CN103830198A - 一种克霉唑阴道片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，公开了一种克霉唑阴道片及其制备方法。本发明采用双层或三层压片技术制备得到鸭嘴型的克霉唑阴道片，便于阴道给药。双层克霉唑阴道片包括含药缓释粘附层和速释药物层；三层克霉唑阴道片包含两层含药缓释粘附层和中间一层速释药物层。含药缓释粘附层由克霉唑、粘附性材料、填充剂和润滑剂组成；速释药物层由克霉唑、填充剂、复合崩解剂和润滑剂组成。本发明的克霉唑阴道片由于存在含药缓释粘附层，具有粘附性，可以延长药物与阴道粘膜的接触时间，有利于药物的吸收；同时由于活性药物克霉唑既存在于缓释粘附层，又存在于速释药物层，故既可以快速起效，同时又可以缓慢释放，从而达到见效迅速而疗效持久的治疗效果。

Description

一种克霉唑阴道片及其制备方法

一、技术领域 

本发明涉及药物制剂技术领域，具体的涉及一种克霉唑阴道片剂及其制备方法。

二、技术背景 

据统计，近些年来，妇科疾病的发病率在70%左右，大部分妇女均会不同程度的受到泌尿系统感染的困扰。而在我国，育龄妇女念珠菌阴道炎是一种常见的妇科疾病，由白色念珠菌感染所致。主要为外阴搔痒和白带呈白色样，本病发病率仅次于滴虫性阴道炎。据据估计，75%妇女在妊娠期此病至少发病一次，其中40%-50%会发作二次，约5%的成年妇女反复发作。最适于念珠菌滋生的pH值为5.5-6.5，当阴道中糖原增多，酸度增加时，即会引起炎症发生，故多见于孕妇。念珠菌可存在于人的口腔，肠道与阴道粘膜上而不引起症状，这三个部位的念珠菌可互相传染，当局部环境条件适合时易发病。

克霉唑为咪唑类广谱抗真菌药，用于念珠菌性外阴阴道炎及酵母菌引起的感染性白带，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用。其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。主要是通过抑制麦角固醇的合成，对麦角固醇合成的抑制导致胞质膜的结构和功能受损。克霉唑在体内和体外都具有应该说的抗真菌活性，其中包括皮肤真菌、酵母菌以及霉菌等。 

克霉唑的化学名称为双苯基-(2’-氯苯基)-1-咪唑基甲烷，英文/拉丁名称：Clotrinazole，结构如图1所示。本品为白色或微黄色的结晶性粉末，无臭，无味。在甲醇或氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中溶解，在水中几乎不溶。本品的熔点为141~145℃。克霉唑为广谱抗真菌药，此活性成分在体内和体外均有较好的抗真菌作用。 

念珠菌阴道炎患者因疗程长，药物使用不便宜，不能坚持用药，日后可能会反复发作，因此，找到一种顺应性好、起效快，使用方便，用药天数少，无副作用或药物反应的药物是非常必要的，而克霉唑就是这种药物，目前临床治疗念珠菌外阴阴道炎的抗真菌药物最常用的即是克霉唑阴道片(500mg/片)，开发出一种克霉唑阴道片每疗程只需1片，给药方便简单、疗程短，显效快、无明显副反应，且临床治愈率比较高是非常必要的。 

生物粘附性材料是一类能与机体组织粘膜表面产生较长时间紧密接触的材料。目前普遍使用的生物粘附性材料如聚丙烯酸及其衍生物、卡波姆、β-环糊精和壳聚糖等不仅具有能与粘膜产生一定的粘附作用，而且还有很好的吸收促进作用。其中巯基粘附性聚合物利用二硫键的形成，以共价的方式粘附于鼻腔、口腔以及胃肠等粘膜表面，能够与粘膜中富含的半胱氨酸发生类似“受体-配体”的特异性结合，形成的作用力强，能改善生物粘附性，延长药物在粘膜上滞留时间，并提高药物对细胞膜的透过性，有利于药物分子吸收。 

本发明采用生物粘附性材料，通过双层或三层压片技术制备鸭嘴型的克霉唑阴道片，阴道给药方便简单，疗程短，显效快、无明显副反应，且临床治愈率比较高。 

三、发明内容 

本发明的目的是开发一种每疗程只需1片，给药方便简单、显效快、疗程短，且临床治愈率比较高的克霉唑阴道片。

本发明的克霉唑阴道片由于存在含药缓释粘附层，具有粘附性，可以延长药物与阴道粘膜的接触时间，有利于药物的吸收；同时由于活性药物克霉唑既存在于缓释粘附层，又存在于速释药物层，故既可以快速起效，同时又可以缓慢释放，从而达到见效迅速而疗效持久的治疗效果。 

本发明的目的可以通过以下技术方案实现。 

本发明采用双层或三层压片技术制备得到鸭嘴型的克霉唑阴道片，便于阴道给药。双层克霉唑阴道片包括含药缓释粘附层和速释药物层；三层克霉唑阴道片包含两层含药缓释粘附层和中间一层速释药物层。含药缓释粘附层由克霉唑、粘附性材料、填充剂和润滑剂组成；速释药物层由克霉唑、填充剂、复合崩解剂和润滑剂组成。 

本发明中含药缓释粘附层选用的粘附性材料选自羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸及其衍生物、卡波姆、β-环糊精及其衍生物、壳聚糖及其衍生物和巯基粘附性聚合物中的一种或几种。 

本发明中克霉唑阴道片中复合崩解剂选自低取代的羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种，同时联合使用泡腾崩解剂，泡腾崩解剂选自碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与柠檬酸以及碳酸氢钠与富马酸中的一种或几种。 

本发明中克霉唑阴道片的含药缓释粘附层和速释药物层中的填充剂材料选自微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉、淀粉、糊精、糖粉和碳酸钙中的一种或几种；含药缓释粘附层和速释药物层中的润滑剂选自微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。 

本发明的克霉唑阴道片的制备方法，包括如下步骤： 

步骤1：预处理

将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；

步骤2：混和粉末的制备

(1) 药缓释粘附层：按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、粘附性材料、填充剂和粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；

(2) 速释药物层：按速释药物层的配料比取克霉唑、填充剂、复合崩解剂和粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ

步骤3：颗粒的制备

取步骤2制得的和粉末Ⅰ、混和粉末Ⅱ，分别制粒，制得颗粒Ⅰ和颗粒Ⅱ；

步骤4：压片

将步骤3制得的颗粒Ⅰ和颗粒Ⅱ分别过18目筛整粒后，分别称重后加入润滑剂，混匀，分别置于压片机中，压制成双层片或三层片，即得本发明的克霉唑阴道片。

本发明的克霉唑阴道片可以采用干法制粒压片也可以采用湿法制粒压片。 

采用湿法制粒压片的克霉唑阴道片，其制备方法中步骤2和步骤3操作如下： 

步骤2：混和粉末的制备

(1) 药缓释粘附层：按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、粘附性材料、填充剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；

(2) 速释药物层：按速释药物层的配料比取克霉唑、填充剂、复合崩解剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ；

步骤3：颗粒的制备

配制粘合剂，取步骤2制得的和粉末Ⅰ、混和粉末Ⅱ，分别采用湿法制粒，制得颗粒Ⅰ和颗粒Ⅱ，烘干；

采用干法制粒压片的克霉唑阴道片，其制备方法中步骤2和步骤3操作如下：

步骤2：混和粉末的制备

(1) 药缓释粘附层：按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、粘附性材料、填充剂和粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；

(2) 速释药物层：按速释药物层的配料比取克霉唑、填充剂、复合崩解剂和粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ

步骤3：颗粒的制备

取步骤2制得的混和粉末Ⅰ、混和粉末Ⅱ，分别干法制粒，制得颗粒Ⅰ和颗粒Ⅱ；

本发明中的克霉唑阴道片是双层片或三层片，双层片包含一层含药缓释粘附层和一层速释药物层；的三层片包含两层含药缓释粘附层和中间一层速释药物层。

本发明是将克霉唑阴道片压制成为鸭嘴型阴道片，便于给药。 

四、说明书附图 

图1克霉唑的结构式；

图2离体胃组织粘附力测定结果（n=4）；

图3离体小肠组织粘附力测定结果（n=8）；

五、具体实施方式：

实施例1：

克霉唑                              500g

MCC                                 100g

乳糖                                 60g

羟丙甲基纤维素                       25g

壳聚糖                               80g

交联羧甲基纤维素钠                   15g

碳酸氢钠                             10g

枸橼酸                               10g

硬脂酸镁                              8g

聚乙烯吡咯烷酮                      适量

制成1000片

制备方法：

将原辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、MCC、乳糖、羟丙甲基纤维素、壳聚糖，按等量递增过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；按速释药物层的配料比取克霉唑、MCC、复合崩解剂交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、枸橼酸和羟丙甲基纤维素，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ；取上述制得的混和粉末Ⅰ和混和粉末Ⅱ，分别以聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁，混匀，将两种颗粒分别置于压片机中，压制成双层片。

  

实施例2：

克霉唑                              500g

MCC                                 160g

羟丙甲基纤维素                       25g

巯基化壳聚糖                         100g

交联羧甲基纤维素钠                   15g

碳酸氢钠                             10g

枸橼酸                               10g

微粉硅胶                              5g

硬脂酸镁                              8g

制成1000片

制备方法：

将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、MCC、羟丙甲基纤维素、巯基化壳聚糖，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；按速释药物层的配料比取克霉唑、MCC、复合崩解剂交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、枸橼酸、羟丙甲基纤维素和微粉硅胶，按等量递增法过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ；取上述制得的混和粉末Ⅰ和混和粉末Ⅱ，分别干法制粒，整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁，混匀，将两种颗粒分别置于压片机中，压制成双层片。

  

实施例3：

克霉唑                              500g

MCC                                 100g

乳糖                                 60g

羟丙甲基纤维素                       25g

卡波姆                              100g

交联羧甲基纤维素钠                   15g

碳酸氢钠                             10g

柠檬酸                               10g

微粉硅胶                              5g

硬脂酸镁                              8g

制成1000片

制备方法：

将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、MCC、乳糖、羟丙甲基纤维素、卡波姆，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；按速释药物层的配料比取克霉唑、MCC、乳糖、复合崩解剂交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、柠檬酸、羟丙甲基纤维素和微粉硅胶，按等量递增法过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ；取上述制得的混和粉末Ⅰ和混和粉末Ⅱ，分别干法制粒，整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁，混匀，将两种颗粒分别置于压片机中，压制成三层片。

实施例4： 

克霉唑                               500g

MCC                                  100g

乳糖                                  60g

羟丙甲基纤维素                        25g

巯基化β-环糊精                       80g

交联聚维酮                            20g

碳酸氢钠                              10g

柠檬酸                                10g

微粉硅胶                               5g

硬脂酸镁                               8g

制成1000片

制备方法：

将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、MCC、乳糖、羟丙甲基纤维素、巯基化β-环糊精，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；按速释药物层的配料比取克霉唑、MCC、乳糖、复合崩解剂交联聚维酮、碳酸氢钠、柠檬酸、羟丙甲基纤维素和微粉硅胶，按等量递增法过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ；取上述制得的混和粉末Ⅰ和混和粉末Ⅱ，分别干法制粒，整粒后，加入润滑剂，混匀，将两种颗粒分别置于压片机中，压制成三层片。

实施例5： 

克霉唑                               500g

乳糖                                 160g

羟丙甲基纤维素                       25 g

聚丙烯酸树脂                          80g

交联聚维酮                            20g

碳酸氢钠                              10g

柠檬酸                                10g

硬脂酸镁                               8g

聚乙烯吡咯烷酮                        适量

制成1000片

制备方法：

将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、乳糖、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；按速释药物层的配料比取克霉唑、乳糖、复合崩解剂交联聚维酮、碳酸氢钠、柠檬酸和羟丙甲基纤维素，按等量递增法过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ；取上述制得的混和粉末Ⅰ和混和粉末Ⅱ，分别采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁，混匀，将两种颗粒分别置于压片机中，压制成双层片。

实施例6： 

克霉唑                               500g

MCC                                  160g

羟丙甲基纤维素                       25 g

巯基化聚丙烯酸树脂                   100g

羧甲基淀粉钠                          20g

碳酸氢钠                              10g

酒石酸                                10g

硬脂酸镁                               8g

聚乙烯吡咯烷酮                       适量

制成1000片

制备方法：

将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；按药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、MCC、羟丙甲基纤维素、巯基化聚丙烯酸树脂，按等量递增法过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；按速释药物层的配料比取克霉唑、MCC、复合崩解剂羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠、酒石酸和羟丙甲基纤维素，按等量递增法过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ；取上述制得的混和粉末Ⅰ和混和粉末Ⅱ，分别采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁，混匀，将两种颗粒分别置于压片机中，压制成三层片，即得。

实施例7：组织粘附力测定方法 

取SD大鼠，禁食24h，用戊巴比妥钠溶液(40mg/kg)经腹腔注射麻醉，解剖取出胃及小肠，各置0.1mol/L盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6.8, 37℃，下同)中。切取胃，用0.1mol/L盐酸将胃内壁清洗干净；自胃幽门剪取小肠共四段( 每段长5cm),用磷酸盐缓冲液将小肠内壁清洗干净。清洗后的胃及小肠在2h内使用。取洗净的小肠(长5cm)，固定于聚乙烯薄膜上，纵向剪开。精密称取1粘附性阴道片或普通阴道片，均匀置于小肠内壁上；剪取一定面积的胃组织(2cm×2cm)，同法操作。胃或小肠组织在相对湿度为92.5%的恒湿密闭容器中放置20min。将经上述处理的胃或小肠组织固定于自制的冲洗斜槽上, 将斜槽的角度调至60°，调节蠕动泵流速为20ml/min，将胃和小肠组织分别用0.1 mol/L盐酸或磷酸缓冲液冲洗5min，冲洗液收集于一已知重量的烧杯中，在70℃烘干，称重，组织粘附力用粘附百分率表示。计算方法如下：

胃组织粘附百分率( Bg /% )：Bg/%=(M - (G - g - m))/M× 100%

小肠粘附百分率( Bs/ %)：Bs/%=(M - (G - g - m))/M× 100%

式中M 为加入阴道片的重量；g为空烧杯重；G为烧杯与烘干后残渣总重； m 为同体积冲洗液所含固体物质的量( 空白对照) 。B 值越大表示粘附力越大。

离体胃组织和离体小肠组织粘附力测定结果如图2和图3所示。 

结果表明，粘附性阴道片在离体胃组织的留存率为83. 8%，普通阴道片的留存率仅为19.2%。两者有显著差异( P<0.01)；在离体小肠组织的粘附力与离体胃组织相似，两种阴道片之间有显著差异( P<0.01)。表明生物粘附材料能明显增加制剂与组织的粘附力；同种阴道片在胃与小肠组织的粘附力则没有明显差异。 

Claims (8)

1.一种克霉唑阴道片的制备，其特征在于采用双层或三层压片技术制备得到克霉唑阴道片，双层克霉唑阴道片包括含药缓释粘附层和速释药物层；三层克霉唑阴道片包含两层含药缓释粘附层和中间一层速释药物层，含药缓释粘附层由克霉唑、粘附性材料、填充剂和润滑剂组成；速释药物层由克霉唑、填充剂、复合崩解剂和润滑剂组成。

2.根据权利要求1所述的克霉唑阴道片的制备，其特征在于含药缓释粘附层选用的粘附性材料选自羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸及其衍生物、卡波姆、β-环糊精及其衍生物、壳聚糖及其衍生物和巯基粘附性聚合物中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的克霉唑阴道片的制备，其特征在于含药缓释粘附层和速释药物层选用的填充剂材料选自微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉、淀粉、糊精、糖粉和碳酸钙中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的克霉唑阴道片的制备，其特征在于含药缓释粘附层和速释药物层选用的润滑剂选自微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的克霉唑阴道片的制备，其特征在于速释药物层选用的复合崩解剂选自低取代的羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种，同时联合使用泡腾崩解剂；泡腾崩解剂选自碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与柠檬酸以及碳酸氢钠与富马酸中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的克霉唑阴道片的制备，其特征在于它是由以下步骤组成：

步骤1：预处理

将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过60目筛备用；

步骤2：混和粉末的制备

(1) 含药缓释粘附层：按含药缓释粘附层的配料比例取克霉唑、粘附性材料、填充剂和粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅰ；

(2) 速释药物层：按速释药物层的配料比取克霉唑、填充剂、复合崩解剂和粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混和粉末Ⅱ

步骤3：颗粒的制备

取步骤2制得的混和粉末Ⅰ、混和粉末Ⅱ，分别制粒，制得颗粒Ⅰ和颗粒Ⅱ；

步骤4：压片

将步骤3制得的颗粒Ⅰ和颗粒Ⅱ分别过18目筛整粒后，分别称重后加入润滑剂，混匀，分别置于压片机中，压制成双层片或三层片，即得本发明的克霉唑阴道片。

7.根据权利要求6所述的步骤4，其特征在于所述的双层片包含一层含药缓释粘附层和一层速释药物层；所述的三层片包含两层含药缓释粘附层和中间一层速释药物层。

8.根据权利要求6所述的步骤4，其特征在于将克霉唑阴道片压制成为鸭嘴型，便于阴道给药。