CN107714667A - 一种达格列净剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种达格列净组合物，属于药物制剂技术领域。本发明的技术方案是：一种达格列净组合物，单位剂量的组合物中，含有D50为32‑46微米的达格列净5‑10mg，乳糖26‑35mg，微晶纤维素48‑60mg，聚乙二醇6000 5‑8mg，柠檬酸钠9‑12mg，聚维酮K30 3‑8mg，交联聚维酮3‑8mg，十二烷基硫酸钠0.9‑1.2mg，硬脂酸镁1‑1.5mg。本发明所述制备方法解决了达格列净的含量均匀度的稳定问题。

Description

一种达格列净剂组合物
技术领域
本发明涉及一种达格列净组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟统计，2014年全球糖尿病患者达3.87亿人，预计2035年将达到5.92亿人。II型糖尿病为糖尿病的最常见形式，约占糖尿病患者的90%。
糖尿病会导致人体的各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。一旦成为糖尿病患者，需要终生服药。糖尿病不仅影响患者的生活质量，还有可能导致寿命的缩短。
达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)，化学名为(2S,3R ,4R ,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟基甲基) 烷-3,4,5-三醇，是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月欧洲批准上市，是第1个获准上市用于治疗2 型糖尿病的SGLT2抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。2014年1月美国批准上市。
达格列净属于难溶性药物，中国专利申请201510687050将其制作为分散体，以解决溶出度不高的缺陷；分散体工艺复杂，工业化生产需要增加制备分散体系的生产线，工业化实现势必要增加生产成本。
发明内容
发明目的：提供一种溶出度高的适合工业化生产的达格列净组合物；另一个目的是解决含量均匀度容易超标的缺陷。
技术方案：本发明的技术方案是：一种达格列净组合物，单位剂量的组合物中，含有D50为26-48微米的达格列净5-10mg，乳糖20-38mg，微晶纤维素40-65mg，聚乙二醇6000 4-10mg，柠檬酸钠7-15mg，聚维酮 K30 3-8mg，交联聚维酮3-8mg，十二烷基硫酸钠0.8-1.5mg，硬脂酸镁1-1.5mg。
本发明技术方案中，达格列净的粒度控制，以及聚乙二醇、柠檬酸钠、十二烷基硫酸钠是完成本发明目的不可缺少的因素。这几个因素的合理应用，解决了达格列净溶出度低的缺陷。
本发明的技术方案是：一种达格列净组合物，单位剂量的组合物中，含有D50为32-46微米的达格列净5-10mg，乳糖26-35mg，微晶纤维素48-60mg，聚乙二醇6000 5-8mg，柠檬酸钠9-12mg，聚维酮 K30 3-8mg，交联聚维酮3-8mg，十二烷基硫酸钠0.9-1.2mg，硬脂酸镁1-1.5mg。
本发明的技术方案是：一种达格列净组合物，单位剂量的组合物中，含有D50为42微米的达格列净5mg，乳糖30mg，微晶纤维素58mg，聚乙二醇6000 7mg，柠檬酸钠10mg，聚维酮K30 3-8mg，交联聚维酮7mg，十二烷基硫酸钠1.0mg，硬脂酸镁1-1.5mg。
本发明所述达格列净组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步 达格列净粉碎至D50为26-48微米的范围，其他辅料过100目筛；
第二步 称取处方量的粉碎后的达格列净，与处方量的乳糖、柠檬酸钠、十二烷基硫酸钠混匀，再与二分之一处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇混匀，用二分之一处方量的聚维酮 K30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；
第三步 将第二步所得颗粒再与剩余二分之一处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇混匀，用二分之一处方量的聚维酮 K30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；
第四步 加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
有益成果：本发明所述制备方法解决了达格列净的含量均匀度的稳定问题，同时对于溶出度的提高也起了一定的积极作用。
实施例1、D50为26微米的达格列净5g，乳糖20g，微晶纤维素65g，聚乙二醇6000 4g，柠檬酸钠7g，聚维酮 K30 8g，交联聚维酮3g，十二烷基硫酸钠0.8g，硬脂酸镁1g。按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例2、 D50为48微米的达格列净10g，乳糖38g，微晶纤维素40g，聚乙二醇600010g，柠檬酸钠15g，聚维酮 K30 3g，交联聚维酮8g，十二烷基硫酸钠1.5g，硬脂酸镁1.5g。按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例3、D50为42微米的达格列净5g，乳糖30g，微晶纤维素58g，聚乙二醇6000 7g，柠檬酸钠10g，聚维酮 K30 6g，交联聚维酮7g，十二烷基硫酸钠1.0g，硬脂酸镁1.2g。按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例1、实施例3处方，去掉柠檬酸钠，同时，乳糖的重量增加10g。具体如下:
D50为42微米的达格列净5g，乳糖40g，微晶纤维素58g，聚乙二醇6000 7g，聚维酮 K306g，交联聚维酮7g，十二烷基硫酸钠1.0g，硬脂酸镁1.2g。按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例2、实施例3处方，去掉柠檬酸钠和十二烷基硫酸钠，同时，乳糖的重量增加11.2g。具体如下:
D50为42微米的达格列净5g，乳糖41.2g，微晶纤维素58g，聚乙二醇6000 7g，聚维酮K30 6g，交联聚维酮7g，硬脂酸镁1.2g。按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例3、实施例3处方，去掉聚乙二醇6000，同时，乳糖的重量增加7g。具体如下:
D50为42微米的达格列净5g，乳糖37g，微晶纤维素58g，柠檬酸钠10g，聚维酮 K30 6g，交联聚维酮7g，十二烷基硫酸钠1.0g，硬脂酸镁1.2g。按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例4、实施例3处方，按一步法制粒压片，具体如下:
第一步 达格列净粉碎至D50为26-48微米的范围，其他辅料过100目筛；
第二步 称取处方量的粉碎后的达格列净，与处方量的乳糖、柠檬酸钠、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇混匀，用处方量的聚维酮 K30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；
第三步 将第二步所得颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
对照例5 实施例3处方，达格列净粉碎至D50为60微米的范围，按以下方法制备1000片。
第一步 达格列净粉碎至D50为60微米的范围，其他辅料过100目筛；
第二步 至第四步，同技术方案所述制备方法。
试验例1、按照药典规定的转篮法分别测定实施例1-3及对照例1-4的产品的溶出度，用0.1mol/L盐酸溶液做溶出介质，记录第60分钟的累积溶出度于表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 对照例1 对照例2 对照例3 对照例4 对照例5
60分钟累积溶出度，% 86.23 87.98 89.02 73.12 54.36 75.02 74.33 68.89
表1数据说明，本发明实施例技术方案，对于提高达格列净的溶出度起了很好的作用，具有意想不到的效果。
试验例2、分别测定实施例1-3及对照例4的含量均匀度，通过 HPLC 分析检测样品中活性成分的含量，比较每一样品中活性成分含量和活性成分的标记的含量，得到每批次团粒的平均混合均匀度。数据记录于表2。
表2
实施例1 实施例2 实施例3 对照例4
含量均匀度，% 99.8 99.97 100.1 99.94
RSD，％ 1.5 1.3 1.2 2.7
表2数据说明， 就本发明实施例的片剂而言，其RSD( 相对标准差，以值的百分数表示) 小于 2％，这意味尽管每一片剂里活性成分量小，片剂的均一性是高的，符合药典规定。而对照例的RSD 值超出了药典不能超过2.0的规定。

Claims (4)

1.一种达格列净组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有D50为26-48微米的达格列净5-10mg，乳糖20-38mg，微晶纤维素40-65mg，聚乙二醇6000 4-10mg，柠檬酸钠7-15mg，聚维酮 K30 3-8mg，交联聚维酮3-8mg，十二烷基硫酸钠0.8-1.5mg，硬脂酸镁1-1.5mg。
2.按照权利要求1所述达格列净组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有D50为32-46微米的达格列净5-10mg，乳糖26-35mg，微晶纤维素48-60mg，聚乙二醇6000 5-8mg，柠檬酸钠9-12mg，聚维酮 K30 3-8mg，交联聚维酮3-8mg，十二烷基硫酸钠0.9-1.2mg，硬脂酸镁1-1.5mg。
3.按照权利要求1所述达格列净组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有D50为42微米的达格列净5mg，乳糖30mg，微晶纤维素58mg，聚乙二醇6000 7mg，柠檬酸钠10mg，聚维酮 K30 3-8mg，交联聚维酮7mg，十二烷基硫酸钠1.0mg，硬脂酸镁1-1.5mg。
4.权利要求1所述达格列净组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 达格列净粉碎至D50为26-48微米的范围，其他辅料过100目筛；
第二步 称取处方量的粉碎后的达格列净，与处方量的乳糖、柠檬酸钠、十二烷基硫酸钠混匀，再与二分之一处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇混匀，用二分之一处方量的聚维酮 K30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；
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第四步 加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
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