CN115869265A - 一种达格列净固体分散体和一种药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种达格列净固体分散体和一种药物制剂及其制备方法，属于生物医药技术领域。本发明的达格列净固体分散体包括达格列净分散体和交联聚维酮；所述交联聚维酮的质量含量为20～80％。本发明用达格列净固体分散体制备得到了一种药物制剂。本发明的有益效果体现在，本发明制备的达格列净固体分散体，可以在常温常湿下保持原料药的性状，有效改善了达格列净无定型原料药吸湿及高温下变性，为胶囊剂、片剂的制备或工艺创新奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种达格列净固体分散体和一种药物制剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种在生活中较常见的代谢疾病，其特征是对血液中的糖分无法控制，原因为身体无法产生足够的胰岛素或胰岛素起不到维持血糖水平的作用。高血糖会导致许多并发症，包括失明、中风、神经损伤、下肢截肢、肾功能衰竭和心脏病发作。高血糖的发病率正在快速增长。每年有超过400万人死于糖尿病并发症，包括心脏病、中风和肾功能衰竭。
目前糖尿病治疗药物包括口服药和注射制剂两大类，其中口服药物包括促胰岛素分泌剂(磺脲类药物、格列奈类药物)、非胰岛素分泌剂(二甲双胍、噻唑烷二酮类药物、α-糖苷酶抑制剂药物(阿卡波糖等))、DPP-4抑制剂(列汀类)和SGLT-2抑制剂(格列净类，包括达格列净)。人体内的葡萄糖吸收过程由SGLT-2靶点起主导作用，列净类新型药物能够选择性抑制SGLT-2，减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，使尿液中能排出更多的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。达格列净(dapagliflozin)是列净类药物中最新型的SGLT-2抑制剂，美国糖尿病协会(ADA)发布的《2021年新版糖尿病的诊疗标准》对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病、肾脏疾病、心力衰竭等高风险因素的患者，推荐使用新型降糖药，如钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2)或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。全球SGLT-2作为新型糖尿病治疗药物的主力军，其地位越来越高，欧洲ESC/EASD指南更新对SGLT2i的新定位，SGLT-2超越二甲双胍，成为糖尿病伴ASCVD或CV高危/极高危患者单药治疗首选；国内指南推荐SGLT-2可以作为二线联用的选择。达格列净由百时美施贵宝开发，后把全球销售权卖给阿斯利康。首先于2012年11月12日获欧洲EMA首次批准，是全球第一个获批上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。
达格列净是一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白的抑制剂，化学上表示为(1S)-1,5-anhydro-1-C-{4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl}-D-glucitol，具有结构式如下式所示。
原研选用丙二醇一水合物晶型作为制剂开发晶型，水合物的优势在于可以避免干燥过程中自由水难去除以及物料熔融的问题。但该种晶型制备的缺陷在于：1、丙二醇是手性物质，原研所用的(S)丙二醇非常昂贵；2、引入丙二醇后，将会引入与丙二醇相关的杂质，并需要增加杂质控制工序，提高生产成本；3、有实验表明原研晶型在60℃影响因素条件下1天内融化板结，稳定性不够。
达格列净无定型原料药在常温常湿下吸湿且熔点较低。它在常温条件在暴露在外容易吸收水分变成透明粘度较大的状态，在温度超过60℃时就融化板结。在药物制剂制备过程中可能会吸收水分变性，在压片或包衣过程中也会改变其性状，从而对含量、稳定性及仪器造成一定影响。
因此，如何得到一种在常温常湿下保存的达格列净固体分散体及其药物制剂，是目前需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种达格列净固体分散体和一种药物制剂及其制备方法，以解决现有达格列净无定型原料药在常温常湿下吸湿且熔点较低，不能长期保存的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种达格列净固体分散体，包括达格列净分散体和交联聚维酮；所述交联聚维酮的质量含量为20～80％。
进一步的，所述达格列净分散体为达格列净丙二醇一水合物或达格列净无定型原料药。
本发明还提供了一种包含达格列净固体分散体的药物制剂，所述药物制剂包含以下质量份数的组分：
进一步的，所述稀释剂包含无水乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉中的一种或几种；所述润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
进一步的，所述助流剂包含二氧化硅，所述包衣粉包含欧巴代包衣粉。
本发明提供了一种药物制剂的制备方法，包含以下步骤：
1)将达格列净和交联聚维酮混合得到达格列净固体分散体；
2)将稀释剂、达格列固体分散体混合于溶剂中，得到混合物；
3)对混合物进行干燥后，将润滑剂、助流剂和干燥后的混合物混合、压片，得到素片；
4)用包衣粉对步骤3)所得素片进行包衣，即得到药物制剂。
进一步的，所述溶剂包含乙醇、丙二醇和甘油中的一种或几种。
进一步的，所述溶剂的用量为达格列净和交联聚维酮总质量的40～100％。
进一步的，所述步骤4)中，干燥温度为100～120℃。
本发明的有益效果：
本发明制备的固体分散体可以有效改善达格列净无定形原料药在常温常湿条件下吸湿改性以及达格列净玻璃态转化温度较低的状况，制备成固体分散体后有效改善了不稳定状态，为胶囊剂、片剂的制备或工艺创新奠定基础。
附图说明
图1为不同交联聚维酮占比在长期条件下放置前的性状对比图；
图2为不同交联聚维酮占比在7天放置后的性状对比图；
图3为实施例1的固体分散体及原料药晶型XRD图；
图4为不同制备工艺及原料药晶型XRD图；
图5～图12为不同交联聚维酮占比下得到的固体分散体的玻璃态转换温度测试曲线图；
图13～图15为实施例2所得药物制剂在不同pH介质中溶出度测试图。
具体实施方式
本发明提供了一种达格列净固体分散体，包括达格列净分散体和交联聚维酮；所述交联聚维酮的质量含量为20～80％。
在本发明中，所述交联聚维酮的质量含量优选为40～70％，进一步优选为50～60％。
在本发明中，所述达格列净分散体为达格列净丙二醇一水合物或达格列净无定型原料药，优选为达格列净无定型原料药。
本发明提供了一种包含达格列净固体分散体的药物制剂，所述药物制剂包含以下质量份数的组分：
在本发明中，按照质量份数计，所述达格列净固体分散体的含量为1～20份，优选为5～15份，进一步优选为8～12份。
在本发明中，按照质量份数计，所述稀释剂的含量为65～90份，优选为70～85份，进一步优选为75～80份。
在本发明中，所述稀释剂优选为无水乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉中的一种或几种，进一步优选为无水乳糖、磷酸氢钙和微晶纤维素中的一种或几种。
在本发明中，按照质量份数计，所述润滑剂的含量为0.5～1.5份，优选为0.6～1.2份，进一步优选为0.8～1.0份。
在本发明中，所述润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或几种，优选为硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或几种，进一步优选为硬脂酸镁。
在本发明中，按照质量份数计，所述助流剂的含量为0.5～5.0份，优选为1.0～4.0份，进一步优选为2.0～3.0份。
在本发明中，所述助流剂优选为二氧化硅。
在本发明中，按照质量份数计，所述包衣粉的含量为2.0～4.0份，优选为3.0份。
在本发明中，所述包衣粉优选为欧巴代包衣粉。
本发明提供了一种药物制剂的制备方法，包含以下步骤：
1)将达格列净和交联聚维酮混合得到达格列净固体分散体；
2)将稀释剂、达格列固体分散体混合于溶剂中，得到混合物；
3)对混合物进行干燥后，将润滑剂、助流剂和干燥后的混合物混合、压片，得到素片；
4)用包衣粉对步骤3)所得素片进行包衣，即得到药物制剂。
在本发明中，所述溶剂包含乙醇、丙二醇和甘油中的一种或几种，优选为乙醇。
在本发明中，所述溶剂的用量为达格列净和交联聚维酮总质量的40～100％，优选为50～90％，进一步优选为60～80％。
在本发明中，所述步骤4)中，对混合物进行干燥优选采用喷雾干燥法或者流化床干燥法，所述干燥温度为100～120℃，优选为110℃。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按比例称取达格列净无定型原料药和交联聚维酮，溶解分散于无水乙醇中，经过110℃喷雾干燥去除溶剂后，即得到达格列净固体分散体。
本实施例所用原料的配比如下表1所示：
表1达格列净固体分散体配比表
| 原料 | ％(W/W) |
| 达格列净无定型原料药 | 20～80％ |
| 交联聚维酮 | 20～80％ |
| 无水乙醇 | / |
本实施例中配备了多种比例的样品，分别为交联聚维酮占比20％、30％、40％、50％、60％、80％，将不同比例的样品放入长期条件(25℃RH60％)(车间GMP要求温度18℃-26℃，相对湿度45％-60％)下，观察其性状变化，如图1所示。
如图2所示，达格列净无定型原料药在长期条件下，放置七天后已发生明显变化，交联聚维酮占比20％、30％样品性状已发生明显变化，显示出交联聚维酮占比越小，性状变化越大。交联聚维酮占比40％、50％、60％、80％的样品性状基本无明显变化。
制备成达格列净与交联聚维酮的固体分散体后，不止吸湿状态有明显改善，其玻璃态转化温度也有明显改善，达格列净原料药的玻璃态转化温度只有56℃，在制剂的制备加工过程中，易改性成玻璃态，严重时会危害仪器的运行及损坏仪器。与交联聚维酮制备成固体分散体后，其玻璃态转化温度升高，扩宽了工艺中可加工的温度。本实施例所制达格列净固体分散体的玻璃态转化温度汇总如下表2：
表2交联聚维酮占比与玻璃态转换温度表
可见，随着交联聚维酮含量的增加，达格列净固体分散体的玻璃态转换温度不断升高，提高了达格列净固体分散体的加工性能，有效改善了达格列净无定型原料药吸湿及高温下变性，为胶囊剂、片剂的制备或工艺创新奠定了基础。
实施例2
按照下列配比称取原料：
药物制剂的制备：
将达格列净和交联聚维酮混合后110℃喷雾干燥得到达格列净固体分散体；将无水乳糖、微晶纤维素、达格列固体分散体混合于乙醇中，得到混合物；对混合物在110℃下喷雾干燥后，将润滑剂、助流剂和干燥后的混合物混合、压片，得到素片，用包衣粉对素片进行包衣，即得到药物制剂。
实施例3
制备步骤同实施例1，区别在于，原料配比如下：
实施例4
制备步骤同实施例1，区别在于，原料配比如下：
对实施例2所得药物制剂进行溶出度测试，实验结果如图5～图7所示，示例2即为实施例2。可以看出使用交联聚维酮做为固体分散剂，交联聚维酮虽不是助溶剂但溶出速度并不比参比制剂缓慢。
其中，参比制剂指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，这里是AstraZenecaAB生产的达格列净片，商品名安达唐(FORXIGA)。
由以上实施例可知，图3为达格列净不同晶型的XRD图谱，通过图4可以看出通过本发明制备方法所得达格列净在处方中晶型为无定型，与达格列净丙二醇一水合物有明显的区别，与达格列净无定型更为接近。本发明提供了一种达格列净固体分散体和一种药物制剂及其制备方法。本发明制备的达格列净固体分散体，可以在常温常湿下保持原料药的性状，有效改善了达格列净无定型原料药吸湿及高温下变性，为胶囊剂、片剂的制备或工艺创新奠定了基础。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种达格列净固体分散体，其特征在于，包括达格列净分散体和交联聚维酮；所述交联聚维酮的质量含量为20～80％。
2.根据权利要求1所述的达格列净固体分散体，其特征在于，所述达格列净分散体为达格列净丙二醇一水合物或达格列净无定型原料药。
3.一种包含权利要求1或2所述达格列净固体分散体的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含以下质量份数的组分：
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述稀释剂包含无水乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉中的一种或几种；所述润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
5.根据权利要求3或4所述的药物制剂，其特征在于，所述助流剂包含二氧化硅，所述包衣粉包含欧巴代包衣粉。
6.权利要求3～5任意一项所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将达格列净和交联聚维酮混合得到达格列净固体分散体；
2)将稀释剂、达格列固体分散体混合于溶剂中，得到混合物；
3)对混合物进行干燥后，将润滑剂、助流剂和干燥后的混合物混合、压片，得到素片；
4)用包衣粉对步骤3)所得素片进行包衣，即得到药物制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包含乙醇、丙二醇和甘油中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量为达格列净和交联聚维酮总质量的40～100％。
9.根据权利要求6～8任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，干燥温度为100～120℃。
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| CN106606490A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-05-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种达格列净片及其制备方法 |
| WO2017203229A1 (en) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Cipla Limited | Dapagliflozin premixes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘文主编: "《药用高分子材料学》", 31 May 2017, 中国中医药出版社, pages: 150 - 154 * |
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