CN105997913A - 低吸湿性格列喹酮片及其制备方法 - Google Patents

低吸湿性格列喹酮片及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105997913A
CN105997913A CN201610550254.XA CN201610550254A CN105997913A CN 105997913 A CN105997913 A CN 105997913A CN 201610550254 A CN201610550254 A CN 201610550254A CN 105997913 A CN105997913 A CN 105997913A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gliquidone
parts
pluronic
agent
lactose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610550254.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105997913B (zh
Inventor
魏福生
王义波
陈利敏
潘湘红
钟皓
宋鸿睿
孟晓雪
郑啸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING WANHUI DOUBLE-CRANE PHARMACEUTICAL CO LTD
Original Assignee
BEIJING WANHUI DOUBLE-CRANE PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING WANHUI DOUBLE-CRANE PHARMACEUTICAL CO LTD filed Critical BEIJING WANHUI DOUBLE-CRANE PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority to CN201610550254.XA priority Critical patent/CN105997913B/zh
Publication of CN105997913A publication Critical patent/CN105997913A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105997913B publication Critical patent/CN105997913B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种低吸湿性格列喹酮片及其制备方法，格列喹酮片包括格列喹酮主药和辅料，所述辅料包括：乳糖、微晶纤维素、乙基纤维素、普朗尼克、硅酸铝镁和滑石粉。制备方法是按处方量称取格列喹酮原料药，用等量递加法先将格列喹酮、乳糖和微晶纤维素混匀，再加入乙基纤维素和硅酸铝镁充分混匀，搅拌下喷雾加入普朗尼克乙醇水溶液制成软材，过筛制粒，烘干，整粒，加滑石粉混匀压片。本发明通过对辅料配方的改进，降低微晶纤维素用量，附加乙基纤维素和硅酸铝镁，使用普朗尼克作为润湿剂润湿原料制成软材，添加滑石粉防止过粘，压片容易。所得片剂有效降低了吸湿性，稳定性好，也容易崩解，不影响格列喹酮的溶解释放。

Description

低吸湿性格列喹酮片及其制备方法
技术领域
本发明涉及格列喹酮片的改进工艺，特别是一种低吸湿性格列喹酮片及其制备方法。
背景技术
格列喹酮片是第二代磺酰脲类降血糖药，作用确切，价格相对低廉，是临床应用最广泛的治疗2型糖尿病的口服降糖药物之一。格列喹酮片与其他磺酰脲类药物相比优势在于，其主要代谢物随胆汁进入肠道系统后排出体外，只有5％经肾由泌尿系统排出，受肾小球滤过率影响较弱，药物代谢可减轻肾脏负担，是轻中度肾功能不全的糖尿病患者的首选药物。
格列喹酮片主药由格列喹酮主药及辅料压片而成。常用辅料包括填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。填充剂主要用于填充片剂的重量或体积，便于压片。润湿剂是本身无粘性，但能润湿并诱发药物粘性的液体，适用于具有一定粘性的药物压片。粘合剂本身具有粘性，能增加药粉间的粘合作用，特别适用于药物本身不具有粘合性的压片制剂。崩解剂帮助片剂在胃液中溶解，润滑剂主要改善粉末的流动性。
“格列喹酮片的处方考察及溶出度测定”(天津药学，2007年10月第19卷第5期:26-29)公开了一种格列喹酮片的配方，辅料包括乳糖、聚维酮(PVP)、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素和乙醇。“格列喹酮分散片的制备及质量控制”(河北医科大学学报，2008年1月第29卷第1期：75～)公开了一种格列喹酮分散片的配方，辅料包括交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、甘露醇、矫味剂、聚维酮(PVP)、硬脂酸镁等。公开号CN103505429A的中国专利公开的格列喹酮片，辅料包括乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。制备方法均是主药和辅料研细过筛，混合后加入润湿剂制软材，再加入其它辅料混合均匀、压片。
格列喹酮片需要密封保存，主药格列喹酮为白色结晶或者结晶粉末，在水中几乎不溶，属于难溶性药物，其吸湿性主药来源于辅料。辅料吸湿可引起制剂结块、流动性降低、潮解、晶型改变等，进而引起颜色变化、含量降低或组分间配伍变化。吸湿后制剂更容易氧化、水解、霉变，使其物理、化学和生物稳定性降低。
发明内容
为了解决现有技术中格列喹酮片的吸湿性问题，本发明提供了一种新的格列喹酮片辅料配方，在不影响其他性能的基础上降低了药物吸湿性，更利于存储和服用，另外还增加了格列喹酮药物的溶解性。
本发明提供的低吸湿性格列喹酮片，所述辅料包括：乳糖、微晶纤维素、乙基纤维素、普朗尼克、硅酸铝镁和滑石粉。
本发明通过更改辅料配方来达到降低片剂吸湿性的目的，配方中降低具有吸湿性的微晶纤维素含量，添加硅酸铝镁调整其他辅料成分及配比，达到降低吸湿性的要求。
乳糖是从牛乳清中提取制得的结晶性双糖，由等分子葡萄糖及半乳糖组成，无吸湿性，稳定性好，与格列喹酮无化学反应。现有的格列喹酮片剂也较多采用乳糖作为填充剂。本发明将乳糖与微晶纤维素和硫酸钙进行适当配比作为填充剂，因乳糖溶解性较差，且受温度影响变化不大，一定程度上影响了药物的溶出度，因此配合加入微晶纤维素，增加其在水中的分散度，增加片剂溶解性。
微晶纤维素又称结晶纤维素，是由β-1,4葡萄糖苷键联接的直链式多糖，有多孔微粒组成的结晶粉末，具有较大的比表面积和较低的聚合度，流动性强，吸水值大，在水中分散性好，因此需要在辅料中降低其用量。乙基纤维素(Ethylcellulose,EC)是纤维素的乙基醚，含乙氧基(-OC2H)在44.0％～51.0％之间。将氯乙烷与碱性纤维素反应即得乙基纤维素。乙基纤维素吸湿性非常小，不溶于水，口服后人体不代谢，因此非常适合作为治疗糖尿病的药物辅料。但乙基纤维素的加入影响药物的溶解释放性，以往通过配合羟丙甲纤维素或增塑剂来调整乙基纤维素的溶解性。本发明将其与硅酸铝镁及普朗尼克配合替换常用的微晶纤维素，改善药物片剂吸湿性问题，同时也克服了该辅料自身存在的难崩解问题。
硅酸铝镁比表面积非常大，微孔体系非常发达，增加了片剂的防潮性能；硅酸铝镁呈非晶态无定型粉末状态，剪切时变稀，更容易与配方中其他成分相互搅匀，流动性好，辅以少量润滑剂硫酸钙和滑石粉，便于压片。
普朗尼克(Pluronic)，又称泊洛沙姆(Poloxamer)，是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，通式HO(C2H4O)a—(C3H6O)b—(C2H4O)aH。常用作静脉注射用乳剂的油/水乳化剂。本发明中以普朗尼克作为润湿剂，易形成均匀的软材，相较于PVP和羟丙甲基纤维素等常用润湿剂，对乳糖和乙基纤维素的润湿效果更好。
滑石粉的主要成分是滑石含水的硅酸镁，分子式为Mg3[Si4O10](OH)2，本发明中作为润滑剂使用，能够防止制片过程中的湿材过粘，提升流动性，同时不影响片剂的崩解性能。
作为优选方案，上述低吸湿性格列喹酮片，辅料中各成分重量份数配比为：
乳糖：30～45份；
微晶纤维素：5份；
乙基纤维素：30～35份；
普朗尼克：1.0～3.0份；
硅酸铝镁：5～15份；
滑石粉：2.0～2.8份。
更为优选地，上述低吸湿性格列喹酮片，辅料中各成分重量份数配比为：
乳糖：35份；
微晶纤维素：5份；
乙基纤维素：35份；
普朗尼克：1.9份；
硅酸铝镁：10份；
滑石粉：2.0份。
作为一种优选方案，上述低吸湿性格列喹酮片中，所述润湿剂为普朗尼克F68。
普朗尼克F68是分子质量为1800g/mol的聚氧丙烯带有80％的聚氧乙烯构成的普朗尼克固体物质，亲水性优于其他普朗尼克聚合物，用在本发明辅料配方中，能够进一步提高药物崩解性能。
作为一种优选方案，上述低吸湿性格列喹酮片中，所述乳糖为晶体乳糖。晶体乳糖相较于无定型乳糖和喷雾干燥乳糖来说稳定性更好，另外其流动性和可压片性也更好。
作为一种优选方案，上述低吸湿性格列喹酮片中，所述乙基纤维素含乙氧基46.0％。
本发明还提供了以上任一所述的低吸湿性格列喹酮片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将辅料中的乳糖、微晶纤维素、乙基纤维素和硅酸铝镁分别过150目筛，备用；
(2)取普朗尼克用30(v/v)％的乙醇水溶液溶解，得普朗尼克溶液，备用；
(3)按处方量称取格列喹酮原料药，用等量递加法先将格列喹酮、乳糖和微晶纤维素混匀，再加入乙基纤维素和硅酸铝镁充分混匀，搅拌下喷雾加入普朗尼克溶液制成软材，过20目尼龙筛制粒，60℃烘干，整粒，加入滑石粉混匀，压片。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用，它不仅赋予药物一定剂型，而且与提高药物的疗效、降低不良反应有很大的关系，其质量可靠性和多样性是保证剂型和制剂先进性的基础。
本发明通过对辅料配方的改进，研发出一种新的适合与格列喹酮制成片型制剂的防潮性辅料组合物，通过降低微晶纤维素用量，附加乙基纤维素和硅酸铝镁，使用普朗尼克作为润湿剂润湿原料制成软材，添加滑石粉防止过粘，压片容易。所得片剂有效降低了吸湿性，稳定性好，也容易崩解，不影响格列喹酮的溶解释放。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
实施例1低吸湿性格列喹酮片制备
称取乳糖35份，微晶纤维素5份，乙基纤维素35份，普朗尼克1.9份，硅酸铝镁10份和滑石粉2.0份作为辅料，备用。原料药为格列喹酮。
制备方法如下：
(1)将辅料中的乳糖、微晶纤维素、乙基纤维素和硅酸铝镁分别过150目筛，备用。
(2)取普朗尼克用30％(v/v)的乙醇水溶液溶解，得普朗尼克溶液，备用。
(3)按处方量称取格列喹酮原料药，用等量递加法先将格列喹酮、乳糖和微晶纤维素混匀，再加入乙基纤维素和硅酸铝镁充分混匀，搅拌下喷雾加入普朗尼克溶液制成软材，过20目尼龙筛制粒，60℃烘干，整粒，加入滑石粉混匀，压片。规格为30mg/片，格列喹酮主药含量为25％。
所得格列喹酮片表面色泽均匀，外观光洁，无杂斑，无异物。经检测重量差异在±5.4％，符合片重差异要求，含量准确。经片剂硬度测试仪测定后硬度符合要求。经脆碎仪检测后符合片剂脆碎度要求。
实施例2格列喹酮片质量检测
1、溶出度检测
按照《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法测定溶出度。取实施例1所得格列喹酮片，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠10g，加水1000ml，用磷酸调节pH值至8.5)500ml为溶出介质，转速为75转/min，温度37℃±0.5℃，依法操作。经45min取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取格列喹酮对照品约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加二甲基甲酰胺10ml使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
在314nm波长处测定吸光度，计算每片的溶出度，限度为标示量的75％。测定结果在88％～89％，符合通则要求。
另取北京万辉双鹤药业生产的格列喹酮片，处理方法同实施例1的格列喹酮片，做溶出曲线。
结果显示，实施例1的格列喹酮片和市售格列喹酮片的累积溶出大于75％的时间分别为12min和20min。45min时实施例1的格列喹酮片累积溶出百分率为89.14％。
2、吸湿性检测
实施例1所得格列喹酮片、北京万辉双鹤药业生产的格列喹酮片，置于25℃密闭容器中，在相对湿度92.5％条件下放置15天，分别于第5天、第10天和第15天取样，检测各项指标。结果显示，本发明的格列喹酮片高湿度环境下有关物质变化不明显，稳定性好。
表1格列喹酮片吸湿性检测结果
以上对本发明所提供的低吸湿性格列喹酮片及其制备方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.低吸湿性格列喹酮片，包括格列喹酮主药和辅料，其特征在于，所述辅料包括：乳糖、微晶纤维素、乙基纤维素、普朗尼克、硅酸铝镁和滑石粉。
2.根据权利要求1所述的低吸湿性格列喹酮片，其特征在于，辅料中各成分重量份数配比为：
乳糖：30～45份；
微晶纤维素：5份；
乙基纤维素：30～35份；
普朗尼克：1.0～3.0份；
硅酸铝镁：5～15份；
滑石粉：2.0～2.8份。
3.根据权利要求2所述的低吸湿性格列喹酮片，其特征在于，辅料中各成分用量百分比为：
乳糖：35份；
微晶纤维素：5份；
乙基纤维素：35份；
普朗尼克：1.9份；
硅酸铝镁：10份；
滑石粉：2.0份。
4.根据权利要求1所述的低吸湿性格列喹酮片，其特征在于，所述润湿剂为普朗尼克F68。
5.根据权利要求1所述的低吸湿性格列喹酮片，其特征在于，所述乳糖为晶体乳糖。
6.根据权利要求1所述的低吸湿性格列喹酮片，其特征在于，所述乙基纤维素含乙氧基46.0％。
7.权利要求1～6任一所述的低吸湿性格列喹酮片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，其中步骤(1)和(2)不分先后顺序：
(1)将辅料中的乳糖、微晶纤维素、乙基纤维素和硅酸铝镁分别过150目筛，备用；
(2)取普朗尼克用30％(v/v)的乙醇水溶液溶解，得普朗尼克溶液，备用；
(3)按处方量称取格列喹酮原料药，用等量递加法先将格列喹酮、乳糖和微晶纤维素混匀，再加入乙基纤维素和硅酸铝镁充分混匀，搅拌下喷雾加入普朗尼克溶液制成软材，过20目尼龙筛制粒，60℃烘干，整粒，加入滑石粉混匀，压片。
CN201610550254.XA 2016-07-13 2016-07-13 低吸湿性格列喹酮片及其制备方法 Active CN105997913B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610550254.XA CN105997913B (zh) 2016-07-13 2016-07-13 低吸湿性格列喹酮片及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610550254.XA CN105997913B (zh) 2016-07-13 2016-07-13 低吸湿性格列喹酮片及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105997913A true CN105997913A (zh) 2016-10-12
CN105997913B CN105997913B (zh) 2017-08-08

Family

ID=57118567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610550254.XA Active CN105997913B (zh) 2016-07-13 2016-07-13 低吸湿性格列喹酮片及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105997913B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111956622A (zh) * 2020-09-15 2020-11-20 北京福元医药股份有限公司 一种达格列净丙二醇水合物药物制剂
CN115554255A (zh) * 2022-09-08 2023-01-03 北京斯利安药业有限公司 一种高稳定性的叶酸片及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101491523A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 北京华禧联合科技发展有限公司 含微粉化格列喹酮的组合物
CN103263396A (zh) * 2013-06-17 2013-08-28 南京正宽医药科技有限公司 一种美洛昔康分散片及其制备方法
CN104523627A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 成都苑东药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101491523A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 北京华禧联合科技发展有限公司 含微粉化格列喹酮的组合物
CN103263396A (zh) * 2013-06-17 2013-08-28 南京正宽医药科技有限公司 一种美洛昔康分散片及其制备方法
CN104523627A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 成都苑东药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
潘振华等: "格列喹酮分散片的制备及质量控制", 《河北医科大学学报》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111956622A (zh) * 2020-09-15 2020-11-20 北京福元医药股份有限公司 一种达格列净丙二醇水合物药物制剂
CN111956622B (zh) * 2020-09-15 2022-11-15 北京福元医药股份有限公司 一种达格列净丙二醇水合物药物制剂
CN115554255A (zh) * 2022-09-08 2023-01-03 北京斯利安药业有限公司 一种高稳定性的叶酸片及其制备方法
CN115554255B (zh) * 2022-09-08 2024-01-16 北京斯利安药业有限公司 一种高稳定性的叶酸片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105997913B (zh) 2017-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102319245B (zh) 一种含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合物及其制备
CN104490841B (zh) 一种阿哌沙班片及其制备方法
CN101816639B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法
CN101843615A (zh) 含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的分散片及其制备方法
CN105997913A (zh) 低吸湿性格列喹酮片及其制备方法
TWI414287B (zh) 壓縮成型製劑
CN102228450A (zh) 尼麦角林胶囊及其生产方法
CN105343028A (zh) 一种诺氟沙星的药物组合物及其制备方法
AU2020327255A1 (en) Pharmaceutical composition containing nitroxoline, nitroxoline oral solid tablet, preparation method therefor and use thereof
CN111557920A (zh) 一种含有硫辛酸的片剂及其制备方法
CN100377705C (zh) 羟苯磺酸钙胶囊及制备工艺
CN101455653B (zh) 精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法
CN106344531A (zh) 一种硝苯地平控释片组合物及其制备方法
CN108785268B (zh) 一种盐酸索他洛尔制剂及其制备方法
CN100577157C (zh) 含有降血脂成分的分散片及其制备方法
CN102266309A (zh) 一种新型罗红霉素胶囊及其制备方法
CN109288836B (zh) 一种复方硫酸双肼屈嗪制剂及其制备方法和应用
CN104523628A (zh) 一种可粉末直接压片的琥珀酸索利那新片剂及其制备方法
CN112263553A (zh) 一种枸橼酸铋钾片、制备方法及其应用
CN107744509B (zh) 枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法
CN103110601B (zh) 一种格列齐特胃漂浮片及其制备方法
CN117122701B (zh) 一种氯化钾颗粒制剂及其制备方法
US20230248731A1 (en) Composition and medicament of palbociclib isethionate
CN104840442B (zh) 一种含有富马酸喹硫平的缓释片剂及其制备方法
CN104644601B (zh) 一种卡培他滨片剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant