CN107441051A - 一种盐酸普罗帕酮微片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸普罗帕酮微片及其制备方法，属药物制剂领域。所述微片制剂中活性成分盐酸普罗帕酮与粘合剂的用量比为14～16:1，所述微片还可包含润滑剂和/或表面活性剂，制备采用流化床制粒方法，制备成直径1～3mm、高1～3mm的微片，本发明提供的盐酸普罗帕酮微片改进了现有技术剂型中颗粒溶出度较低的缺点，可以以小剂量多次给药，在药物平稳释放的同时有效降低药物的不良反应，提高了微片的颗粒溶出度。

Description

一种盐酸普罗帕酮微片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸普罗帕酮微片，以及提供一种用于制备所述盐酸普罗帕酮微片的方法。

背景技术

盐酸普罗帕酮(Propafenone HCl),又名悦复隆、心律平，为广谱抗心律失常药，适用于室性心律不齐、心房纤颤、心动过速。普罗帕酮有较好疗效和安全性，是室性心律失常一线药物，对室上性心律失常也有一定的作用，但普通片的日服剂量是3-6次，而不良反应多出现在给药后的峰时。故认为临床使用以小剂量多次给药为好。

微片是指经特制的压片机模冲压制而成的直径介于1～3mm的微型片剂，微片属于剂量分散性制剂，患者口服微片后在胃肠道均匀分散，减少了对胃肠道的刺激性，药物的肠胃转运和吸收受胃排空速率的影响较小因而个体差异性小；微片的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，口服后个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整体制剂的释药行为产生严重的影响。对于药物代谢个体差异性大的人群，比如老年人和幼儿，或对于剂量需随时调整的药物来说，微片是一种比较理想的给药剂型，患者可根据个体化用药方案，对微片进行计数服用，计量更加准确。与其它多单元剂型相比，微片形状更加规则，大小更加均匀。由于微片是经固定的模具压制而成，因而具备普通片剂的特征，其片重和尺寸都精确可控，生产的重现性好，每个微片单元的尺寸和重量相近、药物含量相同。

尽管现有技术中已经存在微片以及通过微片制备而成的胶囊，且现有技术中公开以及临床使用的盐酸普罗帕酮微片或胶囊可以起到一定的缓释效果，但还存在诸多不足，如辅料种类过多，导致压片困难、均一性差，并且药物溶出度方面不理想。

发明内容

为克服现有技术缺陷，本发明提供一种盐酸普罗帕酮微片制剂。通过特殊的制粒配方及制备工艺，本发明的普罗帕酮微片可以以小剂量多次给药，在药物平稳释放的同时有效降低药物的不良反应，尤其是解决了现有技术中盐酸普罗帕酮片在颗粒溶出度方面的不足。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明提供了一种盐酸普罗帕酮微片制剂，其特征在于所述微片中盐酸普罗帕酮与粘合剂的用量比为14～16:1。

本发明中所述的粘合剂可选为羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮等。优选为羟丙甲纤维素。

本发明所述微片制剂还包括润滑剂，所述润滑剂可选为：硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯等。优选为硬脂酸镁。

本发明所述微片制剂还包括表面活性剂，所述表面活性剂可选为：聚山梨酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。优选为十二烷基硫酸钠。

本发明所述微片制剂可含或不含缓释辅助物质，即使不含缓释辅助物质，本发明所述微片制剂也可以以微片的缓控释特点来控制活性物质盐酸普罗帕酮的释放，并且活性组分的释放在整个期间分布均匀。

优选的，本发明所述微片制剂包含重量份比的以下成分：

更优选的，本发明所述微片制剂包含重量份比的以下成分：

本发明的微粒药片是上面或下面是平的或凸的圆柱形，直径为1～3mm，高为1～3mm，优选均为2mm。

本发明还涉及一种盐酸普罗帕酮微片的制备方法，其制备工艺为：

(1)称取粘合剂，将粘合剂加至纯化水中，搅拌至溶解，得到粘合剂水溶液；

(2)称取原料药盐酸普罗帕酮和表面活性剂，二者混合备用；

(3)将步骤(2)中的混合物投入至流化床中，步骤(1)中的粘合剂水溶液作为顶喷液进行顶喷造粒；

(4)将步骤(3)得到的颗粒与润滑剂混合后进行压片。

优选的，步骤(3)中制备而成的颗粒用40目筛进行干整粒。

上述方法中，粘合剂可选为羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮等。优选为羟丙甲纤维素。

上述方法中，其中粘合剂水溶液的浓度为3％～8％，如3％、4％、5％、6％、7％、8％。

上述方法中，润滑剂可选为：硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯等。优选为硬脂酸镁。

上述方法中，表面活性剂可选为：聚山梨酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。优选为十二烷基硫酸钠。

本发明令人意外地发现，当使用的粘合剂如羟丙甲纤维素以特定比例加至盐酸普罗帕酮微片制剂处方中后，不仅可以制备出可压性、成品率好的盐酸普罗帕酮微片，适于工业化生产应用，更增加了盐酸普罗帕酮微片的颗粒溶出度，即增加了其在临床应用上的效果。

本发明还选用流化床顶喷制粒的工艺对所述盐酸普罗帕酮进行制粒，将原料药与表面活性剂一起制粒，并将粘合剂作为顶喷液，可以降低顶喷制粒过程中的静电作用，有利于制粒过程控制，提高成片率。

具体实施方式

实施例：

(一)处方：

制备工艺：(1)称取羟丙甲纤维素，将羟丙甲纤维素加至纯化水中，搅拌至溶解，得到羟丙甲纤维素水溶液；(2)称取盐酸普罗帕酮和十二烷基硫酸钠，二者混合均匀备用；(3)将步骤(2)中的混合物投入至流化床中，步骤(1)中的羟丙甲纤维素水溶液作为顶喷液进行顶喷造粒，将制备而成的颗粒用40目筛进行干整粒；(4)将步骤(3)得到的颗粒与润滑剂混合后进行压片。

(二)溶出度考察方法及其结果：

溶出度考察采用的方法是：取本品，照溶出度与释放度测定法，以0.08mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质(1)，转速为每分钟50转，依法操作，在2小时时，向操作容器中补加相同温度的溶液A 100ml，继续溶出，分别在1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、12小时时取溶液10ml，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质(2)。取各时间点溶液，用相应溶出介质稀释成适宜浓度，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，以相应的溶出介质作为空白对照，取供试品溶液，分别在305nm和375nm的波长测定吸光度。另精密称取盐酸普罗帕酮对照品适量，用少量甲醇溶解并加相应的溶出介质定量稀释制成每1ml中约含盐酸普罗帕酮45μg的溶液，同法测定吸光度。分别计算每粒在不同时间的溶出量。本品每粒在1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、12小时时的溶出量。

溶出度计算公式如下：溶出度＝(A_U/A_S)×(C_S/L)×V×100

A_U＝供试品溶液中盐酸普罗帕酮在305nm和375nm处吸光度的差值

A_S＝对照品溶液中盐酸普罗帕酮在305nm和375nm处吸光度的差值

C_S＝对照品溶液中盐酸普罗帕酮的浓度(mg/ml)

L＝盐酸普罗帕酮标示量(mg/片)

V＝溶出介质体积(ml)

溶出度结果见下表：

由溶出度考察结果来看，处方3～5在0-12小时中，可以达到比较理想的溶出度，粘合剂用量小于处方2(羟丙甲纤维素添加量为0.2mg)的用量，溶出度不理想，但粘合剂用量大于处方5(羟丙甲纤维素添加量为0.45mg)的用量，在颗粒制备过程中难以控制，导致大颗粒大幅增加，大颗粒过多，导致压片过程片重和片硬都不稳定，成片率大幅下降，即微片制剂已经很难压制成功。

Claims (11)

1.一种盐酸普罗帕酮微片，其特征在于所述微片中盐酸普罗帕酮与粘合剂的用量比为14～16:1。

2.根据权利要求1所述的微片，其中所述的粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

3.根据权利要求1～2任一项所述的微片，其中所述粘合剂优选羟丙甲纤维素。

4.根据权利要求1～3任一项所述的微片，其中所述微片还包含润滑剂和/表面活性剂。

5.根据权利要求4所述的微片，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯的一种或多种。

6.根据权利要求4～5任一项所述的微片，其中所述润滑剂优选硬脂酸镁。

7.根据权利要求4～6任一项所述的微片，其中所述表面活性剂选自：聚山梨酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种。

8.根据权利要求4～7任一项所述的微片，其中所述表面活性剂优选十二烷基硫酸钠。

9.权利要求1～8任一项所述盐酸普罗帕酮微片的制备方法，其特征在于所述微片采用流化床制粒法制备而成。

10.根据权利要求9所述的制备方法，具体步骤为：(1)、称取粘合剂，将粘合剂加至纯化水中，搅拌至溶解，得到粘合剂水溶液；(2)、称取盐酸普罗帕酮和表面活性剂，二者混合均匀备用；(3)、将步骤(2)中的盐酸普罗帕酮和表面活性剂混合物投入至流化床中，步骤(1)中的粘合剂水溶液作为顶喷液进行流化床顶喷造粒；(4)、将步骤(3)得到的颗粒与润滑剂混合后进行压片。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中步骤(3)中顶喷造粒后的颗粒用40目筛进行干整粒。