CN110833537A - 药物缓释材料及其在治疗直肠炎的缓释材料上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物缓释材料及其在治疗直肠炎的缓释材料上的应用。该组合的外层选用单宁酸、3,4,5‑三羟基苯甲酸、脱氧腺苷酸改性明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇等制成的微孔水凝胶，中层选用聚ε‑己内酯、聚乳酸为链段的药物缓释层，内层选用1H,1H,2H,2H‑全氟十七烷三甲基氧硅烷、N‑2‑（氨乙基）‑3‑氨丙基三甲氧基硅烷改性的缩合型硅胶。该释药材料组合对于治疗直肠炎等腔体内粘膜等不易给药的病变器官有很好的粘附性能。本发明的直肠药物缓释材料组合具有较好的弹性和界面粘接强度，生物相容性好，对人体无毒无害。本发明的提高不同层间界面结合力的方法应用范围较广，可以应用于一系列多层材料提高界面粘结力。

Description

药物缓释材料及其在治疗直肠炎的缓释材料上的应用
技术领域
本发明涉及界面结合与药物缓释材料领域，制备用于治疗直肠炎的三层“膏药”式药物缓释材料组合，以及给出提高各层缓释材料之间界面结合强度的方法。
背景技术
近些年关于制备多层药物缓释载体的研究成为一个热门话题，而大部分药物缓释材料都是选用可生物降解以及具有良好的生物相容性且无毒的高分子材料，制备药物载体给药的优势有：(1)用药后药物不会突释，可较长时间维持合适的药物浓度。(2)减少病人多次频繁用药的痛苦与不适。(3)将载药载体放在病变位置可快速治疗病变细胞，避免药物流经肾脏被分解，以及降低药物对其他器官或细胞的副作用。
目前关于药物缓释材料方面的研究主要有制备水凝胶、乳胶、缓释薄膜支架、缓释骨架、缓释球、微胶囊、纳米载体等。Francesa Cuomo等研究了罗丹明B被不同层数的壳聚糖和海藻酸盐包囊后的渗透性，发现层数越多，渗透速率越慢。张伟等发明了一种洋葱仿生多层结构可控释药载体，制备具有生物相容性的多层水凝胶球，通过控制水凝胶球的层数达到控制药物释放的目的。虽然该发明有效解决了药物释放过快及其突释的问题，但是制成的凝胶球不容易停留在固定的位置，容易随着组织液流到全身各处。Xiao-Ting Mu等研究了一种纳米级壳聚糖微胶囊用于药物释放，发现通过调整胶囊膜的厚度可控制壳聚糖微胶囊的释药行为，且制备的微胶囊具有快速释放药物、生物相容性良好和结构稳定的特点。郭少云等通过熔融共挤的方式制备一种层状生物降解高分子，通过调节交替多层材料的层数调控药物的释放行为。鲁雄等研究了一种无菌敷料，以涂覆有生物相容性及粘附性能良好的聚多巴胺的材料为基底，在其上层层自组装氧化海藻酸钠和蛋白纳米颗粒形成交联膜，这种交联膜可作为药物载体。通过在多层膜上负载不同作用的抗炎及抗感染药物、或者促进皮肤或血管生长的因子或药物，从而实现抗感染及诱导组织再生双功能的药物缓释的目的。但是，上述材料因不同层间只能通过简单的物理结合导致各层间的结合力较小，在体内容易在较短的时间发生层间分离，丧失了药物在不同层面之间的界面结合的作用，进而难以起到缓释作用。
特别是类似临床上较为常见的直肠炎等疾病，直肠炎的病因以及发病机制很多且尚未完全明确。直肠炎的临床症状包括腹痛、腹泻、粘液性脓血便，该疾病具有较高的发病率，并且容易反复发作。由于检查与重复治疗会给患者带来许多不适感，所以很多人对直肠方面的检查比较抵触，常常会等到疾病非常严重时才去治疗，容易贻误病情。目前常见的治疗方法有间接给药和直接给药两种。间接给药有口服药物、肌肉注射或静脉注射药物等；直接给药有灌肠或使用药物载体。间接给药由于药物经过全身血液后到达病变处的药物浓度较低，需长时间重复给药，故治疗效果较差；直接给药由于直肠下部与中部的绝大部分的静脉直接进入体循环，所以直肠给药可以部分避免肝脏分解一部分药物，避免肝脏的首过效应。而且随时可以把药物载体拿出来，使药物在血浆中和组织中的浓度立即下降到无活性的状态。但是灌肠治疗会给患者带来很多痛苦，并且药物不易在病变处停留很长的时间，对患者的配合度要求较高。因此设计一种药物载体组合，使其能够在有体液的情况下紧紧粘在病变位置，药物在病变处较长时间内保持合适的浓度，减少重复给药，减轻患者的身心负担。
发明内容
针对上述技术问题，本发明选用聚ε-己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)为药物缓释材料的中间层。根据PCL、PLA等所具有的生物相容性、有机高聚物相容性，以及生物降解性，可自身降解成水与二氧化碳，被广泛应用于药物载体。选用单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、脱氧腺苷酸改性明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇制成的水凝胶作为药物缓释材料的外层，在水凝胶表面引入氨基、酚羟基用于提高凝胶层与直肠内壁粘连粘附力，即使在有组织液的状态下也可以有较大的粘附力。选取低表面张力的改性缩合型硅胶作为药物缓释材料的内层，利用含氨基的硅氧烷在硅胶表面改性引入氨基，使其能与PCL载药层异氰酸酯等基团基进行反应，从而提高了疏水层与载药层的界面结合强度。同时，硅胶层具有疏水性增加了多层直肠缓释药物组合与人体排泄物的排斥力。具体的技术方案如下：
药物缓释材料，该缓释材料为三层结构，外层为亲水层，选自改性的微孔水凝胶材料，该层携带快速释放药物，凝胶微孔结构有利于药物释放的通道；中层为载药层，选自改性的聚ε-己内酯、或改性的聚乳酸材料，该层作为长效药物缓释层；内层为疏水层，选自改性硅胶。本发明的技术方案将所述的药物缓释材料作为直肠给药部位的药物携带缓释材料上的应用。
外层的微孔水凝胶材料包括明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸共聚物中的任意一种或多种；所述改性的微孔水凝胶材料是以单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、或脱氧腺苷酸为单体，对微孔水凝胶材料进行接枝改性。
所述的单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、或脱氧腺苷酸的接枝率为5-20％。
所述的单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸上的酚羟基、腺嘌呤上的酚羟基、活性含氮杂环、磷酸基团可与直肠内粘膜磷脂中的胆碱基团形成氢键和离子键，提高凝胶层与直肠内粘膜的粘结强度。水凝胶层与肠内粘膜界面处相互作用如图3所示：
所述的水凝胶层，可负载用于治疗炎症的中药成分和水溶性的营养成分，如三七提取液、槐花提取液、人参提取液、维生素C等。
所述的聚ε-己内酯(ε-己内酯通过开环聚合制得分子量为2000的PCL，具有较好的强度和弹性)、聚乳酸还可以替换为聚氨酯、聚乙二醇，所述的聚ε-己内酯、聚乳酸、聚氨酯、聚乙二醇的表面还可以引入异氰酸酯、或氮丙啶进行活化。通过引入异氰酸酯、氮丙啶基团促进载药层与水凝胶层、疏水层之间的界面结合强度，其相互作用如图4所示：
所负载药物可为单宁酸、紫杉醇、甲氨蝶呤、5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪、美沙拉嗪以及肾上腺皮质激素、氢可的松和强的松、硫唑嘌呤等。
所述的改性硅胶是1H,1H,2H,2H-全氟十七烷三甲基氧硅烷和/或N-2-(氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷改性硅胶得到的缩合型硅胶。本发明的缩合型硅胶，可直接在表面引入氨基基团提高其与药物缓释层的界面强度，同时引入低表面能含氟碳链，降低与排泄物、组织粘液的结合力，同时避免药物载体材料初期受挤压的自身粘连。用含氨基的硅烷偶联剂N-2-(氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷(双氨基硅烷偶联剂KH-792)来改性硅胶。它的分子结构中有两个氨基官能团(一个伯氨和一个仲氨)和三个可水解的烷氧基，两个-NH2可以与载药层的-OH，-NCO反应，可提高缩合型硅胶与载药层的粘结强度；本发明的载药层与疏水层之间的相互作用如图5所示：
通过硅胶材料自身的疏水性并采用含氟硅氧烷(1H,1H,2H,2H-全氟十七烷三甲基氧硅烷)进一步处理，使其具有更低的低表面能，以降低与排泄物、组织粘液的结合力，同时有效避免药物载体材料初期受挤压的自身粘连。在疏水层与直肠内容物接触过程中，由于硅胶层的疏水性，可减少直肠内容物与药物缓释材料的相互作用力，其作用原理如图6所示。
含氨基的硅氧烷和/或含氟硅氧烷的添加量为硅胶固体重量的1-30％；若为1H,1H,2H,2H-全氟十七烷三甲基氧硅烷和N-2-(氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷改性硅胶，则含氨基的硅氧烷和/或含氟硅氧烷的添加量为硅胶固体重量的0.5-15％。
本发明中，提高多层直肠炎药物缓释材料组合界面结合强度的方法具体如下：(1)水凝胶层的制备方法：
将微孔水凝胶材料(明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、或聚乙烯醇-丙烯酸共聚物中的任意一种或多种)与IPDI(异佛尔酮二异氰酸酯)反应制得NCO封端的微孔水凝胶材料，取NCO封端的微孔水凝胶材料于35-45℃加适量水溶解，快速加入单体(单体包括单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、或脱氧腺苷酸)，致孔剂氯化钠，中药成分和水溶性的营养成分(具体包括三七提取液、槐花提取液、人参提取液、维生素C中的任意一种或几种)，备用，即为水凝胶层材料。
以单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、脱氧腺苷酸改性明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇的混合物，并选用氯化钠等盐作为致孔剂，制成的微孔水凝胶；明胶的主要成分为氨基酸，氨基酸中的活性基团为-COOH，-NH2，其中的羧基基团可以与磷脂双分子层的亲水头氨基基团形成较强的离子键；单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、脱氧腺苷酸的酚羟基、氮杂环与磷脂双分子层的亲水头氨基基团形成较强的氢键，两者的共同或单独作用从而增强凝胶层与内粘膜的粘结强度。
(2)载药层的制备方法：
将ε-己内酯、催化剂二月硅酸二丁基锡、1,4-丁二醇的DMF溶液混合后抽真空，通氮气环境下开环聚合；130-150℃搅拌反应3-5h，160-200℃抽真空搅拌反应2-5h；放入真空干燥箱挥发溶剂，制备得到PCL(数均分子量约2000)。
称取上述制备的PCL加热溶于DMF中，100-110℃抽真空20-30min，冷却到35-40℃后加入异佛尔酮二异氰酸酯反应1-3h，升温到80-90℃反应2-3h后冷却到室温，然后将药物溶于DMF后加入到该混合溶液中搅拌均匀(所述的药物包括治疗炎症的药物，如单宁酸、紫杉醇、甲氨蝶呤、5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪、美沙拉嗪以及肾上腺皮质激素、氢可的松和强的松、硫唑嘌呤)。
利用异氰酸酯改性PCL、PLA，其目的是IPDI在PCL、PLA上引入-NCO，-NCO与水凝胶层脱氧核苷酸中的-NH2反应，生成了-NH-(C＝O)-NH-，使水凝胶层与载药层通过化学键的结合紧密结合在一起。同时也可以引入氮丙啶环，采用二元酸，二异氰酸酯，如己二酸、丁二酸、IPDI作为偶联剂，促使载药层与水凝胶层的共价键合。
(3)疏水层的制备方法：
先将107胶、硅油、白炭黑、六甲基二硅氮烷、偶联剂(1H,1H,2H,2H-全氟十七烷三甲基氧硅烷和/或双氨基硅烷偶联剂(KH-792)，氨基硅油、交联剂正硅酸乙酯加入捏合机混合均匀，于100-110℃下真空脱水消泡备用，记为X组分。再将107胶、硅油、白炭黑、氨基硅油、六甲基二硅氮烷、催化剂二月桂酸二丁基锡加入捏合机混合均匀，于100-110℃下真空脱水消泡备用，记为Y组分。
通过硅胶中引入N-2-(氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷成分，在硅胶上引入-NH2，能与PCL上的-NCO进行反应，或者与单宁酸上的-OH形成氢键，提高了疏水层与载药层的界面粘结强度。N-2-(氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷占硅胶质量的0.5-15％。
(4)药物载体复合膜的组装：
释药组合材料是通过在体外聚四氟乙烯模具上采用层层涂覆组装制备，即先在聚四氟模具上涂覆成型具有疏水性的内层硅胶层，再涂覆中间层，最后涂覆最外层水凝胶层制成三层药物缓释材料成品后，将其从模具取下，可直接将其植入直肠内，通过微孔水凝胶层紧贴直肠粘膜炎症处。
具体工艺为：将步骤(3)中X、Y组分按照1:1质量比混合均匀，将硫化前的硅胶均匀涂抹在模具的一面，让其在室温下慢慢硫化，重复涂抹2次。
然后将载药层(2)的溶液均匀涂覆于硅胶层外，使其中含有的少量NCO官能团与硅胶中的胺基反应，形成共价键连接，提高其界面连接强度。
最后，将水凝胶层(1)均匀涂覆在载药层外，然后再采用聚乙烯亚胺(分子量4000，PEI-4k)5g的水溶液使其固化交联。
待其水凝胶层干燥后，浸入水中洗涤10次，除去少量的溶剂、残留的未反应的组分及致孔剂；于烘箱中干燥后，浸入中药提取液中，负载相应的药物组分，即得复合载药膜。
药物缓释材料，该缓释材料为三层结构，外层为亲水层，选自改性的微孔水凝胶材料，该层携带快速释放药物，凝胶微孔结构有利于药物释放的通道；中层为载药层，选自改性的聚ε-己内酯、或改性的聚乳酸材料，该层作为长效药物缓释层；内层为疏水层，选自改性硅胶。本发明的技术方案将所述的药物缓释材料作为直肠给药部位的药物携带缓释材料上的应用。
本发明是基于目前在内腔体粘膜药物缓释材料及界面构建研究的不足，提供一种三层结构“膏药”式治疗直肠炎的药物缓释材料组合，以及给出用于调控各层间界面结合强度的方法。使多层直肠载药材料可以像膏药般较长时间紧贴在直肠内粘膜上，降低炎症状态下排泄物对直肠内粘膜的刺激，起到治愈和物理保护的作用。
本发明通过层层组装得到的材料可在体外制成成品后，直接将微孔水凝胶层紧贴直肠粘膜炎症处即可。
附图说明
图1为复合载药材料应用于直肠炎治疗的示意图。
图2为复合载药材料各层间整体组装顺序及界面示意图。
图3为复合载药材料亲水层与直肠内粘膜之间的相互作用原理图。
图4为复合载药材料亲水层与中间层之间的相互作用原理图。
图5为中间层与疏水层之间的相互作用原理图。
图6为疏水层与直肠内容物之间的相互作用原理图。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步说明
实施例1
(1)水凝胶层制备：
将聚乙二醇(分子量2000，下同)与IPDI以1:2摩尔比例反应制得NCO封端的聚乙二醇(PEG-2NCO)，取PEG-2NCO 100g于40℃加适量水溶解，快速加入2'-脱氧腺苷-5'-单磷酸1.5g、氯化钠20g、PVA(聚合度1700，水解度99％)10g、维生素C 1.5g，备用。
(2)载药层的制备：取ε-己内酯38.8g，1,4-丁二醇1.80g，二月硅酸二丁基锡0.08g。将ε-己内酯放入反应瓶中，将1,4-丁二醇溶于10ml的DMF中将其加入反应瓶，抽真空30min，通氮气使其在氮气的环境下开环聚合；140℃搅拌反应4h，180℃抽真空搅拌反应3h；放入真空干燥箱挥发溶剂。
称取上述制备的PCL(数均分子量约2000)10g加热溶于10g DMF中，100℃抽真空30min。冷却到40℃后加入IPDI 2.2g反应2h，升温到80℃反应2h后冷却到室温。将1g单宁酸、1g硫唑嘌呤溶于2gDMF加入其中搅拌均匀。
(3)疏水层制备：
先将107胶100g、硅油20g、白炭黑20g、六甲基二硅氮烷2g、颜料0.1g、偶联剂(双氨基硅烷偶联剂KH-792)12g、氨基硅油2g、交联剂正硅酸乙酯6g加入捏合机混合均匀，于110℃下真空脱水消泡备用，记为X组分。再将107胶100g、硅油20g、白炭黑20g、氨基硅油2g、六甲基二硅氮烷2g、催化剂二月桂酸二丁基锡10g加入捏合机混合均匀，于110℃下真空脱水消泡备用，记为Y组分。
(4)药物载体复合膜的组装：
将(3)中X、Y组分按照1:1质量比混合均匀，将硫化前的硅胶均匀涂抹在模具的一面，让其在室温下慢慢硫化，重复涂抹2次。
然后将载药层(2)的溶液均匀涂覆于硅胶层外，使其中含有的少量NCO官能团与硅胶中的胺基反应，形成共价键连接，提高其界面连接强度。
最后，将水凝胶层(1)均匀涂覆在载药层外，然后再采用聚乙烯亚胺(分子量4000，PEI-4k)5g的水溶液使其固化交联。
待其水凝胶层干燥后，浸入水中洗涤10次，除去少量的溶剂、残留的未反应的组分及致孔剂；于烘箱中干燥后，浸入中药提取液中，负载相应的药物组分，即得复合载药膜。
实施例2
水凝胶层与疏水层的制备同实施例1。
载药层的制备：(1)称取PCL(数均分子量2000)10g加热溶于10g DMF中，100℃抽真空30min。(2)冷却到40℃后加入IPDI2.2g反应2h，升温到80℃反应2h后冷却到室温。(3)将1.2g紫杉醇、1.2g 5-氨基水杨酸溶于1g DMF加入其中搅拌均匀，备用。
药物载体复合膜的组装与实施例1类似。
实施例3
水凝胶层的制备：
(1)将醋酸乙烯与丙烯酸按照摩尔比10:1的比例共聚：将醋酸乙烯、丙烯酸单体共30g溶解到DMF中，加入偶氮二异丁腈AIBN引发剂0.15g引发聚合，反应10h即得聚醋酸乙烯-丙烯酸共聚物。(2)再加入10％NaOH溶液对其进行水解反应，制得聚乙烯醇-丙烯酸共聚物。(3)加入单宁酸1.5g、脱氧腺苷酸3.5g、明胶10g、NaCl 20g，并加入100g水稀释，混合均匀后，再加入5g三官能度的氮丙啶交联剂(SC100)混合均匀；在加入三七提取液、槐花提取液、人参提取液50g备用。
载药层同实例2，疏水层的制备同实例1。
药物载体复合膜的组装与实例1类似。
实施例4
为比较硅胶引入疏水疏油添加剂1H,1H,2H,2H-全氟十七烷三甲基氧硅烷对硅胶层的影响，本实例中疏水层制备如下：
先将107胶100g、硅油20g、白炭黑20g、六甲基二硅氮烷2g、颜料0.1g、偶联剂(1H,1H,2H,2H-全氟十七烷三甲基氧硅烷12g，双氨基硅烷偶联剂(KH-792)12g)氨基硅油2g、交联剂正硅酸乙酯2g加入捏合机混合均匀，于110℃下真空脱水消泡备用，记为X组分。再将107胶100g、硅油20g、白炭黑20g、氨基硅油2g、六甲基二硅氮烷2g、催化剂二月桂酸二丁基锡10g加入捏合机混合均匀，于110℃下真空脱水消泡备用，记为Y组分。
亲水层的制备同实施例3，载药层实施例2。
药物载体复合膜的组装与实施例1类似。
实施例5
水凝胶层的制备：将聚乙二醇与IPDI以1:2摩尔比例反应制得NCO封端的聚乙二醇(PEG-2NCO)，取PEG-2NCO 100g于40℃加适量水溶解，快速加入3,4,5-三羟基苯甲酸7.5g，2'-脱氧腺苷-5'-单磷酸3.5g、氯化钠20g、PVA(聚合度1700，水解度99％)10g，明胶3g、维生素C 1.5g，备用。
载药层的制备：(1)称取PLA(数均分子量3000)5g，PCL(数均分子量2000)5g，加热溶于10gDMF中，100℃抽真空30min。(2)冷却到40℃后加入IPDI2.2g反应2h，升温到80℃反应2h后冷却到室温。(3)将1.2g甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶1.5g、1.2g氢可的松溶于5gDMF加入其中搅拌均匀，备用。
疏水层的制备同实施例4。
药物载体复合膜的组装与实施例1类似。
实施例6
水凝胶层同实施例5，疏水层的制备同实施例4。
载药层的制备：(1)将己内酯、己二酸按照7:1的摩尔比混合均匀，取100g加入到三口瓶中，并加入有机锡催化剂(辛酸亚锡)0.5g，加热到165℃反应5h，在真空下(-0.095MPa)继续反应3h，即得以羧酸封端的PCL(PCL-2COOH)；(2)将上述PCL-2COOH和5g三官能度的氮丙啶交联剂(SC100)溶于300gDMF中，混合均匀；(3)将1.2g单宁酸、1.5g柳氮磺吡啶、1.2g强的松溶于5gDMF加入其中搅拌均匀，备用。
药物载体复合膜的组装与实施例1类似，待疏水层涂装完毕，在其表面涂抹2％的IPDI的DMF溶液，使硅胶表面富含异氰酸酯基团，以便载药层中固化过程中生成的仲胺基(-NH-)与硅胶表面形成共价键结合，提高载药层与硅胶层之间粘接强度。
为了对比研究界面构建对药物载体与直肠内粘膜之间的结合力的影响，提供一类未经界面构建的药物载体复合膜的对比例：
(1)水凝胶层制备：
将聚乙二醇(数均分子量6000，PEG-6k)，丙三醇与IPDI以1:1::6摩尔比例反应制得聚乙二醇微交联聚合物，取PEG微交联物低温(低于40℃)加到含中药提取物的水溶液中溶胀备用。
(2)载药层的制备：称取商业化生产的PCL(数均分子量约50000)10g加热溶于10gDMF中，待完全溶解后冷却到室温。将1g单宁酸、1g硫唑嘌呤溶于2gDMF加入其中搅拌均匀。
(3)疏水层制备：
先将107胶100g、硅油20g、白炭黑20g、六甲基二硅氮烷2g、颜料0.1g、交联剂正硅酸乙酯6g加入捏合机混合均匀，于110℃下真空脱水消泡备用，记为X组分。再将107胶100g、硅油20g、白炭黑20g、六甲基二硅氮烷2g、催化剂二月桂酸二丁基锡10g加入捏合机混合均匀，于110℃下真空脱水消泡备用，记为Y组分。
(4)药物载体复合膜的组装与实施例1类似。
为了测试药物载体复合膜与组织内粘膜之间的结合力，选取一段新鲜的鼠直肠作为被粘附物。选取水为直肠内容物模拟物。在试验时将受试物置入鼠直肠内，确保受试物与直肠粘膜接触至少2-4h。根据受试物拟用于临床的情况来决定给药，多次给药时每天2次，给药5d。
Figure BDA0002275534380000101

Claims (7)

1.药物缓释材料，该缓释材料为三层结构，其特征在于，内层为亲水层，选自改性的微孔水凝胶材料；中层为载药层，选自改性的聚ε-己内酯、改性的聚乳酸、聚氨酯、或聚乙二醇材料；外层为疏水层，选自改性硅胶。
2.根据权利要求1所述的药物缓释材料，其特征在于，内层的微孔水凝胶材料包括明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸共聚物中的任意一种或多种；所述改性的微孔水凝胶材料是以单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、或脱氧腺苷酸为单体对微孔水凝胶材料进行接枝改性。
3.根据权利要求2所述的药物缓释材料，其特征在于，单宁酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、或脱氧腺苷酸为单体对微孔水凝胶材料进行接枝改性的接枝率为5-20%。
4.根据权利要求1所述的药物缓释材料，其特征在于，所述的聚ε-己内酯、改性的聚乳酸、聚氨酯、或聚乙二醇的表面还引入有异氰酸酯、或氮丙啶的活化基团。
5.根据权利要求1所述的药物缓释材料，其特征在于，所述的改性硅胶是1H,1H,2H,2H-全氟十七烷三甲基氧硅烷和/或N-2-(氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷改性硅胶得到的缩合型硅胶。
6.根据权利要求5所述的药物缓释材料，其特征在于，所述的缩合型硅胶中，含氨基的硅氧烷和/或含氟硅氧烷的添加量为硅胶固体重量的1-30%；若为1H,1H,2H,2H-全氟十七烷三甲基氧硅烷和N-2-(氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷改性硅胶，则含氨基的硅氧烷和/或含氟硅氧烷的添加量为硅胶固体重量的0.5-15%。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物缓释材料作为直肠给药部位的药物携带缓释材料上的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113274557A (zh) * 2021-04-30 2021-08-20 上海大学 一种具有单侧药物释放能力载药血管支架覆膜及其制备方法
CN116039199A (zh) * 2023-01-17 2023-05-02 西南交通大学 一种基于zif-8的光动力抗菌抗紫外线可生物降解多功能复合材料及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102302454A (zh) * 2011-07-25 2012-01-04 鼎正动物药业（天津）有限公司 一种畜禽肠道缓释驱虫药及其制备方法
CN102429871A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 第一国际科技股份有限公司 促进肠道吸收的肠溶缓释微粒
CN103705325A (zh) * 2012-10-08 2014-04-09 理大产学研基地(深圳)有限公司 具有多层结构的仿生肠道支架及其制备方法
CN103830198A (zh) * 2012-11-28 2014-06-04 南京亿华药业有限公司 一种克霉唑阴道片及其制备方法
CN104936581A (zh) * 2012-08-29 2015-09-23 萨利克斯药品有限公司 用于治疗便秘和相关胃肠道疾病和疾病状态的泻药组合物和方法
CN105287441A (zh) * 2015-11-17 2016-02-03 哈尔滨乾佰纳生物药业有限公司 一种硅凝胶疤痕贴及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102429871A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 第一国际科技股份有限公司 促进肠道吸收的肠溶缓释微粒
CN102302454A (zh) * 2011-07-25 2012-01-04 鼎正动物药业（天津）有限公司 一种畜禽肠道缓释驱虫药及其制备方法
CN104936581A (zh) * 2012-08-29 2015-09-23 萨利克斯药品有限公司 用于治疗便秘和相关胃肠道疾病和疾病状态的泻药组合物和方法
CN103705325A (zh) * 2012-10-08 2014-04-09 理大产学研基地(深圳)有限公司 具有多层结构的仿生肠道支架及其制备方法
CN103830198A (zh) * 2012-11-28 2014-06-04 南京亿华药业有限公司 一种克霉唑阴道片及其制备方法
CN105287441A (zh) * 2015-11-17 2016-02-03 哈尔滨乾佰纳生物药业有限公司 一种硅凝胶疤痕贴及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴莹: "阴道给药系统的研究现状及进展", 《安徽医药》 *
李菲: "直肠给药系统的研究进展", 《中成药》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113274557A (zh) * 2021-04-30 2021-08-20 上海大学 一种具有单侧药物释放能力载药血管支架覆膜及其制备方法
CN116039199A (zh) * 2023-01-17 2023-05-02 西南交通大学 一种基于zif-8的光动力抗菌抗紫外线可生物降解多功能复合材料及其制备方法

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