CN106606490A - 一种达格列净片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种达格列净药物组合物及其制备工艺，所述的达格列净药物组合物含有达格列净和载体材料，其中载体材料选自聚维酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯。本发明的达格列净片具有溶出快、制备工艺简单的特点。

Description

一种达格列净片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物制剂，尤其涉及一种含有达格列净的片剂及其制备方法。

背景技术

达格列净（Dapagliflozin）是由Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca开发的一种钠-葡萄糖协同转运体2 (SGLT-2)抑制剂，用于改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制，可以有效降低2型糖尿病患者 血糖水平，且安全性较高。

2010年12月，Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca向EMA提交申请。2012年04月，欧洲人用药物委员会推荐批准达格列净用于治疗II型糖尿病的申请。

达格列净选择性抑制SGLT2可抑制大部分葡萄糖在体内的重吸收，促使葡萄糖大量从尿中排出达到控制血糖水平的目的。由于达格列净的作用机制与胰岛素无关，因此和其他任何 的糖尿病治疗方案(包括胰岛素)联合使用都能提供额外的降糖作用。既可以与其它口服降糖药联合用于现有治疗方案下血糖控制不佳或胰岛素抵抗问题患者，又可与胰岛素联合用于β细胞功能非常低而现有口服药物无法作用的患者。

达格列净水溶性差，如何提高制剂的体外溶出度是影响其疗效的关键所在。

本发明人通过研究和实践惊喜的发现：选择适合的载体将达格列净制备成为固体分散体，能很好的解决上述难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种达格列净片及其制备工艺，该片剂中原料无需微粉化处理， 也无需加入表面活性剂，且能保证药物的快速释放。

一种达格列净药物组合物，含有达格列净、载体材料和药学上可适宜的药用辅料。

所述载体材料选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素中的一种，优选为羟丙基纤维素。

本发明中达格列净与载体材料的重量比为1:4-6，优选为1:5。

本发明中药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂，其中，填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的 一种或几种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、二氧化硅中的一种或几种。

优选地填充剂为甘露醇和微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁。

本发明药物组合物各成分所占重量比为：

(a)达格列净5％～20％；

(b)羟丙基纤维素15％～60％；

(c)甘露醇10％～30％；

(d)微晶纤维素10％～30％；

(e)交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮1％～10％；

(f)硬脂酸镁5％～15％。

优选地，各成分所占重量比为：

(a)达格列净5～15％； (b)羟丙基纤维素15％～50％； (c)甘露醇15％～25％； (d)微晶纤维素15％～25％； (e)交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮1％～10％； (f)硬脂酸镁5％～15％。

本发明的另一目的在于提供一种制备上述药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将达格列净和载体材料加入溶剂中，搅拌至完全溶解；

(2)除去溶剂并干燥，粉碎得固体分散体；

(3)将(2)制备的固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。

其中，在步骤1中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷的一种或几种，优选甲醇。作为活性成分的达格列净和载体的重量和与有机溶剂的质量比为1∶5-1∶20，优选为1∶10-1∶15。

在步骤2中除去有机溶剂的方法选自减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干，优选减压干燥。

本发明涉及的达格列净片具有溶出迅速，制备工艺简单的优点。

具体实施方式

下述实施例用于进一步解释本发明，但并不表示本发明的范围仅限于以下实施例。

实施例1

达格列净 5g

羟丙基纤维素 20g

甘露醇 10g

微晶纤维素 10g

交联羧甲基纤维素钠 4g

硬脂酸镁 1g

制成1000片，

制备工艺： (1)将羟丙基纤维素加入400ml甲醇中，搅拌至完全溶解，加入达格列净搅拌至溶解，备用； (2)将 (1)制备的溶液，搅拌均匀，60℃干燥去除溶剂，过60目筛，得达格列净固体分散体； (3)将(2)制备的固体分散体与甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素混合均匀，过筛，再加入硬脂酸镁混合均匀，Φ10mm浅弧冲压片，控制硬度50～80N。

实施例2

达格列净 5g

羟丙基纤维素 25g

甘露醇 10g

微晶纤维素 7.5g

交联羧甲基纤维素钠 2g

硬脂酸镁 0.5g

制成1000片， 制备方法同实施例1。

实施例3

达格列净 5g

羟丙基纤维素 30g

甘露醇 25g

微晶纤维素 25g

交联聚维酮 10g

硬脂酸镁 5g

制成1000片， 制备方法同实施例1。

对比实施例1

达格列净 5g

羟丙基纤维素 15g

甘露醇 5g

微晶纤维素 5g

交联羧甲基纤维素钠4g

硬脂酸镁 1g

制备方法同实施例1。

实验例1

达格列净片的溶出度测定 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.02％磷酸盐缓冲液(调pH6.5-乙腈(40： 60)为流动相，流速1ml/min，检测波长为254nm。 取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版附录XC第二法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲 液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、 15、30、45min时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取达格列净对照品约5mg， 精密称定，置100ml量瓶中，加少量乙醇超声使溶解，用溶出液稀释至刻度。摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

测定结果见下表：

达格列净片溶出度测定结果(％)

实施例 5min 10min 15min 30min 45min

实施例1 47.6 76.7 97.6 99.0 99.8

实施例2 51.2 79.3 99.6 99.9 100.0

实施例3 48.7 81.2 97.8 99.7 99.9

对比实施例1 23.1 61.2 79.3 84.6 92.5

从上表可知，实施例1-3溶出快，15min接近完全溶出。对比实施例1在 60min未能完全溶出。可见，通过将达格列净与羟丙基纤维素的比例控制在一定的范围内，将改善药物的溶出。

实验例2

将实施例1-3和对比实施例1 在35℃/60%RH条件下1个月内有关物质的对比

	实施例1	实施例2	实施例3	对比实施例1
					0天	0.25	0.23	0.21	0.27
30天	0.27	0.24	0.22	0.64

从上表可知，本发明制备的药物组合物在加速条件下的储存过程中具有良好的化学稳定性。

Claims (10)

1.一种达格列净药物组合物，其特征在于含有达格列净、载体材料和药学上可适宜的药用辅料。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的载体材料选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素中的一种。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，达格列净与载体材料的重量比为1:4-6。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，达格列净与载体材料的重量比为1:5。

5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的载体材料选自羟丙基纤维素。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂，其中，填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的 一种或几种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、二氧化硅中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其由达格列净、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮、硬脂酸镁组成。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中各成分所占重量比为：

(a)达格列净5％～20％；

(b)羟丙基纤维素15％～60％；

(c)甘露醇10％～30％；

(d)微晶纤维素10％～30％；

(e)交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮1％～10％；

(f)硬脂酸镁5％～15％。

9.一种如权利要求1-8任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤： (1)将达格列净和载体材料加入溶剂中，搅拌至完全溶解； (2)除去溶剂并干燥，粉碎得固体分散体； (3)将(2)制备的固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。

10. 根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种。