CN111956622B - 一种达格列净丙二醇水合物药物制剂 - Google Patents

一种达格列净丙二醇水合物药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种达格列净丙二醇水合物药物制剂，该药物制剂具体包括药物混粉，第二稀释剂和崩解剂；其中，所述药物混粉包括达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂，第一稀释剂为硅酸铝镁，药物混粉的粒径d0.9小于等于18μm。本发明制得的达格列净丙二醇水合物药物制剂具有迅速的溶出效果，含量均匀度好，克服了因达格列净丙二醇水合物流动性差而给生产带来的制剂制备困难的问题，实现在制备过程中工艺顺畅，得到产品质量符合标准要求，保证患者服药的安全有效，适合工业大规模生产。

Description

一种达格列净丙二醇水合物药物制剂
技术领域
本发明涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的药物制剂，具体的为达格列净丙二醇水合物药物制剂，以及该药物制剂的制备方法。
背景技术
达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年4月被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市的SGLT-2抑制剂。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，是一种通过特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物，目前临床研究表明，SGLT-2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，增加尿液中葡萄糖的排出量，可能成为一种新的治疗2型糖尿病高血糖的方法。
达格列净的化学名为(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，具体结构如下：
Figure BDA0002683397960000012
达格列净单体的溶解度较差，因而制剂上将其制成溶剂化物以增加溶解度，本发明所选择的溶剂化物为达格列净丙二醇水合物，其中丙二醇为S-丙二醇，其结构式如下所示。
Figure BDA0002683397960000011
专利CN106606490A提供了一种达格列净片及其制备方法。该方法将达格列净与聚维酮，聚乙二醇，羟丙基纤维素中的一种制得固体分散体，再将固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。但从溶出数据可知，所得制剂的溶出度并未显著改善，在5min和10min时的起始溶出较慢，无法实现快速溶出。另外，固体分散体容易发生老化现象，在储存过程中不可避免的会出现或快或慢的聚集、析晶现象，影响药物的质量稳定性。
专利CN10764819A提供了一种达格列净组合物，该制剂中，含有D50为26-48微米的达格列净5-10mg，乳糖20-38mg，微晶纤维素40-65mg，聚乙二醇6000 4-10mg，柠檬酸钠7-15mg，聚维酮K30 3-8mg，交联聚维酮3-8mg，十二烷基硫酸钠0.8-1.5mg，硬脂酸镁1-1.5mg。虽然该专利解决的是增加达格列净溶出度的问题，但从该专利表1中可以发现，在60分钟时，制得的达格列净制剂未完全溶出，影响药物的吸收，不能实现很好的治疗效果。
专利CN106727368A提供了一种达格列净药物组合物及其制备方法，采用将达格列净与微晶纤维素加热熔融形成达格列净微晶纤维素复合物，再与其它辅料制成药物制剂。该方法在实施过程中需要将达格列净熔融，达格列净熔融后易改变其结晶状态，将改变达格列净的理化性质，影响药效的发挥。
因此，为解决上述问题，本发明提供一种含有达格列净丙二醇水合物药物制剂，该药物制剂的含量均匀度好，溶出迅速，并且制备工艺简单，产品质量均一，易于工业化生产。
发明内容
本发明提供一种达格列净丙二醇水合物药物制剂。本发明制得的达格列净丙二醇水合物药物制剂具有迅速的溶出效果，含量均匀度好，克服了因达格列净丙二醇水合物流动性差而给生产带来的制剂制备困难的问题，实现在制备过程中工艺顺畅，得到产品质量符合标准要求，保证患者服药的安全有效，适合工业大规模生产。
达格列净的溶解度较差，本发明选择达格列净丙二醇水合物可以增加其溶解度，但达格列净丙二醇水合物的熔点较低，属于一种热敏性化合物，实验中发现当温度为60℃时，就会出现熔融，结晶水丢失等现象；在微粉化的过程中也易出现发粘现象，导致药物聚集，粒径增加，影响溶出效果，且由于制剂中达格列净丙二醇水合物的含量较低，达格列净丙二醇水合物密度小，流动性差，药物的含量均匀度不易控制。因此，有必要改进其处方，既能提高药物的溶出，得到较好的含量均匀度，又能实现操作工艺简单、顺畅，利于工业化大生产。
本发明提供一种达格列净丙二醇水合物药物制剂，该药物制剂具体包括药物混粉，第二稀释剂和崩解剂；其中，所述药物混粉包括达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂，第一稀释剂为硅酸铝镁，药物混粉的粒径d0.9小于等于18μm。
上述达格列净丙二醇水合物药物制剂中，药物混粉中达格列净丙二醇水合物与第一稀释剂的质量用量比为1:1-2，其中，达格列净丙二醇水合物的用量以达格列净计算。
更进一步的，为了提高药物制剂的溶出效果，上述达格列净丙二醇水合物药物制剂中，所述药物混粉的粒径d0.9小于等于12μm。
上述达格列净丙二醇水合物药物制剂中，所述药物混粉可以由达格列净丙二醇水合物与第一稀释剂共同微粉化得到，药物混粉的粒径d0.9为小于等于18μm，优选的达格列净丙二醇水合物与第一稀释剂在气流粉碎机中进行微粉化。
上述药物混粉还可以通过分别微粉化后的粒径d0.9为小于等于18μm的达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂进行混合得到。
上述达格列净丙二醇水合物药物制剂的药物混粉中还可以包括二氧化硅。优选的，所述达格列净丙二醇水合物，第一稀释剂和二氧化硅的质量用量比为1:1-2：0.5-1，其中，达格列净丙二醇水合物的用量以达格列净计算。
上述达格列净丙二醇水合物药物制剂中，所述第二稀释剂选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，山梨醇，预胶化淀粉，淀粉中的一种或几种；优选为乳糖和微晶纤维素。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；优选为交联聚维酮。
本发明所述的达格列净丙二醇水合物药物制剂中，各组分的质量用量为：达格列净丙二醇水合物为5-10份，第一稀释剂为5-20份，第二稀释剂为160-240份，崩解剂为6-15份，其中，达格列净丙二醇水合物的用量以达格列净计算。
进一步的，本发明所述的达格列净丙二醇水合物药物制剂还包括助流剂，所述助流剂选自二氧化硅，滑石粉，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠中的一种或几种；优选为硬脂酸镁和二氧化硅。
本发明另一目的是提供一种制备上述达格列净丙二醇水合物药物制剂的方法，该方法包括先将达格列净丙二醇水合物与第一稀释剂制成药物混粉，再与第二稀释剂和崩解剂混合干法制粒，压片，得达格列净丙二醇水合物药物制剂。
具体制备方法，包括如下步骤：
(1)将达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂混合，微粉化得到药物混粉；
(2)将药物混粉与第二稀释剂，崩解剂混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
其中，药物混粉的粒径d0.9小于等于18μm；优选药物混粉的粒径d0.9小于等于12μm。
优选的，上述步骤(1)中还包括加入二氧化硅的步骤。
优选的，上述步骤(2)中还包括将药物混粉与助流剂混合均匀的步骤。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.达格列净丙二醇水合物溶解度较差，本发明将达格列净丙二醇水合物粒径d0.9控制在小于等于18μm时，可以使药物快速溶出，显著提升其药物制剂的溶出效果。
2.为避免在减小达格列净丙二醇水合物粒径的过程中出现的药物聚集的现象，本发明采用将达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂共同微粉化得到药物混粉，经过大量实验，本发明选择硅酸铝镁作为第一稀释剂，能更好的解决微粉化过程中药物聚集的情况，很好的控制药物混粉的粒径，提高药物制剂的溶出效果。
3.本发明达格列净丙二醇水合物药物制剂中，第一稀释剂硅酸铝镁与达格列净丙二醇水合物共同微粉化可以提高药物制剂中的含量均匀度，避免因达格列净丙二醇水合物的主药含量低以及密度小，易发粘聚集导致制备过程中混合不均匀，含量均匀度低的问题。
4.本发明达格列净丙二醇水合物药物制剂中，第一稀释剂硅酸铝镁具有多孔结构，比表面积大，能够把达格列净丙二醇水合物吸附在表面或孔道内部，对药物起保护的作用。
5.本发明达格列净丙二醇水合物药物制剂的药物混粉中还可以加入二氧化硅，二氧化硅与硅酸铝镁配合使用，可以进一步增加药物制剂的溶出效果和含量均匀度，提升制备工艺的顺畅性。
具体实施方式
一、第一稀释剂辅料的考察
实验例1
将10g达格列净丙二醇水合物(以达格列净计)和10g硅酸铝镁混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为18μm的药物混粉；将药物混粉与150g微晶纤维素，45g乳糖和10g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实验例2
将10g达格列净丙二醇水合物(以达格列净计)和10g硅酸铝镁混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为20μm的药物混粉；将药物混粉与150g微晶纤维素，45g乳糖和10g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实验例3
将10g达格列净丙二醇水合物(以达格列净计)和10g硅酸铝镁混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为30μm的药物混粉；将药物混粉与150g微晶纤维素，45g乳糖和10g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实验例4
将10g达格列净丙二醇水合物(以达格列净计)和10g微晶纤维素混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为18μm的药物混粉；将药物混粉与150g微晶纤维素，45g乳糖和10g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实验例5
将10g达格列净丙二醇水合物(以达格列净计)和10g乳糖混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为18μm的药物混粉；将药物混粉与150g微晶纤维素，45g乳糖和10g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实验例6
将10g达格列净丙二醇水合物(以达格列净计)和10g聚乙二醇混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为18μm的药物混粉；将药物混粉与150g微晶纤维素，45g乳糖和10g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实验例7
将10g达格列净丙二醇水合物(以达格列净计)和10g羟丙基纤维素混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为18μm的药物混粉；将药物混粉与150g微晶纤维素，45g乳糖和10g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实验例8
将10g达格列净丙二醇水合物(以达格列净计)进行微粉化，得到粒径d0.9为18μm的药物混粉；将药物混粉与150g微晶纤维素，45g乳糖和10g交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实验例9达格列净丙二醇水合物制剂的溶出度测定
取实验例1-8制得的样品，以含pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，照溶出度测定法(浆法)，转速为每分钟50转，于5、10、15、20、30、45min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下：
Figure BDA0002683397960000051
实验例10达格列净丙二醇水合物制剂含量均匀度测定
取实验例1-8制得的样品，采用HPLC法测定样品的含量均匀度(％)，结果如下：
Figure BDA0002683397960000061
本发明对达格列净丙二醇水合物药物制剂的第一稀释剂的辅料考察发现，当第一稀释剂选择硅酸铝镁时，制得的达格列净丙二醇水合物制剂在含pH6.8磷酸盐缓冲液中有良好的溶出，能够实现快速溶出，在5分钟即能达到80％以上的溶出，并且具有良好的含量均匀度。当达格列净丙二醇水合物与第一稀释剂制得的药物混粉的粒径d0.9大于18μm时，制得制剂的溶出效果不佳，含量均匀度良好。而当第一稀释剂选择微晶纤维素，乳糖,聚乙二醇,羟丙基纤维素时，制得达格列净丙二醇水合物制剂的溶出效果差，在制备过程中药物易聚集，含量均匀度差，有待进一步改善。当单独将达格列净丙二醇水合物微粉化，不加入第一稀释剂时，制得制剂的溶出效果差，在制备过程中药物聚集现象严重，含量均匀度大于15，不符合药典要求。
二、达格列净丙二醇水合物药物制剂的制备
实施例1
Figure BDA0002683397960000062
制备方法：
(1)将达格列净丙二醇水合物和硅酸铝镁混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为18μm的药物混粉；
(2)将药物混粉与微晶纤维素，乳糖和交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实施例2
Figure BDA0002683397960000071
制备方法：
(1)将达格列净丙二醇水合物和硅酸铝镁混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为16μm的药物混粉；
(2)将药物混粉与预胶化淀粉，微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实施例3
Figure BDA0002683397960000072
制备方法：
(1)将达格列净丙二醇水合物和硅酸铝镁混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为15μm的药物混粉；
(2)将药物混粉与微晶纤维素，甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实施例4
Figure BDA0002683397960000081
制备方法：
(1)将达格列净丙二醇水合物，硅酸铝镁和二氧化硅混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为12μm的药物混粉；
(2)将药物混粉与微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实施例5
Figure BDA0002683397960000082
制备方法：
(1)将达格列净丙二醇水合物，硅酸铝镁和二氧化硅混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为10μm的药物混粉；
(2)将药物混粉与微晶纤维素，淀粉，交联聚维酮，二氧化硅混合均匀，干法制粒，整粒，加入硬脂酸镁与药物颗粒混合均匀，压片。
实施例6
Figure BDA0002683397960000091
制备方法：
(1)将达格列净丙二醇水合物，硅酸铝镁和二氧化硅混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为12μm的药物混粉；
(2)将药物混粉与乳糖，山梨醇，交联羧甲基纤维素钠和滑石粉混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
实施例7
Figure BDA0002683397960000092
制备方法：
(1)将达格列净丙二醇水合物和硅酸铝镁混合后，进行微粉化，得到粒径d0.9为13μm的药物混粉；
(2)将药物混粉与微晶纤维素，乳糖，低取代羟丙基纤维素和硬脂富马酸钠混合均匀，干法制粒，整粒，压片。
溶出度考察
取实施例1-7制得的样品，以含pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，照溶出度测定法(浆法)，转速为每分钟50转，于5、10、15、20、30、45min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下：
Figure BDA0002683397960000101
含量均匀度考察
采用HPLC法测定实施例1-7所得样品的含量均匀度(％)，结果如下：
Figure BDA0002683397960000102
Figure BDA0002683397960000111
以上实验结果表明，本发明实施例制得的达格列净丙二醇水合物制剂具有较好的溶出效果，患者服用后能迅速溶出，在5min时溶出即能达到80％以上，快速发挥药效，并且制得制剂的含量均匀度好，工艺顺畅，制备过程中无药物聚集现象，制备工艺顺畅，产品质量均一，保证患者服药后的安全有效性。

Claims (8)

1.一种达格列净丙二醇水合物药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括药物混粉，第二稀释剂和崩解剂；其中，所述药物混粉包括达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂，第一稀释剂为硅酸铝镁，药物混粉的粒径d0.9小于等于18μm；所述药物混粉中达格列净丙二醇水合物与第一稀释剂的质量用量比为1:1-2，达格列净丙二醇水合物的用量以达格列净计算；所述药物混粉由达格列净丙二醇水合物与第一稀释剂共同微粉化得到；所述第二稀释剂选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，山梨醇，预胶化淀粉，淀粉中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的达格列净丙二醇水合物药物制剂，其特征在于，所述药物混粉的粒径d0.9小于等于12μm。
3.根据权利要求1所述的达格列净丙二醇水合物药物制剂，其特征在于，所述药物混粉还可以包括二氧化硅。
4.根据权利要求3所述的达格列净丙二醇水合物药物制剂，其特征在于，所述药物混粉中达格列净丙二醇水合物，第一稀释剂和二氧化硅的质量用量比为1:1-2：0.5-1，其中，达格列净丙二醇水合物的用量以达格列净计算。
5.根据权利要求1所述的达格列净丙二醇水合物药物制剂，其特征在于，所述药物制剂各组分的质量用量为：达格列净丙二醇水合物为5-10份，第一稀释剂为5-20份，第二稀释剂为160-240份，崩解剂为6-15份，其中，达格列净丙二醇水合物的用量以达格列净计算。
6.根据权利要求1所述的达格列净丙二醇水合物药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包括助流剂，助流剂选自二氧化硅，滑石粉，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠中的一种或几种。
7.一种制备权利要求1或5所述达格列净丙二醇水合物药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将达格列净丙二醇水合物和第一稀释剂混合，微粉化得到药物混粉；
(2)将药物混粉与第二稀释剂，崩解剂混合均匀，干法制粒，整粒，压片；
其中，药物混粉的粒径d0.9小于等于18μm。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还包括加入二氧化硅的步骤。
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