酞酸酯的组的疏水性更大的聚合物涂布背衬层膜来完成。其它疏水性聚合物可单独或与其它疏水性或亲水性聚合物组合使用，条件是源自这些聚合物或聚合物的组合的层在潮湿环境中溶蚀。当包含于背衬层中时可调节溶解特性来改变药物的停留时间和释放图谱。
在某些实施方案中，本发明的装置中的任意层还可以0至15重量％的少量包含增塑剂，例如丙二醇、聚乙二醇或甘油，以便改善该层在口中的“柔韧性”和调节装置的溶蚀速率。另外，还可添加湿润剂例如透明质酸、乙醇酸及其他α-羟基酸以改善装置的“柔性”和“感觉”。最后，可添加着色剂和遮光剂以帮助将所得非粘附剂背衬层与粘膜粘附性聚合物扩散环境相区分。某些遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、硅酸锆等。
装置还可任选地包含药学上可接受的溶解速率改性剂、药学上可接受的崩解助剂(例如，聚乙二醇、葡聚糖、聚卡波非、羧甲基纤维素或泊洛沙姆(poloxamers))、药学上可接受的增塑剂、药学上可接受的着色剂(例如，FD&C Blue#1)、药学上可接受的遮光剂(例如，二氧化钛)、药学上可接受的抗氧化剂(例如，维生素E乙酸酯)、药学上可接受的体系形成增强剂(system forming enhancer)(例如，聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮)、药学上可接受的防腐剂、香料(例如，糖精和胡椒薄菏)、中和剂(例如，氢氧化钠)、缓冲剂(例如，磷酸二氢钠或磷酸三钠)、或它们的组合。优选地，这些成分可以不大于装置最终重量的约1％单独存在，但是所述量可取决于装置的其它成分而变化。
在某些实施方案中，非粘附剂聚合物扩散环境，例如背衬层为缓冲环境。在某些实施方案中，背衬层的pH在4.0和6.0之间，更具体地，在4.2和4.7之间，并且甚至更具体地，在4.2和4.4之间。在一个实施方案中，背衬层的pH为4.25。应理解本发明包括在这些值和范围之间的全部值和范围。
可通过包括但不局限于缓冲剂的使用，或通过调节本发明的装置的组成的方法来调节和/或维持背衬层的pH。在某些实施方案中，聚合物扩散环境的性质受其缓冲能力的影响。在某些实施方案中，在粘膜粘附性聚合物扩散环境中包含缓冲剂。适于与本发明一起使用的缓冲剂包括，例如，磷酸盐，例如磷酸钠；一价磷酸盐，诸如磷酸二氢钠和磷酸二氢钾；二价磷酸盐，诸如磷酸氢二钠和磷酸氢二钾；三价磷酸盐，诸如磷酸三钠；柠檬酸盐，诸如柠檬酸钠(无水或脱水)和柠檬酸三乙酯；重碳酸盐，诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾；乙酸盐，诸如乙酸钠。在一个实施方案中，可使用单一缓冲剂，例如，二价缓冲剂。在另一实施方案中，采用缓冲剂的组合，例如，三价缓冲剂和一价缓冲剂的组合。在某些实施方案中，背衬层包含阿片样物质拮抗剂。在另一实施方案中，背衬层包含作为与聚合物一起微胶囊化的颗粒的阿片样物质拮抗剂。这些聚合物包括但不局限于藻朊酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚ε-己内酯、聚原酸酯、聚酐及衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原及衍生物、明胶、白蛋白、聚氨基酸和衍生物、聚磷腈、多糖和衍生物、壳多糖、壳聚糖生物粘附聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和它们的组合。
实施例
通过以下实施例将进一步理解本发明。然而，本领域技术人员容易理解，此处所述的具体实验细节仅为说明性的而并不意于限定本发明，本发明由之后的权利要求所限定。
实施例1.本发明装置的制备
制备几种制剂，如下表1中所示，其包含不同剂量的丁丙诺啡和纳洛酮，具有调节至不同pH的背衬层：
表1.本发明的制剂
用于制备制剂2、4和6的粘膜粘附剂层的成分总结于下表2中：
表2.用于制备pH4.75的粘膜粘附剂层的成分
除了与丁丙诺啡的量成正比调节所有成分的量和膜大小为0.78cm2以外，分别使用与制剂2和4相同的成分制备制剂1和3的粘膜粘附剂层。同样地，除了与丁丙诺啡的量成正比调节所有成分的量以及对于制剂5的膜大小为0.9cm2和对于制剂7为5.37cm2以外，使用与制剂6相同的成分制备制剂5和7的粘膜粘附剂层。
用于制备制剂2中的背衬层的成分总结于下表3中：
表3.用于制备pH 2.8和4.25的背衬层的成分
除了与纳洛酮的量成正比调节所有成分的量和膜大小为0.78cm2以外，分别使用与制剂2和4相同的成分制备制剂1和3的背衬层。同样地，除了与丁丙诺啡的量成正比调节所有成分的量以及对于制剂5的膜大小为0.9cm2和对于制剂7为5.37cm2以外，使用与制剂6相同的成分制备制剂5和7的背衬层。
实施例2.制剂1和2的吸收图谱。
这是对健康受试者的非盲(open-label)活性对照研究，以便比较制剂1和2的丁丙诺啡和纳洛酮与舌下片剂的药物动力学参数。在给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和16小时收集用于分析的血样，并使用采用液相色谱和质谱法(LC/MS)的规定程序进行分析。丁丙诺啡和总纳洛酮选定的药物动力学参数示于表4和5中。
表4.低剂量制剂的丁丙诺啡和总纳洛酮的选定的药物动力学参数。
表⒌高剂量制剂的丁丙诺啡和总纳洛酮的选定的药物动力学参数
结果表明来自制剂1和2的丁丙诺啡和总纳洛酮的Cmax和AUCinf值小于来自对照片剂所观察到的值。
实施例3.制剂3和4的吸收图谱。
设计本研究来比较制剂3和4的丁丙诺啡和纳洛酮与舌下片剂的血浆药物动力学参数。此为单剂量，2期，交叉设计，24名受试者随机分为两组，即，12名受试者一组。各组以随机顺序接受本发明的装置和片剂，各自间断至少5天。组1受试者接受单次低剂量片剂(包含2.0mg丁丙诺啡和0.5mg纳洛酮)和单剂量制剂3。组2受试者接受单次高剂量片剂(包含8.0mg丁丙诺啡和2.0mg纳洛酮)和单剂量制剂4。在单次研究药物剂量之前大约12小时和30分钟以及在单次研究药物剂量之后大约12和24小时共同施用纳曲酮(Naltrexone)。在给药前和给药后15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、270、300、330和360分钟以及在给药后8、10、12、24和48小时收集用于药物动力学分析的系列血样。使用采用液相色谱和质谱法(LC/MS)的规定程序来分析血样。对于丁丙诺啡和游离纳洛酮的选定的药物动力学参数示于表6和7中。
表6.低剂量制剂的丁丙诺啡和游离纳洛酮的选定的药物动力学参数
表7.高剂量制剂的丁丙诺啡和游离纳洛酮的选定的药物动力学参数
结果表明，出乎意料，来自制剂3和4的丁丙诺啡的吸收与对照相比增加。考虑到实施例2的结果，丁丙诺啡吸收的这种增加特别意外，是因为制剂1和2中背衬层pH从2.8至制剂3和4中的4.25的变化而引起。
结果还表明，来自制剂3和4的丁丙诺啡的Cmax值与来自对照片剂的值相当，并且来自本发明的装置的丁丙诺啡的AUCinf值略小于来自相应片剂的值。此外，游离(非结合)纳洛酮的Cmax和AUCinf值大于来自相应片剂的值。
实施例4.制剂5、6和7的吸收图谱。
设计本研究以评价施用制剂5、6和7后丁丙诺啡和纳洛酮暴露的血浆药物动力学参数，其中制剂5、6和7包含以丁丙诺啡与纳洛酮w/w比为6:1存在的丁丙诺啡和纳洛酮，并且具有在4.25pH下配制的背衬层。还设计本研究以证明丁丙诺啡暴露在剂量范围内的线性度。另外，将施用根据制剂5(4×0.875/0.15mg丁丙诺啡/纳洛酮)制备的四种装置后的药物动力学图谱与根据包含活性当量剂量(3.5/0.6mg丁丙诺啡/纳洛酮)的制剂6制备的单装置的药物动力学图谱相比较。
这是在20名健康受试者中的非盲，单剂量，4期交叉研究。各受试者以随机顺序接受装置中的4次剂量的丁丙诺啡，各剂量间隔至少7天。在根据制剂5、6、7和5制备的装置中，施用剂量分别为0.875/0.15mg、3.5/0.6mg、5.25/0.9mg和4×0.875/0.15mg丁丙诺啡/纳洛酮。在单次研究药物剂量之前大约12小时和30分钟以及在单次研究药物剂量之后大约12和24小时共同施用纳曲酮。在给药前和给药后15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、270、300、330和360分钟以及在给药后8、10、12、24和48小时收集用于药物动力学分析的系列血样。使用采用液相色谱和质谱法(LC/MS)的规定程序来分析血样。对于丁丙诺啡和游离纳洛酮的选定的药物动力学参数示于表8和9中。
表8.制剂5和7的丁丙诺啡和游离纳洛酮的选定的药物动力学参数
表⒐制剂6和以4次剂量施用的制剂5的丁丙诺啡和游离纳洛酮的选定的药物动力学参数
研究结果表明，将丁丙诺啡与纳洛酮的w/w比由4:1变为6:1导致纳洛酮的暴露降低，这与滥用时促进戒断所需的暴露更符合，但是如上所示，使用时促进戒断的程度不那么高。结果还表明来自制剂5、6和7的丁丙诺啡的Cmax和AUCinf与剂量成比例。丁丙诺啡Cmax和AUCinf的剂量比例还通过分别示于图2和3的图表显示。
实施例5.纳洛酮戒断研究
根据制剂1、3和5制备的本发明的跨粘膜装置包含相对小剂量的丁丙诺啡和纳洛酮(0.75mg/0.19mg和0.875/0.15mg丁丙诺啡/纳洛酮，与当量片剂中包含的2mg/0.5mg丁丙诺啡/纳洛酮相比)。虽然较低剂量的纳洛酮可对正确使用产品的患者有益，但是可能不产生由依赖于完全激动剂阿片样物质的患者所经历的预期的嫌恶反应(aversive reaction)。因此，研究目标为测定当在阿片样物质依赖受试者中施用有0.75mg剂量的丁丙诺啡时，产生戒断响应的纳洛酮的最小有效剂量。研究的第二目标是测定在阿片样物质依赖受试者中施用0.75mg剂量的丁丙诺啡而没有纳洛酮是否产生戒断响应。
研究群体
设计研究以包含总计12名成年受试者，这些受试者完成4-期交叉。如果符合全部以下标准，则受试者具有适于本研究的资格。
在研究之前已经以每天>100mg吗啡当量治疗至少3个月的患有慢性中度至严重非癌症疼痛的受试者；
在纳洛酮激发期间，在纳洛酮施用后显示戒断征兆和症状(即，COWS分数≥5)的受试者。
研究药物的说明
在住院病人治疗访问(Treatment Visit)期间，受试者接受单次、3mL IV丸剂的以下各治疗，间隔至少72小时。
a)丁丙诺啡0.75mg(B)
b)丁丙诺啡0.75mg+纳洛酮0.1mg(BN 1)
c)丁丙诺啡0.75mg+纳洛酮0.2mg(BN2)
d)安慰剂(5％葡萄糖)(P)
研究步骤
适合的受试者在施用达八次0.05mg IV剂量的纳洛酮后显示戒断征兆，例如，具有对纳洛酮戒断测试的积极响应(COWS≥5)。
临床阿片戒断评分
临床阿片戒断评分(COWS)用于评价阿片样物质戒断的症状。评分包括11项，以将阿片样物质戒断的征兆和症状分等级，所述征兆和症状包括脉搏加速、胃肠不适、排汗、颤动、躁动、呵欠、瞳孔大小、忧虑或易怒性、骨或关节疼、鸡皮疙瘩皮肤、流鼻涕、流泪。将各症状单独评分。对于0至48范围内的评分的总分数，5-12的分数表示温和戒断；13-24的分数表示中度戒断；25-36的分数表示中重度戒断；和>36的分数表示重度戒断。
阿片样物质激动剂评价
使用5分李克特量表(Likert scale)(0＝根本不，1＝少许，2＝适中，3＝相当多，和4＝非常)询问受试者以评价以下项目：瞌睡、沉重感或怠惰感、口干、无忧无虑、情绪良好、精力充沛、反胃(turning of stomach)、皮肤发痒、放松(relaxed)、惰性(coasting)、自大(soapbox)、愉悦病态(pleasant sick)、冲动(drive)、酒醉、友好和紧张。
统计分析
使用描述性统计来总结各治疗组在各时间点的PD分析结果，没有正式的统计测试。将混合效果模型与总分数从基线变化的数据拟合，其中模型包含如下因素：总平均变化；由顺序引起的似合效果(fixed effect)；治疗方式、次数和时长；和由顺序限定的受试者的随机效果。
获得最小均方变化(least squares mean changes)和标准误差，并用于构建成对方式(pair-wise fashion)的治疗间差异的95％CI。去除救治期间(即，受试者到达13以上的COWS总分时的时间)后收集的受试者数据，以最小化PD分析时救治的混淆效果。
仅对于COWS总分，将≥13的时间-总分计算为从第一剂量直至受试者报告总分≥13的时间(小时)。在24小时内检查没有达到13以上总分的受试者。对于各治疗组，使用Kaplan-Meier方法和95％CI表示中值来总结终点。
结果
COWS总分和救治结果
给药后第一小时内COWS总分至少为7的受试者数量示于图4的左侧。单独使用丁丙诺啡的八名受试者具有至少7的COWS值，相比而言，在丁丙诺啡+纳洛酮0.1mg组中有9名，丁丙诺啡+纳洛酮0.2mg组中有12名受试者以及安慰剂有两名。同样地，记录有6名丁丙诺啡受试者、9名丁丙诺啡和纳洛酮0.1mg受试者、10名丁丙诺啡和纳洛酮0.2mg和2名安慰剂患者的COWS≥13。在包括安慰剂的各研究治疗的15名受试者中两名经历了戒断。
在单独使用丁丙诺啡的组中，15名受试者中7名(47％)经历中度戒断，COWS分数至少13，并且7名全部被救治。在没有接受救治的8名受试者中，给药后1小时时中值COWS为1。
在丁丙诺啡+0.1mg纳洛酮组中，9名受试者(60％)具有COWS≥13，并且全部9名受试者加上另外一名受试者得到救治。在没有接受救治的5名受试者中，给药后一小时的中值COWS为0。
在丁丙诺啡+0.2mg纳洛酮组中，11名受试者(73％)具有至少13的COWS分数且这些中的每一名均接受救治。在没有救治的4名受试者中，给药后一小时的中值COWS为3。
表10.COWS总分和救治结果的总结
药物效果调查表(DEQ)–给药后1小时观察到的中值
在没有被救治的那些受试者中，在一小时时的中值DEQ响应示于下表6中。
在除了BN2组外的所有组中，各参数的中值DEQ分数在给药后一小时时为零或接近零。相反，BN2组在药物效果、恶心、不良效果、眩晕和身体不适上具有显著更高的分数。
在所有治疗组中，良好效果及兴奋程度的中值分数在一小时时为零。
表11.在没有被救治的受试者中，在一小时时的中值DEQ响应。
在阿片样物质依赖受试者中的该双盲安慰剂对照研究的结果表明，0.75mg的静脉内丁丙诺啡剂量具有很少的滥用可能，并且纳洛酮的添加提高了戒断率以及阴性药物评价。因此，当静脉内施用至阿片样物质依赖受试者时，对于0.75mg剂量的丁丙诺啡，0.1和0.2mg剂量的纳洛酮提供防滥用效果。
等同方式
虽然结合各种实施方案和实施例描述了本发明，但是并不意于将本发明的教导局限于这些实施方案或实施例。相反，如本领域技术人员所理解的那样，本发明包括各种替换方式、改良方式和等同方式。

Claims (8)

1.一种在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置，所述装置包括：
包含有效量的缓冲至约4.0和约6.0之间的pH的丁丙诺啡的粘膜粘附剂层；和
缓冲至约4.0和约4.8之间的pH的背衬层。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述背衬层包含有效量的纳洛酮，并且其中所述装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮的w/w比在1:1和10:1之间。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮的w/w比为6:1。
4.根据权利要求3所述的装置，其中将所述粘膜粘附剂层缓冲至pH在约4.50和约5.50之间，并且其中将所述背衬层缓冲至pH在约4.10和约4.4之间。
5.根据权利要求4所述的装置，其中将所述粘膜粘附剂层缓冲至pH为约4.75，并且将所述背衬层缓冲至pH为约4.25。
6.根据权利要求1所述的装置，其包含约0.075-12mg丁丙诺啡。
7.根据权利要求2所述的装置，其包含约0.0125-2mg纳洛酮。
8.根据权利要求1所述的装置，其中从所述装置吸收的丁丙诺啡的生物利用率大于40％。
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