CN103370069A - 用于治疗唾液酸缺乏的方法和制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗唾液酸缺乏的包含缓释制剂的组合物和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年7月13日提交的美国临时专利申请No.61/363,995的优先权权益,该临时专利申请的内容以引用的方式全部并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗唾液酸缺乏的缓释制剂和方法。
背景
唾液酸是含有净负电荷的唯一的糖,它一般出现在N-聚糖、O-聚糖和鞘糖脂(神经节苷脂)的末端支链(有时是GPI锚的加盖侧链)上。细胞表面分子的唾液酸修饰对于包括蛋白质结构和稳定性、细胞粘附调节和信号转导的许多生物现象是至关重要的。诸如遗传性包涵体肌病(HIBM或2型HIBM)、Nonaka肌病和有镶边空泡远端肌病(DMRV)的唾液酸缺乏病症是由唾液酸产生减少导致的临床疾病。
HIBM是由唾液酸合成途径中的特定生物合成不足导致的罕见常染色体隐性神经肌肉病症。Eisenberg等,Nat.Genet.29:83-87(2001)。所述疾病通常在20至40之间的年龄显现足下垂和缓慢进行性肌肉无力和萎缩。患者可能在足下垂行走(walking with foot drop)、手抓握和使用以及诸如吞咽的正常身体功能等方面遭受困难。它在组织学上与肌纤维退化以及含有免疫反应的15-18nm管状细丝(如β-淀粉样、泛素、朊蛋白及其它淀粉样相关蛋白)的空泡形成相关。Askanas等,Curr Opin Rheumatol.10:530-542(1998)。进行性无力和组织学变化起初均不损害四头肌和面部的某些其它肌肉。然而,疾病持续发展使患者在二十至三十年内丧失活动能力而必须依靠轮椅。目前没有可用的治疗方法。
伊朗-犹太人遗传隔离的研究确定了染色体9p12-13上与HIBM相关的突变的位置。Argov等,Neurology60:1519-1523(2003)。经鉴别导致HIBM的突变在基因GNE中,该基因编码双功能酶UDP-N-乙酰葡糖胺-2-差向异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶(GNE/MNK)。Eisenberg等,Nat.Genet.29:83-87(2001)。DMRV是日本人变体,它与HIBM等位。Nishino等,Neurology59:1689-1693(2002)。
图1中描述了生物合成步骤和GNE/MNK反馈调节。在糖缀合物上产生唾液酸需要将N-乙酰葡糖胺(与其载体核苷酸糖UDP缀合)转化成唾液酸。唾液酸随后进入细胞核,在这里与其核苷酸糖载体CMP缀合产生CMP-唾液酸,将CMP-唾液酸用作细胞中的糖基化反应的供体糖。CMP-唾液酸是已知的GNE/MNK活性调节剂。Jay等,GeneReg.&Sys.Biol.3:181-190(2009)。HIBM患者经由速率控制酶GNE/MNK的唾液酸产生不足,GNE/MNK引导这个序列的前两步:1)葡糖胺部分差向异构化成甘露糖胺并释放UDP,和2)N-乙酰甘露糖胺磷酸化。导致HIBM的突变出现在编码差向异构酶结构域(GNE)或激酶结构域(MNK)的区域。在不同种族背景的HIBM患者中已经报告接近二十种GNE突变,在伊朗犹太人和日本人中有奠基者效应。Broccolini等,Hum.Mutat.23:632(2004)。大多数是错义突变并且导致酶GNE活性降低和唾液酸产生不足。Sparks等,Glycobiology15(11):1102-10(2005);Penner等,Biochemistry45:2968-2977(2006)。
敲除小鼠的GNE/MNK基因可致死,因为没有唾液酸就没有生命,但是敲入GNE/MNK的人突变形式可产生具有人类疾病特征的小鼠模型。在Gne缺陷小鼠转基因表达具有D176V突变的人GNE基因(Gne-/-hGNED176V-Tg)的DMRV-HIBM小鼠模型中,除了肌肉萎缩、无力和退化及淀粉样沉积的特征之外,在这些小鼠的多种器官中显示低唾液酸化。在这些小鼠中,从出生就有低唾液酸化的记录,而所述小鼠在几周后仅产生肌肉症状,包括10周龄时开始在离体肌肉中产生的抽拉力降低以及20周龄起的运动能力受损。然而,施用在水中的唾液酸前体N-乙酰甘露糖胺(ManNAc)、唾液酸或唾液酰-乳糖进行治疗之后,肌肉萎缩和无力减少或得到预防。Malicdan等,Nat.Medicine15(6):690-695(2009)。测试的全部三种唾液酸代谢物均显示相似的疗效。在另一个HIBM小鼠模型(其中的敲入小鼠含有M712TGne/Mnk突变)中,纯合的M712T Gne突变小鼠出生之后72小时内死亡,但是没有肌肉表现型。Galeano等,J.Clin.Investigation117(6)1585-1594(2007)。然而,纯合小鼠确实有严重的肾小球性血尿和足细胞病,包括足细胞足突的融合和肾小球基底膜(GBM)的节段性分裂(segmental splitting)。向突变小鼠施用在水中的ManNAc可提高存活率、改善肾脏组织学(包括足细胞足突变平和融合减少)、增加肾脏足细胞标记蛋白(podocalyxin)的唾液酸化以及增加脑PSA-NCAM的唾液酸化。Galeano等,J.Clin.Investigation117(6)1585-1594(2007)。
理论上,如果唾液酸的产生是突变导致疾病的关键原因,那么在所述途径的遗传阻断之后替代任何代谢物可以缓解唾液酸缺乏的症状。Jay等,Gene Reg.and Sys.Biology3:181-190(2009)。然而,体内施用在唾液酸生物合成途径中的化合物的挑战主要是其在尿中的快速清除和排泄。单次腹膜内注射N-乙酰神经氨酸(NeuAc)之后,血清中的唾液酸浓度在几分钟内显著增加,但是在5-30min内在尿中发现90%的唾液酸,并且几乎所有的唾液酸在4小时内被排泄。通过胃内途径单次施用NeuAc之后,血清中的唾液酸浓度是腹腔途径获得的浓度的一半,但是其排泄速率较慢,因为在30-60min内在尿中发现70%的唾液酸。单次施用生理学上的唾液酸前体ManNAc之后观察到相似的快速排泄模式。Malicdan等,Nat.Medicine15(6):690-695(2009)。
上述Galeano等和Malicdan等的治疗实验经由水摄入接触药物,与大剂量或阶段性治疗相比,这可以提供更长时间的药物接触。诸如连续水基接触的连续治疗在人类治疗中是不合理或非优选的,部分原因是进行治疗的逻辑(logistics)和用药依从性产生的困难。
此外,唾液酸缺乏的治疗由于每个个体可能具有不同GNE突变而变复杂,这可能影响酶的差向异构酶结构域(GNE)和/或激酶结构域(MNK)并且有不同程度的影响。MNK的残余催化活性可以完成这个功能,但不是在所有的患者中。如果向缺少大部分或所有MNK活性的个体施用ManNAc,治疗将取决于将ManNAc转化成ManNac-6-磷酸酯的未知激酶或N-乙酰葡糖胺激酶。这些其它激酶酶的质量和数量以及其在将ManNAc转化成磷酸化形式中的效率是未知的并且可能在人与人之间有所不同。这个过程可能是缓慢或不可预知的,并且可能相对于直接给予唾液酸延缓或限制一些患者中唾液酸产生的开始。由于ManNAc缺少电荷,如果ManNAc向细胞中的吸收改善,那么ManNAc可能具有优势。如果可变的激酶和代谢步骤以及快速清除是不受限制的,那么ManNAc在一些组织或一些人中的分布可能比带电荷的唾液酸更好。ManNAc是GNE/MNK的直接产物,并且因此也可能作为残余酶活性的一般产物抑制剂,导致内源性产生的降低。这个现象可以解释非常平缓的疗效曲线,该曲线显示20mg/kg、200mg/kg和2,000mg/kg具有非常相似的功效水平,该功效水平还不能完全有效地预防小鼠DMRV模型实验中的疾病。Malicdan等,Nat.Medicine15(6):690-695(2009)。
使用唾液酸作为治疗避免对ManNAc的随机激酶磷酸化的需要并且更易得。因为它避免了激酶步骤的不确定性,如果患者的遗传学和表现型使给药个体中的磷酸化有效性更低并且使组织依赖性磷酸化改变最小化,唾液酸可以提供更好的替代功效。唾液酸在靠近唾液酸生物合成途径末端处的作用可能是更快速的;然而,唾液酸也主要被肾脏快速清除。因此,唾液酸可能具有快上(rapid-on)和快下(rapid-off)作用。此外,给予太多唾液酸可能导致CMP-唾液酸的波动,CMP-唾液酸可以作为GNE/MNK酶的潜在反馈抑制剂,这可能对唾液酸产生的整体生物合成有消极影响并且使唾液酸缺乏的症状恶化。Jay等,Gene Reg.and Sys.Biology3:181-190(2009)。
有效替代唾液酸生物合成途径内的底物可能需要与非抑制或调控水平的唾液酸代谢物更恒定均匀的接触,而同时保持合适的CMP-唾液酸池用于糖基化反应。一些数据显示CMP-唾液酸的产生是受严格调控的并且不允许累积大的CMP唾液酸池。小鼠和人GNE/MNK的同源性为约98%,这远高于正常的同源性水平,表明这种酶功能受非常严格的控制。Seppala等,Am.J.Hum.Genet.64:1563-1569(1999)。CMP-唾液酸的别构调节还表明该系统被精细地调节,以保证产生恒定的唾液酸并且不过量。由于产生过量的唾液酸,干扰这种调节的GNE/MNK突变导致称为涎尿(sialuria)的疾病。因为唾液酸易于附着在高能量核苷酸载体CMP等生物剂上,所以理所当然地预料到过量使用高能量中间物对细胞不会是最佳的。最后,药动学和代谢实验数据显示给药之后施用的唾液酸或ManNAc中有非常小的比例进入身体,大多数被排泄而没有储存。鉴于缺乏显著的池(pool),膳食中的唾液酸或甘露糖胺不足以维持整天的糖基化。与诸如肝脏的其它组织相比,肌肉的GNE/MNK表达非常低,所以肌肉是非常有限的。鉴于突变的肌肉表现型,假设生物合成受唾液酸化需要严格的调控以及体内没有相当大的池是合理的。在这种情况下,向细胞中的糖基化部位有效递送CMP-唾液酸需要恒定和持续的接触,以保证反馈调节不被浓缩物中的加标物(spike)诱导,并且在低底物期间糖基化不会变得不足。这种低底物时期在晚上是特别麻烦的,在晚上不进行唾液酸或代谢物的摄入,并且产生2/3的生长激素和胰岛素样生长因子1(IGF-1),这对诱导肌肉修复和合成代谢是关键的。Frost和Lang Minerva,Endocrinol.28:53-73(2003);Wajnrajch J.,Pediatr.Endocrinol.Metab.18:325-338(2005)。有效的底物替代可能需要向许多组织提供持续和恒定的代谢物并且在具有不同突变的很多患者中有效。
鉴于对持续接触的需要和唾液酸生物合成途径组分的血浆半衰期,需要提供长期接触唾液酸、减少唾液酸代谢物的快速波动、具有全身组织利用度并且在广泛的基因型/表现型的个体中有效的制剂。
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请均以引用的方式并入本文,并应视为将各个单独的出版物或专利申请特定地和单独地以引用的方式并入。
发明概述
本发明提供包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的缓释药物制剂。
在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述缓释制剂包含两种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,在所述缓释制剂中的两种化合物的重量与重量的百分比为约50%∶50%。
在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述一种或多种化合物包含N-乙酰甘露糖胺或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种化合物包含N-乙酰甘露糖胺。在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述一种或多种化合物包含唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种化合物包含唾液酸。
在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述一种或多种化合物包含N-乙酰甘露糖胺或其衍生物以及唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含N-乙酰甘露糖胺和唾液酸。在一些实施方案中,所述N-乙酰甘露糖胺和唾液酸的重量与重量的百分比为约50%∶50%。
在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述缓释制剂包含一种或多种选自由a)至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物,b)至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物,c)至少一种阳离子聚合物和d)至少一种水胶体聚合物组成的组的聚合物。
在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述缓释制剂能够经大于约一小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够经约24小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够经约12小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂足以允许在整个夜晚期间或峰值肌肉修复(peak muscle repair)和合成代谢期间的完整睡眠循环合适地替代单独或组合的唾液酸代谢物。
在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2小时和约8小时之间。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约3小时和约4小时之间。
在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约0.1g/天和约50g/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约1g/天和约5g/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。
在任何所述缓释制剂的一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约0.01mg/kg至约750mg/kg之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约5mg/kg和约50mg/kg之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。
本文还提供用于治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏和/或防止有需要的个体中的唾液酸缺乏发展的方法,其包括施用在本文中描述的缓释制剂中的有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。还提供了制备本文中详述的缓释制剂、所述缓释制剂的单位剂量及包含所述缓释制剂的试剂盒和制品的方法。还提供了所述缓释制剂的口服剂型,如固体或液体剂型。尤其是提供了所述缓释制剂的固体剂型,如片剂或胶囊。
在任何所述方法的一些实施方案中,所述唾液酸缺乏是与唾液酸缺乏相关的肌病。在一些实施方案中,所述与唾液酸缺乏相关的肌病是遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV)。
提供了一种包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物(例如,唾液酸和/或ManNAc或其药学上可接受的盐)和一种或多种选自由a)至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M),b)至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(藻酸盐,如藻酸钠),c)至少一种阳离子聚合物和d)至少一种水胶体聚合物(例如,卡拉胶,如λ卡拉胶)组成的组的聚合物。在一方面,缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物(例如,唾液酸和/或ManNAc或其药学上可接受的盐);至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(藻酸盐,如藻酸钠);至少一种水胶体聚合物(例如,卡拉胶,如λ卡拉胶);以及至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)或阳离子聚合物。这种缓释制剂可以进一步包含微晶纤维素和二氧化硅。这种缓释制剂可以进一步包含硬脂酸镁。这种缓释制剂可以进一步包含微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。这种缓释制剂可以进一步包含肠溶包衣。缓释制剂还可以显示任何一种或多种以下特性:(i)能够经大于约一小时的时间或大于约12小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物;(ii)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2小时和约8小时之间;(iii)能够向有需要的个体递送在约0.1g/天和约50g/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物;以及(iv)能够向有需要的个体递送在约0.01mg/kg至约750mg/kg之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一方面,本文中详述的缓释制剂经配制用于向个体口服递送(例如,配制为片剂或胶囊)。本文中详述的缓释制剂可以在治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏(例如,与唾液酸缺乏相关的肌病,如任何遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV))的方法中使用,所述方法包括对个体施用有效量的所述缓释制剂(例如,包含有效量的在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物或上述的盐(如唾液酸或MaNAc)的缓释制剂)。在一个特定方面,提供了一种治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏(例如,与唾液酸缺乏相关的肌病,如任何遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV))的方法,所述方法包括对所述个体施用有效量的包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物(例如,唾液酸和/或ManNAc或其药学上可接受的盐)和一种或多种选自由a)至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M),b)至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(藻酸盐,如藻酸钠),c)至少一种阳离子聚合物和d)至少一种水胶体聚合物(例如,卡拉胶,如λ卡拉胶)组成的组的聚合物并且任选包含微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁的缓释制剂。在又一方面,提供了一种治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏(例如,与唾液酸缺乏相关的肌病,如任何遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV))的方法,所述方法包括对所述个体施用有效量的包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物(例如,唾液酸和/或ManNAc或其药学上可接受的盐);至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(藻酸盐,如藻酸钠);至少一种水胶体聚合物(例如,卡拉胶,如λ卡拉胶);以及至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)或阳离子聚合物的缓释制剂。
提供了一种包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物(例如,唾液酸和/或ManNAc或其药学上可接受的盐)和一种或多种选自由a)至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M),b)至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(藻酸盐,如藻酸钠),c)至少一种水凝胶(例如,聚环氧乙烷如Polyox WSR)和d)至少一种水胶体聚合物(例如,卡拉胶,如λ卡拉胶)组成的组的聚合物的缓释药物制剂。在一方面,缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物(例如,唾液酸和/或ManNAc或其药学上可接受的盐);至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(藻酸盐,如藻酸钠);至少一种水胶体聚合物(例如,卡拉胶,如λ卡拉胶);以及至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)或水凝胶(例如,聚环氧乙烷如Polyox WSR)。缓释制剂可以进一步包含微晶纤维素和二氧化硅。缓释制剂可以进一步包含硬脂酸镁。缓释制剂可以进一步包含微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。这种缓释制剂可以进一步包含肠溶包衣。缓释制剂还可以显示任何一种或多种以下特性:(i)能够经大于约一小时的时间或大于约12小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物;(ii)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2小时和约8小时之间;(iii)能够向有需要的个体递送在约0.1g/天和约50g/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物;以及(iv)能够向有需要的个体递送在约0.01mg/kg至约750mg/kg之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一方面,所述缓释制剂经配制用于向个体口服递送(例如,配制为片剂或胶囊)。缓释制剂可以在治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏(例如,与唾液酸缺乏相关的肌病,如任何遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV))的方法中使用,所述方法包括对个体施用有效量的所述缓释制剂(例如,包含有效量的在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物或上述的盐(如唾液酸或MaNAc)的缓释制剂)。在一个特定方面,提供了治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏(例如,与唾液酸缺乏相关的肌病,如任何遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV))的方法,所述方法包括对所述个体施用有效量的包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物(例如,唾液酸和/或ManNAc或其药学上可接受的盐)和一种或多种选自由a)至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M),b)至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(藻酸盐,如藻酸钠),c)至少一种水凝胶(例如,聚环氧乙烷如Polyox WSR)和d)至少一种水胶体聚合物(例如,卡拉胶,如λ卡拉胶)组成的组的聚合物并且任选包含微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁的缓释制剂。在又一方面,提供了治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏(例如,与唾液酸缺乏相关的肌病,如任何遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV))的方法,所述方法包括对所述个体施用有效量的包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物(例如,唾液酸和/或ManNAc或其药学上可接受的盐);至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(藻酸盐,如藻酸钠);至少一种水胶体聚合物(例如,卡拉胶,如λ卡拉胶);以及至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)或水凝胶(例如,聚环氧乙烷如Polyox WSR)的缓释制剂。
在另一个变体中,提供了一种治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏(例如,与唾液酸缺乏相关的肌病,如任何遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV))的方法,所述方法包ve括对所述个体施用有效量的包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)的缓释制剂。在另一个变体中,在本文中详述的方法中使用的缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,在本文中详述的方法中使用的缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,在本文中详述的方法中使用在本文中详述的方法中使用的缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,在本文中详述的方法中使用的缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,在本文中详述的方法中使用的缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,在本文中详述的方法中使用的缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,在本文中详述的方法中使用的缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,在本文中详述的方法中使用的缓释制剂是表8的制剂。
附图简述
图1提供胞内唾液酸代谢图。
图2显示唾液酸的粒径分布。
图3显示ProCR唾液酸250mg最终掺混物的粒径分布图。
图4显示直接压制的唾液酸250和325mg缓释(SR)片剂的溶出图。
图5显示唾液酸325和500mg缓释(SR)未包衣片剂的溶出曲线。
图6显示唾液酸325和500mg缓释(SR)包衣片剂的溶出曲线。
图7显示ManNAc325mg片剂的溶出曲线。
图8显示IV或口服施用之后比格犬血清中唾液酸对比时间的个体浓度。(A和B)施用TA-1胶囊之后的浓度;(C)施用TA-2片剂之后的浓度;(D)施用TA-3片剂之后的浓度;(E)施用TA-4片剂之后的浓度;(F)施用TA-5片剂之后的浓度;(G和H)静脉内施用TA-6之后的浓度。
详细描述
本申请提供包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的缓释药物制剂以及利用所述缓释药物制剂治疗和预防唾液酸缺乏的方法。本发明涉及设计用于底物替代的方法,它为具有唾液酸缺乏的个体提供稳定和恒定的日间与夜间替代,而在广泛的基因型和多种组织中没有高浓度加标物。本发明可以通过使用缓释制剂和一种或多种代谢物(包括代谢物的组合)的组合最佳地实现这种底物替代和治疗益处。
应理解,所述描述是指并且包括有效量的活性剂(如本文中提供的化合物),其包括但不限于在标题“治疗剂”下所包括的化合物。因此,应理解,本文中详述的任何缓释制剂可以包含有效量的治疗剂,如有效量的唾液酸或其药学上可接受的盐。
定义
术语“口服施用”和“口服摄取”是指用于向个体口服递送药物组合物并且将药物制剂置于患者的胃肠道(包括胃肠道的胃部,即胃)的所有常规形式。因此,举例来说,口服施用和口服摄取包括实际摄取固体或液体药物组合物、经口灌胃(oral gavage)等。
本文中使用的术语“治疗”是指用于获得包括临床结果的有益的或希望的结果的方法。为了本发明的目的,有益的或希望的临床结果包括但不限于一种或多种以下结果:降低由疾病导致的一种或多种症状的严重程度和/或频率,减小疾病范围,使疾病稳定(例如,防止或延缓疾病恶化),延缓或减缓疾病发展,改善疾病状态,增加唾液酸、唾液酸化前体CMP-唾液酸的产生(例如,增加胞内唾液酸的产生)以及恢复肌肉及其它蛋白质中的唾液酸化水平,降低治疗疾病需要的一种或多种其它药物的剂量和/或提高生活质量。用本文中描述的制剂“治疗”患者包括处置个体以抑制疾病或病状或者使其退化。
“预防”或“预防治疗”“或预防性治疗”是指预防症状和/或其潜在起因的出现,例如,预防易患疾病或病状的患者(例如,由于遗传倾向、环境因素、易感疾病或病症等有更高的风险)的疾病或病状。预防包括肌肉中的慢性疾病变化不可逆的HIBM肌病,并且动物模型数据显示预防的治疗益处。
本文中使用的“延缓”疾病发展表示延迟、阻碍、减缓、阻滞、稳定和/或推迟疾病的发展。取决于疾病史和/或治疗的个体,这种延缓可以有不同的时间长度。
本文中使用的“有风险”的个体是有罹患唾液酸缺乏风险的个体。“有风险”的个体可以有或没有可检测的疾病,并且在本文中描述的治疗方法之前可以显示或不显示可检测的疾病。“有风险”表示个体有一种或多种所谓的风险因素,这些风险因素是本文中描述的与发展唾液酸缺乏有关的可测量的参数。与没有这些风险因素的个体相比,具有一种或多种这些风险因素的个体罹患唾液酸缺乏的可能性更高。
术语“有效量”是指包括一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的药物制剂的量,它提供足以获得希望的治疗结果的量的所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物。有效量可以包含在一个或多个剂量内,即,为了获得希望的治疗终点,可能需要单个剂量或多个剂量。
“治疗有效量”是指足以产生希望的治疗结果(例如,降低疾病或病状的严重程度)的一定量的包括一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的药物制剂。“预防有效量”是指当对易感个体和/或可能罹患疾病或病状的个体时足以防止或降低将来疾病或病状的严重程度的一定量的包括一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的药物制剂。
术语“缓释”是指含有药物的制剂或其部分,其中所述药物的释放不是立即的,即,施用“缓释”制剂不会使药物立即释放到吸收池(absorption pool)中。一般来讲,本文中使用的术语“缓释”包括控释、缓释和延迟释放制剂。
“药学上可接受的”表示材料不是生物学上或其它方面上不希望的,即,可以将所述材料并入对患者施用的药物组合物而不会导致任何显著的不希望的生物学效应或与它含有的任何所述组合物的其它组分以有害的方式相互作用。当术语“药学上可接受的”是用于指药用载体或赋形剂时,它表示所述载体或赋形剂符合毒理学和生产测试所要求的标准或包括在由美国食品和药品管理局制定的非活性成分指南中。
术语“病症”或“疾病”在本文中可互换使用,是指身体或其器官和/或组织之一的状态的任何改变,中断或扰乱器官功能和/或组织功能的效能(例如,导致器官功能紊乱)和/或对患有所述疾病的受试者导致诸如不适、功能紊乱、痛苦的症状或甚至死亡。
术语“个体”是指动物(例如,哺乳动物)并且包括但不限于人、牛科动物、马科动物、猫科动物、犬科动物、啮齿类动物或灵长类动物。所述个体优选是人。
本文中使用的术语“衍生物”包括衍生物、类似物、前药和非天然的前体。
术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性的盐并且所述生物有效性不是生物学上或其它方面不希望的。
本文中对“约”某数值或参数的引用包括(并且描述)针对所述数值或参数本身的变体。例如,对“约X”的描述包括对“X”的描述。
除非上下文另有明确规定,否则在本文和附加的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。应理解,本文中描述的本发明的实施方案、方面和变体包括“包含”、“包括”和/或“基本上包括”实施方案、方面和变体。
缓释制剂
本文中提供包含作为治疗剂的一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物或上述的药学上可接受的盐的缓释药物制剂。在一个实施方案中,所述缓释药物制剂包含本文中详述的治疗剂和聚合物。包含治疗剂和聚合物的缓释制剂可以进一步包含一种或多种其它组分,如任何一种或多种稀释剂、赋形剂、抗氧化剂、润滑剂、着色剂、粘合剂、崩解剂等。应理解,以下对包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的缓释药物制剂的引用和描述是示例性的,这个描述同样适用于并且包括包含任何一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的缓释药物制剂。还应理解,以下对包含任何一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的衍生物的引用和描述是示例性的,这个描述同样适用于并且包括包含任何一种或多种在所述唾液酸生物合成途径中的衍生物、类似物、前药和/或非天然前体化合物的缓释药物制剂。
在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
治疗剂
一般认为,唾液酸或在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物或任何上述的药学上可接受的盐的施用可以作为治疗剂(例如,作为底物替代)对患有或怀疑患有唾液酸缺乏病症的个体施用。本文中提供包含这些化合物或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)的缓释制剂。在一方面,所述唾液酸或在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物或任何上述的药学上可接受的盐是唾液酸或其药学上可接受的盐。在一方面,本文中详述的任何缓释制剂可以包含有效量的治疗剂,如有效量的唾液酸或其药学上可接受的盐。
在一个变体中,在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物是处于所述唾液酸生物合成途径中的ManNAc或其下游的化合物或其药学上可接受的盐。在一个特定变体中,所述治疗剂是处于所述唾液酸生物合成途径中的ManNAc或其下游的化合物或其药学上可接受的盐并且在图1中描述。
在另一个变体中,在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物是处于所述唾液酸生物合成途径中的CMP-唾液酸或其上游的化合物或其药学上可接受的盐。在一个特定变体中,所述治疗剂是处于所述唾液酸生物合成途径中的CMP-唾液酸或其上游的化合物或其药学上可接受的盐并且在图1中描述。在一个这种变体中,所述在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物不包括葡萄糖或其药学上可接受的盐。
在一个特定变体中,在一个变体中的所述在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物是符合以下条件的化合物或其药学上可接受的盐:(i)处于所述唾液酸生物合成途径中的ManNAc或其下游,以及(ii)处于所述唾液酸生物合成途径中的CMP-唾液酸或其上游。在一个这种变体中,所述化合物是图1中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物包括但不限于甘露糖胺、N-乙酰甘露糖胺(ManNAc)、ManNac-6-磷酸酯(ManNAc-6-P)、UDP-GlcNAc、N-乙酰神经氨酸(NeuAc)、NeuAc-9-磷酸酯(NeuAc-9-P)、唾液酸(即,5-N-乙酰神经氨酸)、CMP-唾液酸和/或其衍生物或上述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物包括N-乙酰神经氨酸(NeuAc)或其衍生物。这种NeuAc或其衍生物的结构包括但不限于由下式界定的那些:
在一些实施方案中,所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物。这种ManNAc及其衍生物的结构包括但不限于由下式界定的那些:
其中R1、R3、R4或R5各自独立地是氢、低级烷酰基、羧酸酯基或低级烷基;并且R2是低级烷基、低级烷酰基烷基或低级烷基烷酰基氧基。
术语低级烷基是指(C1-C6)烷基。低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基以及(C3-C6)环烷基部分(例如,环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基(例如,环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基)、(C1-C6)烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基)(C2-C6)烯基(例如,乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基)、(C2-C6)炔基(例如,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基)、(C1-C6)烷酰基(例如,乙酰基、丙酰基或丁酰基)、卤代(C1-C6)烷基(例如,碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基)、羟基(C1-C6)烷基(例如,羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基)、(C1-C6)烷氧羰基(例如,甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基)、(C1-C6)烷硫基(例如,甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基或己硫基)和/或(C2-C6)烷酰基氧基(例如,乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基)。
在一些实施方案中,R2是甲基,并且R1、R3、R4和R5各自是氢。在一些实施方案中,所述ManNAc或其衍生物是N-乙酰甘露糖胺(ManNAc)。在一些实施方案中,所述ManNAc或其衍生物是N-乙酰丙酸基甘露糖胺(ManLev)或N-叠氮乙酰基甘露糖胺(ManNAz)。
在一个变体中,所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物是在唾液酸生物合成途径中的化合物的酯。在一方面,所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物是唾液酸或MaNAc的酯。在一个特定变体中,所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物是唾液酸的酯。在一方面,所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物是唾液酸的前药。对于在唾液酸生物合成途径中的化合物的衍生物,另参见2010年11月18日公开的WO 2010/131712,将其以引用的方式全部并入本文并且具体来讲涉及其中详述的化合物(例如,在唾液酸生物合成途径中的化合物的衍生物)。
在一方面,一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的衍生物(例如,唾液酸或MaNAc的衍生物)是诸如患有或怀疑患有唾液酸缺乏病症的个体中的唾液酸的有效底物替代。一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的衍生物(例如,唾液酸或MaNAc的衍生物)或包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的衍生物(例如,唾液酸或MaNAc的衍生物)的缓释制剂可以显示任何一种或多种以下特性:(i)能够经大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物;(ii)能够经大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体递送基本上恒定的治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物;(iii)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2-4小时、3-4小时、6-8小时、6-12小时、6-15小时、12-18小时或18-24小时之间的任一时间;(iv)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Cmax为约0.5-100μg/mL;(v)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,谷浓度(trough level)为约0.1-20μg/mL;(vi)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,一小时之后的分泌小于约10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%的任一项;(vii)能够向有需要的个体递送在约0.01-750mg/kg/天、0.5-500mg/kg/天、1-250mg/kg/天、2.5-100mg/kg/天或5-50mg/kg/天之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物或上述的药学上可接受的盐;(viii)能够向有需要的个体递送在约0.01-750mg/kg/天、0.5-500mg/kg/天、1-250mg/kg/天、2.5-100mg/kg/天或5-50mg/kg/天之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物或上述的药学上可接受的盐;(ix)具有约1至约50%的绝对生物利用度;(x)具有基于尿中的唾液酸水平约0.5至约100%的生物利用度;以及(xi)具有至少约3.5小时的平均滞留时间(MRT)。
在一些实施方案中,所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物包括唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述唾液酸或其衍生物是唾液酸。在一些实施方案中,所述唾液酸或其衍生物是唾液酸类似物,如N-乙酰丙酸基唾液酸(SiaLev)或N-叠氮乙酰基唾液酸(SiaNAz)。在一些实施方案中,所述唾液酸被结合为糖缀合物。在一些实施方案中,所述唾液酸或其衍生物是非天然前体,如唾液酰乳糖。
在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约一种、两种、三种或四种的任一项在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含两种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物。因此,例如,所述缓释制剂可以包括ManNAc或其衍生物以及唾液酸或其衍生物。更具体地讲,所述缓释制剂可以包括ManNAc和唾液酸。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,在所述缓释制剂中的一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的量是有效增加唾液酸产生和/或增加唾液酸化(例如,唾液酸化的最大恢复)的量。
在一些实施方案中,所述两种或两种以上在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的比例是使所述唾液酸生物合成途径的反馈抑制最小化的比例。在一些实施方案中,所述两种或两种以上在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的比例是允许向肌细胞有效递送所述两种或两种以上在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的比例。在一些实施方案中,所述两种或两种以上在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的比例是使所述唾液酸生物合成途径的反馈抑制最小化并且允许向肌细胞有效递送所述两种或两种以上在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的比例。在一些实施方案中,所述两种或两种以上在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物是ManNAc或其衍生物以及唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,ManNAc和唾液酸的比例是使所述唾液酸生物合成途径的反馈抑制最小化并且允许向肌细胞有效递送ManNAc和/或唾液酸的比例。所述组合可以最佳地扩大中间物替代,增强对具有不同代谢的所有细胞类型的最佳分布。使用体外HIBM肌细胞测试唾液酸化恢复和测定所述两种或两种以上在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的最佳比例的方法在本领域是已知的。参见例如,Noguchi S.等,J.Bio.Chem.279(12):11402-7(2004)。这可能涉及评价肌源性蛋白的最佳唾液酸化,如神经细胞粘附分子(NCAM)的可溶性形式(Ricci等,Neurology66:755-758(2006),评价组织样品中的唾液酸代谢物或CMP-唾液酸水平,或估计肌肉表面或其它细胞上的唾液酸化蛋白质。Noguchi S.等,J.Bio.Chem.279(12):11402-7(2004)。
在所述缓释制剂包含两种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的实施方案中,在所述缓释制剂中的两种化合物的重量与重量的百分比可以在约5%-95%∶95%-5%、5%-50%∶95%-50%或10%-40%∶90%-60%之间的任一项。在所述缓释制剂中的两种化合物的重量与重量的百分比可以为约90%∶10%、80%∶20%、70%∶30%、60%∶40%、50%∶50%、40%∶60%、30%∶70%、20%∶80%或10%∶90%的任一项。在一些实施方案中,在所述缓释制剂中的两种化合物的重量与重量的百分比为约50%∶50%。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。因此,例如,所述缓释制剂可以包括ManNAc和唾液酸,其中ManNAc与唾液酸的重量与重量的百分比为约90%∶10%、80%∶20%、70%∶30%、60%∶40%、50%∶50%、40%∶60%、30%∶70%、20%∶80%或10%∶90%的任一项。
聚合物
包含本文中描述的一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的所述缓释制剂可以包括一种或多种聚合物。所述聚合物可以是天然聚合物(例如,多糖或蛋白质)、改性天然聚合物和/或合成聚合物。例如,所述聚合物可以是疏水性聚合物、亲水性聚合物、水凝胶、可溶性聚合物、可生物降解的聚合物、不可生物降解的聚合物和/或粘膜粘附聚合物。
在一些实施方案中,所述聚合物是疏水性聚合物。疏水性聚合物的实例包括聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素或丙烯酸酯聚合物及其共聚物。
在一些实施方案中,所述聚合物是亲水性聚合物。亲水性聚合物的实例包括a)纤维素衍生物,如甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羧甲基纤维素钠,b)非纤维素天然或半合成聚合物,如琼脂、角豆胶、藻酸盐、糖蜜、半乳糖甘露聚糖或壳聚糖和改性淀粉和c)丙烯酸的聚合物,如卡波普聚合物。
在一些实施方案中,所述聚合物是水凝胶。水凝胶的实例包括但不限于聚羟乙基丙烯酸甲酯(PHEMA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)或聚丙烯酰胺(PA)。在一些实施方案中,所述水凝胶是聚环氧乙烷(例如,PolyoxTM水溶性树脂,Dow ChemicalCompany,Mich.,USA)。
在一些实施方案中,所述聚合物是可溶性聚合物。可溶性聚合物的实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、PVA、PVP或HPMC。
在一些实施方案中,所述聚合物是可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物的实例包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、聚乙酸内酯(PCL)、聚酐或聚原酸酯。
在一些实施方案中,所述聚合物是不可生物降解的的聚合物。不可生物降解的聚合物的实例包括但不限于聚乙烯乙酸乙烯酯、聚二甲基硅氧烷(PDS)、聚醚氨酯(PEU)、聚氯乙烯(PVC)、乙酸纤维素(CA)或乙基纤维素(EC)。
在一些实施方案中,所述聚合物是粘膜粘附聚合物。粘膜粘附聚合物的实例包括但不限于聚卡波非、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、黄蓍胶、甲基纤维素、果胶、天然胶、黄原胶、瓜尔胶或刺梧桐树胶。
在一些实施方案中,所述缓释药物制剂包括两种聚合物。在一些实施方案中,所述聚合物不是聚乳酸(polylactide)。在一些实施方案中,所述聚合物不是聚乳酸共聚物如PLGA。
在一些实施方案中,所述缓释制剂包含一种或多种选自由a)水溶胀性、非pH依赖性聚合物,b)阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物,c)阳离子聚合物和d)水胶体聚合物组成的组的聚合物。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
水溶胀性、非pH依赖性聚合物的实例包括但不限于基于碳水化合物的聚合物,例如,羟丙甲纤维素(原先称为羟丙基甲基纤维素类)、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素或其它成分。一般与本发明一起使用的这些羟丙甲纤维素共聚物的等级包括E和K系列,例如Dow Chemical Company(Midland,Mich.USA)或Aqualon(位于North American的Wilmington,Del.)的E4M、E10M、K100LV、K4M、K15M、K25M、K100M、K200M和多种分子量和等级的混合物。羟乙基纤维素的等级包括例如Aqualon的Natrasol聚合物HHX(分子量1,300,000)、HX(分子量1,000,000)、H(分子量1,000,000)、M(分子量720,000)和G(分子量1,150,000)及其混合物。羟丙基纤维素的等级包括例如Aqualon的HPC聚合物MF和MXF(分子量580,000)以及KF和HXF(分子量1,150,000)及其混合物。乙基纤维素的等级包括例如Dow Chemical Company的Ethocel聚合物7FP、10FP和100FP和Aqualon的聚合物T10EC、N7、N10、N17、N22、N50、N100和N200及其混合物。在一些实施方案中,所述水溶胀性、非pH依赖性聚合物是羟丙甲纤维素(例如,羟丙甲纤维素型号2208)。在一些实施方案中,所述水溶胀性、非pH依赖性聚合物是(例如,K100MPremium CR,Colorcon)。
阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物的实例包括但不限于一价藻酸盐(如藻酸的钠盐、钾盐或铵盐或其组合)和羧甲基纤维素钠等或一种或多种藻酸盐和羧甲基纤维素等的混合物。在一些实施方案中,所述阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物是藻酸钠(例如,FMC BioPolymer)。
阳离子聚合物的实例包括例如壳聚糖或其衍生物(包括,例如三甲基壳聚糖和季铵化壳聚糖(quartermised chitosan))和壳聚糖衍生的材料(包括,例如在美国专利No.5,747,475中所述的那些)。在本发明的药物制剂中可以使用高分子量或低分子量的壳聚糖产品并且可以容易地从位于全世界的供应商获得药物等级的这些壳聚糖产品。
在本发明的制剂中使用的水胶体聚合物可以是卡拉胶。可用的卡拉胶有ι、κ和λ卡拉胶,ι卡拉胶是最常使用的,λ卡拉胶是最不常使用的。可用的多种卡拉胶的盐形式包括例如卡拉胶钠。一般使用的ι卡拉胶的等级包括不限于卡拉胶NF AEP牌胶体(Hadley,N.Y.USA)FD433(1%粘度;300-400cps)和FD384(1%粘度;约100cps)。其它卡拉胶产品的粘度在约50至约4000cps范围内。在一些实施方案中,所述卡拉胶是λ卡拉胶(例如,Viscarin GP-209,FMC BioPolymer)。在一些实施方案中,所述卡拉胶具有约1500-2000cPs的粘度。在一些实施方案中,所述卡拉胶具有约1600cPs的粘度。
在所述缓释制剂中有用的制剂和聚合物在2010年6月24日公开的美国专利申请2010/0160363和2010年6月24日公开的美国专利申请2010/0159001中进一步描述,将所述申请以引用的方式全部并入本文,并且具体来讲是其中提供的聚合物。
在一些实施方案中,所述缓释制剂包含水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素),阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)和水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含羟丙甲纤维素(例如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)、藻酸钠(例如Protanal)和λ卡拉胶(例如ViscarinGP-209)。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
在一些实施方案中,所述缓释制剂包含水凝胶(例如,聚环氧乙烷)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含水凝胶(例如,聚环氧乙烷),阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)和水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含聚环氧乙烷(例如Polyox WSR)、藻酸钠(例如Protanal)和λ卡拉胶(例如Viscarin GP-209)。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
在一个变体中,所述缓释制剂包含:(i)水胶体聚合物;(ii)阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物和(iii)水溶胀性、非pH依赖性聚合物或水凝胶。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。在一个变体中的缓释制剂包含本文中详述的治疗剂(例如,唾液酸)和(i)水胶体聚合物;(ii)阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物和(iii)水溶胀性、非pH依赖性聚合物或水凝胶。示例性缓释制剂包括表A中列出的那些,其中应理解缓释制剂可以包含与聚合物1、2、3A或3B中的任一项的至少一种组合的所述列出的治疗剂的任一项,如同特定地和单独地列出各个和每个治疗剂和聚合物或聚合物组合的组合。尽管特定的制剂可以包含表A的治疗剂和任何一种或多种选自表A的聚合物1、2和3(A和/或B)的聚合物,但是,在一个特定变体中,缓释制剂包含表A的治疗剂、表A的聚合物1、表A的聚合物2以及表A的聚合物3A或表A的聚合物3B,正如特定地和单独地列出各个和每个治疗剂和聚合物组合的组合。例如,应理解,在一方面,缓释制剂包含唾液酸、卡拉胶(例如,λ卡拉胶如Viscarin GP-209)、藻酸盐(例如,藻酸钠如LF120M)和(i)羟丙甲纤维素(例如,羟丙甲纤维素型号2208)或(ii)聚环氧乙烷(例如,Polyox)或任何上述的药学上可接受的盐。
表A.在缓释制剂中使用的示例性组分。
在一个变体中,缓释制剂包含表A的治疗剂、表A的聚合物1、表A的聚合物2以及表A的聚合物3A或聚合物3B,其中所述组合物包含表B中描述的重量百分比范围的任一项的治疗剂和聚合物。
表B.在缓释制剂中使用的某些组分的示例性重量百分比。
在另一个变体中,所述缓释制剂包含治疗剂(在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物或任何上述的盐,如任何本文中详述的化合物,包括在表A中)和聚合物,其中所述聚合物包含:(i)水胶体聚合物;(ii)阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物和(iii)水溶胀性、非pH依赖性聚合物或水凝胶,其中聚合物(i)∶(ii)∶(iii)的重量百分比为约1∶5∶5或约1∶5∶6。
据认为(i)水胶体聚合物;(ii)阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物和(iii)水溶胀性、非pH依赖性聚合物或水凝胶的组合提供独特的组合,所述组合对于口服剂型的制备特别有利,因为所述组合产生任何一种或多种以下特征:(i)提供坚固的制剂(例如,片剂制剂);(i)是非pH依赖性的;并且(iii)有助于制粒而不影响溶出曲线。
缓释制剂和制剂组分的其它描述可在全文和下文中发现。
应理解,对相对重量百分比的引用是假定制剂中所有组分重量百分比的总和合计达100。应进一步理解,可以将一种或多种组分的相对重量百分比调高或调低以使组合物中的组分的重量百分比总共为100。在一方面,本文中详述的重量百分比是指制剂掺混物的重量百分比(例如,配制成诸如片剂的单位剂量之前的量,其可以进一步调整,例如,通过增加片剂包衣)。在另一方面,本文中详述的重量百分比是指制剂的单位剂量的重量百分比,其中所述制剂是某种形式和/或经包装用于对个体施用(例如,具有包衣的片剂)。
相对于100重量份所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,存在于所述缓释制剂中的聚合物的量可以在5至40重量份、10至20重量份范围内。在一些实施方案中,在这些制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物以重量计包括所述制剂的约0.1至99.9%。在一些实施方案中,在这些制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括所述制剂的约在20%-30%、30%-40%、40%-50%或20%-50%之间的任一项的量。在一些实施方案中,所述缓释制剂以重量计包括约在40%-50%、50%-60%、60%-70%或50%-70%之间的任一项的聚合物。
在一些实施方案中,在所述缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物的载药量占约20%至80%w/w。在一些实施方案中,在所述缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物的载药量占约20%-60%w/w、20%-50%w/w、20%-40%w/w、15%-60%w/w、15%-50%w/w、15%-40%w/w、25%-60%w/w、25%-50%w/w、25%-40%w/w、30%-60%w/w、30%-50%w/w、30%-45%w/w、35%-60%w/w、35%-50%w/w或35%-45%w/w的任一项。在一些实施方案中,在所述缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物的载药量占至少约25%w/w、30%w/w、35%w/w、40%w/w、45%w/w或50%w/w的任一项。在一些实施方案中,在所述缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物的载药量占约33%w/w。在一些实施方案中,在所述缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物的载药量占约43%w/w。
在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约20至约50或约20至约40或约20至约30%w/w的水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约25%w/w的水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含约20-25%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含约21%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含约1-5%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含约4%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约20-30%w/w的水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素)、约20-25%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)和约1-5%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约20-30%w/w羟丙甲纤维素(例如羟丙甲纤维素型号2208或MethocelK100M)、约20-25%w/w藻酸钠(例如Protanal)和约1-5%w/wλ卡拉胶(例如Viscarin GP-209)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约25%w/w的水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素)、约21%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)和约4%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约25%w/w羟丙甲纤维素(例如羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)、约21%w/w藻酸钠(例如Protanal)和约4%w/wλ卡拉胶(例如Viscarin GP-209)。
在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约20至约50或约20至约40或约20至约20-30%w/w的水凝胶(例如,聚环氧乙烷,PolyoxWSR)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约25%w/w的水凝胶(例如,聚环氧乙烷,Polyox WSR)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含约20-25%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含约21%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含约1-5%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂进一步包含约4%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约20-30%w/w的水凝胶(例如,聚环氧乙烷)、约20-25%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)和约1-5%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约20-30%w/w聚环氧乙烷(例如Polyox WSR)、约20-25%w/w藻酸钠(例如Protanal)和约1-5%w/wλ卡拉胶(例如Viscarin GP-209)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约25%w/w的水凝胶(例如,聚环氧乙烷)、约21%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)和约4%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约25%w/w聚环氧乙烷(例如PolyoxWSR)、约21%w/w藻酸钠(例如Protanal)和约4%w/wλ卡拉胶(例如Viscarin GP-209)。
其它制剂组分
包含本文中描述的一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的缓释药物制剂可以进一步包含稀释剂、赋形剂、抗氧化剂、润滑剂、着色剂、粘合剂、崩解剂等。应理解,本文中详述的任何缓释制剂(包括但不限于以“缓释制剂”为标题列出的那些(例如,表A或B的任何制剂))可以进一步包含本文中详述的稀释剂、赋形剂、抗氧化剂、润滑剂、着色剂、粘合剂、崩解剂等,正如特定地和单独地列出各个和每个进一步包含这种组分的缓释制剂。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
选择的稀释剂不影响所述组合的生物活性。这些稀释剂的实例是蒸馏水、缓冲水、生理盐水、PBS、林格氏液(Ringer’s solution)、葡萄糖溶液和汉克氏液(Hank’s solution)。所述药物制剂还可以包括接近生理学条件的其它物质,如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂、润湿剂和洗涤剂。所述药物制剂还可以包括各种稳定剂的任一种。适合于各种施用类型的与药物制剂有关的其它指导可以在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第20版,Baltimore,MD:LippincottWilliams&Wilkins,2000中找到。
所述赋形剂可以选自由乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、蔗糖、D-甘露醇、沉淀碳酸钙、糊精、预胶化淀粉及其组合组成的组。如果存在,可以含有的赋形剂的量为基于片剂总重量约10至约90重量份。在一些实施方案中,所述缓释制剂以重量计包括约在40%-50%、50%-60%、60%-70%或50%至70%之间的任一项的赋形剂。在一些实施方案中,所述赋形剂是微晶纤维素。在一些实施方案中,所述赋形剂是微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约1-10%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCCHD90)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约5%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)。
所述粘合剂可以选自由羟丙基纤维素、直接压片的微晶纤维素、HPMC、MC、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素及其它纤维素衍生物、PVP、PVA、浆糊、阿拉伯树胶、糊精、明胶、藻酸盐及其组合组成的组。如果存在,可以使用的粘合剂的量为基于片剂的总重量约2至约60重量份。
所述崩解剂可以选自由羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠及其组合组成的组。如果存在,可以包含的崩解剂的量为基于片剂的总重量约0.1至约32重量份。
所述润滑剂可以选自由硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、轻质无水硅酸和固体聚乙二醇及其组合组成的组。如果存在,可以包含的润滑剂的量为基于片剂的总重量约0.1至约20重量份。在一些实施方案中,所述润滑剂是硬脂酸镁(例如,)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约0.1-1%w/w硬脂酸镁(例如,)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约0.5%w/w硬脂酸镁(例如,)。
对于所述着色剂,所述片剂可以包含至少一种可以选自二氧化钛、氧化铁、碳酸镁、硫酸钙、氧化镁、氢氧化镁、铝色淀(例如,蓝色1号铝色淀、红色40号铝色淀)等的种类。
在另一个变体中,本文中详述的缓释制剂(包括但不限于以“缓释制剂”为标题列出的那些(例如,表A和B的任何制剂)进一步包含赋形剂。在一个特定变体中,所述赋形剂包含微晶纤维素。在又一个变体中,所述赋形剂包含微晶纤维素和胶态二氧化硅。在任何这些变体中,进一步包含赋形剂(例如,包含微晶纤维素和胶态二氧化硅的赋形剂)的缓释制剂包含约1至约20或约1至约15或约1至约10或约1至约5或约5至约20或约5至约15或约5至约10或约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10重量百分比的任一项的赋形剂。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
在另一个变体中,本文中详述的缓释制剂(包括但不限于以“缓释制剂”为标题列出的那些(例如,表A和B的任何制剂)进一步包含润滑剂。在一个特定变体中,所述润滑剂包含硬脂酸盐,如硬脂酸镁。在任何这些变体中,进一步包含润滑剂(例如,硬脂酸盐如硬脂酸镁)的缓释制剂包含约0.1至约2或约0.1至约1.5或约0.1至约1.0或约.01至约.09-5或约0.1至约0.8或约0.1至约0.7或约0.1至约0.6或约0.1至约0.5或约0.2至约0.8或约0.3至约0.7或约0.4至约0.6或约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0重量百分比的任一项的润滑剂。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
在又一个变体中,本文中详述的缓释制剂(包括但不限于以“缓释制剂”为标题列出的那些(例如,表A和B的任何制剂)进一步同时包含赋形剂和润滑剂。在任何这些变体中,进一步同时包含赋形剂和润滑剂的制剂包含约1至约20或约1至约15或约1至约10或约1至约5或约5至约20或约5至约15或约5至约10或约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10重量百分比的任一项的赋形剂(例如,包含微晶纤维素和胶态二氧化硅的赋形剂)并且包含约0.1至约2或约0.1至约1.5或约0.1至约1.0或约.01至约.09-5或约0.1至约0.8或约0.1至约0.7或约0.1至约0.6或约0.1至约0.5或约0.2至约0.8或约0.3至约0.7或约0.4至约0.6或约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0重量百分比的任一项的润滑剂(例如,硬脂酸盐如硬脂酸镁)。在又一个变体中,进一步同时包含赋形剂和润滑剂的制剂包含的赋形剂(例如,包含微晶纤维素和胶态二氧化硅的赋形剂)与润滑剂(例如,硬脂酸盐如硬脂酸镁)的重量百分比为约1∶10或1∶11或1∶9或1∶10.5的任一项。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
特定的缓释制剂包括表C中列出的那些,其中所述组合物包含治疗剂、聚合物1、聚合物2、聚合物3A或聚合物3B、赋形剂和润滑剂,应理解各个和每个这些组分的组合意图与特定地和单独地列出各个和每个组合相同。
表C.示例性缓释制剂组合物。
在一个变体中,缓释制剂是表C中详述的组合物,其中所述组合物包含表D的描述的任何重量百分比范围的制剂组分。应理解,各个和每个这些组分和重量百分比的组合意图与特定地和单独地列出各个和每个组分和重量百分比的组合相同。
表D.在缓释制剂中使用的某些组分的示例性重量百分比。
在另一个变体中,提供了缓释制剂,其中所述制剂包含表C的治疗剂、表C的聚合物1、表C的聚合物2、表C的聚合物3A或聚合物3B、表C的赋形剂和表C的润滑剂,其中存在于所述组合物中的组分的重量百分比如下。在一方面,润滑剂:聚合物1:赋形剂∶聚合物2∶聚合物3A或3B∶治疗剂的重量百分比为约1∶8∶10∶40∶50∶85或约1∶8.5∶10.5∶42.5∶51∶86.5或约1∶8.4∶10.6∶42.4∶51∶86.6。
在本文中详述的任何制剂(包括但不限于任何表A-D中的制剂)中,在一方面,所述治疗剂是唾液酸或ManNAc或其药学上可接受的盐或唾液酸或ManNAc的组合。在本文中详述的任何制剂(包括但不限于任何表A-D中的制剂)的特定方面,所述治疗剂是唾液酸或其药学上可接受的盐。
唾液酸的特定缓释制剂在表E中提供。在一个变体中,可以使用ManNAc代替表E的制剂中的唾液酸。
表E.唾液酸的示例性缓释制剂。
用于配制所述缓释药物制剂的组分优选是高纯度并且基本上无潜在有害污染物(例如,至少是国家食品(NF)级,通常至少是分析级,更一般地至少是药品级)。此外,计划体内使用的药物制剂通常是无菌的。如果给定的化合物必须在使用之前合成,那么所得的产物一般基本上没有任何可能在合成或纯化过程期间存在的潜在毒性剂。用于亲代(parental)施用的组合物也是无菌、基本上等渗的并且在GMP条件下制备。
所述缓释制剂的掺混物可以具有大部分颗粒被45μm的筛目尺寸筛余的粒径。在一些实施方案中,所述缓释制剂的掺混物具有至少10%、30%、40%、50%的任一项的颗粒被45μm的筛目尺寸筛余的粒径。
可以将本文中描述的缓释药物制剂配制成固体、半固体、液体或气体形式制剂,如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球剂和气雾剂。在本文中描述的任何缓释药物制剂的一些实施方案中,所述缓释药物制剂经配制可通过各种途径施用,包括口服、肠胃外(包括皮下、静脉内、肌内和腹腔内)、直肠、皮肤、透皮、胸内、肺内和鼻内(呼吸道)途径。在一些实施方案中,所述缓释药物制剂经配制用于口服施用。
在一个变体中本文中详述的任何缓释制剂经配制用于口服施用。例如,在一个变体中以“缓释制剂”为标题提供的任何制剂(包括但不限于表A-E中提出的任何制剂)是适合于口服施用的制剂。适合于口服施用的制剂可以配制为固体口服剂型,如片剂或包含作为粉剂的制剂的胶囊。在一方面,提供缓释制剂的固体口服剂型,其中所述固体口服剂型包含片剂形式的本文中提供的任何制剂(包括但不限于任何表A-E中提出的制剂),其中所述片剂进一步包含包衣(例如,Opadry-II白色)。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
对于口服施用,本文中描述的唾液酸生物合成途径或其衍生物可以以固体剂型(如胶囊剂、片剂和粉剂)施用或液体剂型(酏剂、糖浆剂和混悬剂)施用。
在一些实施方案中,所述药物制剂包含肠溶包衣。有许多类型的耐酸肠溶包衣可用。耐酸包衣的实例包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、紫胶、丙烯酸均聚物或共聚物、甲基丙烯酸均聚物或共聚物、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或其组合。一些甲基丙烯酸的共聚物在本领域是已知的并且有市售。这些聚合物的实例是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物,并且以商品名Eudragit(RohmGmbH & Co.KG)销售:实例包括L100-55、L30D-55、L100、S100-55和FS30D。在一些实施方案中,所述肠溶包衣包含一种或多种二氧化钛、聚葡萄糖、羟丙甲纤维素、甘油三乙酸酯和聚乙二醇/PEG。在一些实施方案中,所述肠溶包衣是II白色。在一些实施方案中,所述肠溶包衣(例如,II白色)占所述缓释制剂约1-5%w/w。在一些实施方案中,所述肠溶包衣(例如,II白色)占所述缓释制剂约1-5%w/w。
肠溶包衣也可以是定时释放的包衣。所述定时释放的包衣以相对恒定的速率降解直到包衣溶解到足以使所述定时释放的包衣破裂。因此,所述肠溶包衣破裂需要的时间主要是时间依赖性的(即,厚度)并且主要是非pH依赖性的。定时释放的包衣材料的实例包括乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、EC和具有季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物,如RL和RS和NE30-D。
可以对所述缓释药物制剂进行进一步的薄膜包衣处理。对于薄膜包衣剂,可以使用肠溶或非肠溶薄膜包衣剂,所述肠溶薄膜包衣剂可以是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit L,S)等,而所述非肠溶薄膜包衣剂可以是羟丙基纤维素(HPC)、MC、EC、HPMC、聚维酮、PVA、CA、紫胶等。包衣处理可以通过例如锅包衣法、流化床包衣法、压制包衣法等进行。
可以制备各种尺寸的所述缓释制剂的包衣片剂。例如,所述包衣片剂可以具有约16-20mm的长度,约7-12mm的宽度和约5-8mm的厚度。在一些实施方案中,所述包衣片剂具有约17.7mm的长度,约9.1mm的宽度和约6.7mm的厚度。在一些实施方案中,所述包衣片剂具有约19.3mm的长度,约9.7mm的宽度和约8.0mm的厚度。
在任何所述方法的实施方案中,所述缓释制剂包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约20-30%w/w的水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素)、约20-25%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)、约1-5%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)、约1-10%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)、约0.1-1%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约1-5%的肠溶包衣(例如,II白色)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约20-30%w/w羟丙甲纤维素(例如,羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)、约20-25%w/w藻酸钠(例如,Protanal)、约1-5%w/wλ卡拉胶(例如,Viscarin GP-209)、约1-10%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)、约0.1-1%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约1-5%的肠溶包衣(例如,II白色)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约25%w/w的水溶胀性、非pH依赖性聚合物(例如,羟丙甲纤维素)、约21%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)、约4%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)、约5%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)、约0.5%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约3.5%的肠溶包衣(例如,II白色)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约25%w/w羟丙甲纤维素(例如,羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)、约21%w/w藻酸钠(例如,Protanal)、约4%w/wλ卡拉胶(例如,ViscarinGP-209)、约5%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)、约0.5%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约3.5%的肠溶包衣(例如,II白色)。
在任何所述方法的实施方案中,所述缓释制剂包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约20-30%w/w的水凝胶(例如,聚环氧乙烷)、约20-25%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)、约1-5%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)、约1-10%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCCHD90)、约0.1-1%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约1-5%的肠溶包衣(例如,II白色)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约20-30%w/w聚环氧乙烷(例如,Polyox WSR)、约20-25%w/w藻酸钠(例如,Protanal)、约1-5%w/wλ卡拉胶(例如,Viscarin GP-209)、约1-10%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)、约0.1-1%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约1-5%的肠溶包衣(例如,II白色)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约25%w/w的水凝胶(例如,聚环氧乙烷)、约21%w/w的阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物(例如,藻酸盐)、约4%w/w的水胶体聚合物(例如,卡拉胶)、约5%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)、约0.5%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约3.5%的肠溶包衣(例如,II白色)。在一些实施方案中,所述缓释制剂包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约25%w/w聚环氧乙烷(例如,PolyosWSR)、约21%w/w藻酸钠(例如,Protanal)、约4%w/wλ卡拉胶(例如,Viscarin GP-209)、约5%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)、约0.5%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约3.5%的肠溶包衣(例如,II白色)。
缓释制剂特性
本文中详述的任何缓释制剂(包括但不限于以“缓释制剂”和“其它制剂组分”为标题详述的那些(例如,表A-E的任何制剂))可以显示本文中详述的和以下任何特性。在一个特定变体中,本文中详述的任何缓释制剂可以显示任何一种或多种以下特性:(i)能够经大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物;(ii)能够经大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体递送基本上恒定的治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物;(iii)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2-4小时、3-4小时、6-8小时、6-12小时、6-15小时、12-18小时或18-24小时之间的任一时间;(iv)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Cmax为约0.5-100μg/mL;(v)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,谷浓度为约0.1-20μg/mL;(vi)能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,一小时之后的分泌小于约10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%的任一项;(vii)能够向有需要的个体递送在约0.01-750mg/kg/天、0.5-500mg/kg/天、1-250mg/kg/天、2.5-100mg/kg/天或5-50mg/kg/天之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物或上述的药学上可接受的盐;(viii)能够向有需要的个体递送在约0.01-750mg/kg/天、0.5-500mg/kg/天、1-250mg/kg/天、2.5-100mg/kg/天或5-50mg/kg/天之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物或上述的药学上可接受的盐;(ix)具有约1至约50%的绝对生物利用度;(x)具有基于尿中的唾液酸水平约0.5至约100%的生物利用度;(xi)具有至少约3.5小时的平均滞留时间(MRT)。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够经大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够经大于约12小时或大于约24小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够经在约1-24小时、4-24小时、6-24小时、8-24小时或12-24小时的任一时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够经约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够经约12小时或约24小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述治疗有效量被递送到个体的血流中。在一些实施方案中,所述治疗有效量被递送到个体的肌肉组织中。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,所述缓释制剂能够经在约1-24小时、4-24小时、6-24小时、8-24小时或12-24小时的任一时间向有需要的个体中的肌肉组织递送治疗有效量的ManNAc和/或唾液酸。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够经大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体递送基本上恒定的(即,对血液和/或目标组织没有药物利用度的大的突释(large burst)和药物利用度的不足)治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够经在约1-24小时、4-24小时、6-24小时、8-24小时或12-24小时的任一时间向有需要的个体递送基本上恒定的治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够经约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体递送基本上恒定的治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,所述缓释制剂能够经在约1-24小时、4-24小时、6-24小时、8-24小时或12-24小时的任一时间向有需要的个体中的肌肉组织递送基本上恒定的治疗有效量的ManNAc和/或唾液酸。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2-4小时、3-4小时、6-8小时、6-12小时、6-15小时、12-18小时或18-24小时之间的任一时间。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax为约2-4小时。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax为约4-6小时。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2和约8小时之间。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc和/或唾液酸。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物是唾液酸。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Cmax为约0.5-100μg/mL。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Cmax为约0.5-80μg/mL、0.5-60μg/mL、0.5-40μg/mL或0.5-20μg/mL的任一项。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Cmax为约0.5-40μg/mL。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Cmax为约0.5-35μg/mL、0.5-30μg/mL、0.5-25μg/mL、1-40μg/mL、2.5-40μg/mL、5-40μg/mL、0.5-35μg/mL、1-35μg/mL、2.5-35μg/mL、5-35μg/mL、0.5-30μg/mL、1-30μg/mL、2.5-30μg/mL、5-30μg/mL、0.5-25μg/mL、1-25μg/mL、2.5-25μg/mL或5-25μg/mL的任一项。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Cmax为约0.5-20μg/mL。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Cmax为约0.5-15μg/mL、0.5-10μg/mL、1-20μg/mL、2.5-20μg/mL、5-20μg/mL、0.5-15μg/mL、1-15μg/mL、2.5-15μg/mL、5-15μg/mL、0.5-10μg/mL、1-10μg/mL、2.5-10μg/mL或5-10μg/mL的任一项。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc和/或唾液酸。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括唾液酸。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,谷浓度为约0.1-20μg/mL。在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,谷浓度为约0.1-15μg/mL、0.1-10μg/mL、0.1-5μg/mL、0.5-20μg/mL、0.5-15μg/mL、0.5-10μg/mL、0.5-5μg/mL、1-20μg/mL、1-15μg/mL、1-10μg/mL或1-5μg/mL的任一项或约0.1、0.5、11.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15μg/mL的任一项。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc和/或唾液酸。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括唾液酸。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,一小时之后排泄小于约10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%的任一项。在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,四小时之后排泄小于约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的任一项。在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,12小时之后排泄小于约2、3、4或5%的任一项。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc和/或唾液酸。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括唾液酸。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约0.1-50g/天、0.5-25g/天、1-15g/天、1-10g/天或2-5g/天之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约2g/天和5g/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约0.01-750mg/kg、0.5-500mg/kg、1-250mg/kg、2.5-100mg/kg或5-50mg/kg之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约5mg/kg和50mg/kg之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约5mg/kg和50mg/kg之间的ManNAc和/或唾液酸。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约0.01-750mg/kg/天、0.5-500mg/kg/天、1-250mg/kg/天、2.5-100mg/kg/天或5-50mg/kg/天之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约5mg/kg/天和50mg/kg/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约5mg/kg/天和50mg/kg/天之间的ManNAc和/或唾液酸。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂具有约1-50%的绝对生物利用度。在一些实施方案中,所述缓释制剂具有约1-45%、1-40%、1-35%、1-30%、1-20%、1-10%的任一项的绝对生物利用度。在一些实施方案中,所述缓释制剂具有约1-25%的绝对生物利用度。在一些实施方案中,所述缓释制剂具有约5、10、15、20、25或50%的任一项的绝对生物利用度。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括唾液酸其衍生物。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂具有基于尿中的唾液酸水平约0.5-100%的生物利用度。在一些实施方案中,所述缓释制剂具有基于尿中的唾液酸水平约0.5-2.5%、1-2.5%、2-8%、2-12%、2.5-20%、2.5-40%、2.5-80%、2.5-100%的任一项的生物利用度。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
在任何所述缓释制剂的实施方案中,所述缓释制剂具有至少约3.5小时的平均滞留时间(MRT)。在一些实施方案中,所述缓释制剂具有至少约3、4、4.5、5、5.5或6小时的任一时间的MRT。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括唾液酸其衍生物。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。
所述缓释药物制剂可以经配制用于肠胃外施用(例如,通过注射,例如,一次性注射或连续输注)并且可以以在安瓿、预装注射器、小容量输注容器或多剂量容器中的单位剂量形式存在。所述缓释药物制剂可以在油性或水性煤介物中形成混悬液、溶液或乳液。或者,所述一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物及其它成分可以是通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液冻干获得的粉末形式,所述粉末形式在使用之前用合适的媒介物(例如,无菌、无热原的水)溶解。
如本领域所知,对于局部施用,所述缓释药物制剂可以配制用于直接应用于目标区域。主要用于局部应用的形式采取以下形式,例如乳膏剂、乳剂、凝胶、分散剂或微乳剂、增稠到更大或更小范围的洗剂、浸渍的衬垫(impregnatedpad)、软膏剂或贴片、气雾剂制剂(例如,喷雾剂或泡沫剂)、肥皂、洗涤剂、洗剂或肥皂块。用于这个目的的其它常规形式包括伤口敷料、涂层绷带或其它聚合物覆盖层、软膏剂、乳膏剂、洗剂、膏剂、胶冻剂、喷雾剂和气雾剂。所述缓释药物制剂可以经由用于真皮施用的贴片或绷带递送。例如,软膏剂和乳膏剂可以添加合适的增稠和/或胶凝剂用水或油基质来配制。诸如滴眼剂或滴鼻剂的滴剂可以在水或无水基质中用一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物配制。液体喷雾剂可从加压包装中方便地递送。滴剂可以经由简单的带盖滴眼瓶或经由适合逐滴递送(经由特殊形状的封闭物)液体内容物的塑料瓶来递送。
此外,在一些实施方案中,包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的缓释药物制剂还可以与其它治疗剂组合使用。
制备缓释制剂的方法
还提供了制备本文中详述的缓释制剂的方法。在一方面,组合并且混合制剂组分(可以任选将其粉碎(delump)并且筛分为希望的粒径范围)以提供均匀的制剂掺混物,其可以进一步用于制备特定的剂型(如片剂或胶囊),例如,用于口服施用。一旦制备出特定的剂型,可对其进一步改进以提供最终的药品,例如对由缓释制剂掺混物形成的片剂进行包衣。所述缓释制剂的制备可以通过已知的技术来实现,如直接压制、干法制粒和湿法制粒。
直接压制可以通过粉碎制剂组分并且筛分为希望的范围的粒径来实现,所述粒径可以与单个制剂组分的尺寸相同或不同。随后将组分掺混,这可以通过一个或一系列掺混步骤直到将所有制剂组分掺混来实现。如果希望,可以将掺混的制剂直接压片,从而提供所需产品,所述产品可以是适合口服施用的剂型,如片剂。还可以将掺混的制剂填充到胶囊或用于固体剂型施用(例如,口服施用)的其它形式中。
还可以使用干法制粒来制备本文中详述的缓释制剂,并且所述干法制粒可用于改善要形成最终药品的制剂组分掺混物的流动或其它特性。干法制粒的一个实例包括粉碎和/或筛分制剂组分,掺混制剂组分并且将掺混物进料到例如碾压机(roller compactor)中,所述碾压机产生压制的产品带,随后研磨所得的产品带。随后可以如上所述将研磨的产品压制或进一步与其它制剂组分掺混并压制。
还可以使用湿法制粒来制备所述缓释制剂。例如,可以将制剂组分粉碎并筛分为希望的尺寸,并且掺混。可以使用标准规程将所得的掺混物加入适当流化床处理器中,所述流化床处理器配有喷枪,用于使混合的制剂组分流化。将所得的颗粒干燥(例如,在流化床中)并粉碎成希望的粒径范围,它可以用于制备最终的制剂。还可以使用高剪切湿法制粒进行湿法制粒(在制粒期间,向团块喷洒溶剂(一般是水或其它基于水的溶剂),同时将掺混的组分混合并反复切碎)。
在适用时,片剂形式的缓释制剂优选被压制成足够的硬度,以防止介质(例如,含水介质)过早进入并且防止包衣期间的表面凹陷和破裂。
应理解,提供了缓释制剂掺混物,例如包含治疗剂和在最终产品中的所有制剂组分的最终制剂掺混物(例如,包含治疗剂、聚合物、赋形剂和润滑剂的掺混物),以及含有在最终产品中的所有制剂组分的一部分的中间制剂掺混物(例如,包含治疗剂和聚合物但不包含赋形剂或润滑剂的掺混物,其中最终产品含有赋形剂和润滑剂)。
治疗和预防唾液酸缺乏的方法
本文中还提供通过施用有效量的在本文中描述的任何缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物来治疗和/或预防有需要的个体中的唾液酸缺乏的方法。所述方法可以包括施用有效量的本文中详述的任何所述制剂,包括以“缓释制剂”为标题的任何制剂(包括但不限于表A-E中的任何制剂)。因此,尽管在下面详述了某些制剂,但是应理解在本文中提供的任何方法中可以使用本文中描述的任何缓释制剂。在一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐和MaNAc或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含一种或多种在唾液酸生物合成途径中的化合物的前药,如唾液酸的前药或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在另一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐(作为治疗剂)并且进一步包含水胶体聚合物(阴离子、pH依赖性凝胶形成共聚物和水溶胀性、非pH依赖性聚合物)并且任选进一步包含润滑剂和/或赋形剂。在一个特定变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠以及羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在又一个变体中,所述缓释制剂包含唾液酸或其药学上可接受的盐、卡拉胶、藻酸钠、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷、硬脂酸镁和微晶纤维素以及胶体二氧化硅。在一方面,所述缓释制剂是表E的制剂。在又一方面,所述缓释制剂是表8的制剂。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,本文中提供通过施用有效量的在本文中描述的任何缓释制剂中的ManNAc和唾液酸治疗和/或预防有需要的个体中的唾液酸缺乏的方法。在一些实施方案中,治疗和/或预防唾液酸缺乏的方法增加唾液酸的产生。在一些实施方案中,治疗和/或预防唾液酸缺乏的方法增加作用组织的唾液酸化。在一些实施方案中,治疗和/或预防唾液酸缺乏的方法包括施用包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约20-30%w/w羟丙甲纤维素(例如,羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M)、约20-25%w/w藻酸钠(例如,Protanal)、约1-5%w/wλ卡拉胶(例如,Viscarin GP-209)、约1-10%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCC HD90)、约0.1-1%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约1-5%的肠溶包衣(例如,II白色)的缓释制剂。在一些实施方案中,治疗或预防唾液酸缺乏的方法包括施用包含约30-60%的载药量(例如,唾液酸和/或ManNAc)、约20-30%w/w聚环氧乙烷(例如,Polyox WSR)、约20-25%w/w藻酸钠(例如,Protanal)、约1-5%w/wλ卡拉胶(例如,Viscarin GP-209)、约1-10%w/w的微晶纤维素和胶态二氧化硅(例如,SMCCHD90)、约0.1-1%w/w/硬脂酸镁(例如,)和约1-5%的肠溶包衣(例如,II白色)的缓释制剂。
本文中还提供通过施用有效量的在本文中描述的任何缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物来增加有需要的个体中的唾液酸(例如,增加肌肉组织中的唾液酸的产生)和用于糖基化的邻近底物(CMP-唾液酸)的产生的方法。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,本文中提供通过施用有效量的在本文中描述的任何缓释制剂中的ManNAc和唾液酸增加有需要的个体中的唾液酸产生(例如,增加肌肉组织中的唾液酸的产生)的方法。
本文中还提供通过施用有效量的在本文中描述的任何缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物增加有需要的个体中的肌肉组织的唾液酸化的方法。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,本文中提供通过施用有效量的在本文中描述的任何缓释制剂中的ManNAc和唾液酸增加有需要的个体中的肌肉组织的唾液酸化的方法。
本文中提供通过施用有效量的在本文中描述的任何缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物改善有需要的个体中的肌肉功能的方法。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,本文中提供通过施用有效量的在本文中描述的任何缓释制剂中的ManNAc和唾液酸改善有需要的个体中的肌肉功能的方法。
唾液酸对许多器官和组织的适当的发育和功能来说是重要的,缺乏唾液酸可能产生许多不同类型的疾病和病状。其它类型的肌肉疾病也显示糖基化对于肌肉功能是重要的。Nishino和Ozawa,Curr.Opin.Neurol.15:539-544(2002)。在一些实施方案中,所述唾液酸缺乏是肌病、肌肉萎缩和/或肌营养不良症。可以用本发明的组合物和方法治疗的肌病也包括有镶边空泡远端肌病(Nonaka肌病)和肌营养不良症遗传性包涵体肌病(HIBM)。在一些实施方案中,治疗和/或预防的方法增加肌肉组织的唾液酸化。在一些实施方案中,通过测量运动之后的肌酸激酶血浆水平,治疗和/或预防的方法改善肌肉功能并且减少由于身体活动造成的肌肉损伤。在一些实施方案中,治疗或预防肌肉功能障碍的方法将改善独立走动、爬楼梯、足下垂、从椅子上起身并行走、手抓握和操作及肺功能。在一些实施方案中,所述方法进一步包括通过测定基因GNE的基因型或表达水平来鉴别有需要的个体。
在一些实施方案中,所述唾液酸缺乏是肾脏病状和疾病(例如,涉及蛋白尿和血尿的那些)。蛋白尿涉及蛋白质从血液渗漏到尿中。如果尿中的蛋白质的量很高,那么这种病状常称为肾病综合征。一些类型的疾病显示蛋白尿症状,包括高血压、感染、反流性肾病、糖尿病和各种类型的肾小球肾炎(包括微小病变型肾病)。血尿仅表示在尿中的血液(例如,肉眼血尿或镜下血尿)。在一些实施方案中,治疗和/或预防的方法增加肾脏组织的唾液酸化。
在任何所述方法的实施方案中,经大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间提供治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,经大于约12小时或大于约24小时的时间提供治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述方法的实施方案中,经在约1-24小时、4-24小时、6-24小时、8-24小时或12-24小时之间的任一时间提供治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述方法的实施方案中,经约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间提供治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,经约12小时或大于约24小时的时间提供治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,向个体的血流提供所述治疗有效量。在一些实施方案中,向个体的肌肉组织提供所述治疗有效量。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,经在约1-24小时、4-24小时、6-24小时、8-24小时或12-24小时的任一时间向有需要的个体中的肌肉组织提供治疗有效量的ManNAc和/或唾液酸。
在任何所述方法的实施方案中,经大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体提供基本上恒定的(即,对血液和/或目标组织没有药物利用度的大的突释和药物利用度的不足)治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述方法的实施方案中,经在约1-24小时、4-24小时、6-24小时、8-24小时或12-24小时之间的任一时间向有需要的个体基本上恒定的提供治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述方法的实施方案中,经约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的任一时间向有需要的个体提供基本上恒定的治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,经在约1-24小时、4-24小时、6-24小时、8-24小时或12-24小时的任一时间向有需要的个体中的肌肉组织提供基本上恒定的治疗有效量的ManNAc和/或唾液酸。
在任何所述方法的实施方案中,向有需要的个体提供治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2-4小时、3-4小时、6-8小时、6-12小时、6-15小时、12-18小时或18-24小时之间的任一时间。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc和/或唾液酸。
在任何所述方法的实施方案中,一小时之后从个体排泄小于约10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述方法的实施方案中,四小时之后从个体排泄小于约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc和/或唾液酸。
在任何所述方法的实施方案中,向有需要的个体施用在约0.1-50g/天、0.5-25g/天、1-15g/天、1-10g/天、2-5g/天、0.2-25g/天、0.3-12g/天、0.4-10g/天、0.5-8g/天和0.7-6g/天之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,施用在约2g/天和5g/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在任何所述方法的实施方案中,向有需要的个体施用在约0.01-750mg/kg、0.5-500mg/kg、1-250mg/kg、2.5-100mg/kg或5-50mg/kg之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,向有需要的个体施用在约5mg/kg和50mg/kg之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,向有需要的个体施用在约5mg/kg和50mg/kg之间的ManNAc和/或唾液酸。
在任何所述方法的实施方案中,向有需要的个体施用在约0.01-750mg/kg/天、0.5-500mg/kg/天、1-250mg/kg/天、2.5-100mg/kg/天或5-50mg/kg/天之间的任一项的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,向有需要的个体施用在约5mg/kg/天和50mg/kg/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。例如,在一些实施方案中,向有需要的个体施用在约5mg/kg/天和50mg/kg/天之间的ManNAc和/或唾液酸。
在一些实施方案中,每天施用一次、两次、三次或四次有效量的在任何缓释制剂中的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。
根据本发明的实施方案向人体施用的缓释制剂的量可以按照体内吸收速率、失活速率、排泄速率、患者的年龄、性别和状况、疾病的严重程度等适当地选择。临床医师可以使用动物模型或本领域可用的其它测试系统容易地测定这些因素。
取决于例如受者的生理学状况、施用目的是治疗性还是预防性的以及有经验的医师已知的其它因素,可以以单个剂量、多个剂量、连续或间断的方式施用根据本发明的治疗剂。一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物的施用可以经预先选择的时间基本连续进行或可以以许多间隔的剂量进行。局部施用和全身施用两者均涵盖在内。
单位剂量和制品
本文中还提供包括含有一种或多种本文中描述的在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物的缓释制剂的制品和单位剂量。
本文中提供包含以下的制品或试剂盒:(a)包含含有一种或多种本文中描述的在唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物的缓释药物制剂的容器;和(b)具有用于治疗和/或预防患者的唾液酸缺乏的指导的药品说明书。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。
所述制品包括容器和在所述容器上或与所述容器相关联的标签或药品说明书。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器等。所述容器可以由诸如玻璃或塑料的材料制成。所述容器装有或含有制剂并且可以具有无菌入口(例如,所述容器可以是具有皮下注射针头可刺穿的塞子的静脉注射溶液袋或小瓶)。在所述组合物中的至少一种活性剂是多肽。标签或药品说明书标明所述组合物在受试者中的用途,带有与多肽和所提供的任何其它药物的给药量和间隔有关的具体指导。所述制品可以进一步包括在商业和使用者看来可取的其它材料,包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。在一些实施方案中,所述容器是注射器。在一些实施方案中,所述注射器被进一步包含在注射装置内。在一些实施方案中,所述注射装置是自动注射器。
“药品说明书”是指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书,它含有关于适应症、用法、剂量、施用、禁忌症、与包装的产品组合的其它治疗产品和/或涉及这些治疗产品的使用的警告的信息。
本文中还提供包括含有在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物的缓释制剂的单位剂量。在一些实施方案中,所述一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物包括ManNAc或其衍生物和/或唾液酸或其衍生物。
描述了包含本文中描述的任何缓释制剂的单位剂型,所述缓释制剂包括但不限于以“缓释制剂”为标题详述的那些制剂,如表A-E的任何制剂。这些单位剂型可被储存在单个或多个单位剂量的合适包装中并且还可以进一步灭菌和密封。为了患者依从性的方便和简易性起见,可以以单位剂型的形式递送所述缓释制剂,可以向个体施用所述单位剂型。在一个变体中,所述缓释制剂是固体物质并且其单位剂型可被制备成片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)和咀嚼片的形式。在一方面,所述剂型是胶囊或片剂的形式,优选是片剂形式。
所述单位剂型的制备通常涉及按体积或重量制备掺混物填料的步骤。例如,在片剂和胶囊的生产中,按体积将缓释制剂掺混物分别填充到冲模或胶囊中。在一方面,一批单位剂型具有在容许范围内的相同效价(每个单位剂型的药物量),在一个变体中所述容许范围是小于6%的相对标准偏差(RSD),而在另一个变体中小于8.0或7.8%。
实施例
提出以下实施例是为了向一般技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述,而非意图限制本发明人视为其发明的范围,也非意图表示以下实验是进行的全部或仅有的实验。
实施例1
自HIBM患者获得人成肌细胞并且生长并分化成肌管。适当冲洗之后,将细胞放入无蛋白质或无唾液酸的培养基并且随后用不同浓度的唾液酸、ManNAc或两者处理不同的时间。在开始之后的时间点0(补充之前)、2小时、8小时、16小时和24小时(和从各个培养物除去替代底物之后的不同定时),测量内部唾液酸、CMP-唾液酸和新合成的蛋白质的糖基化。评价24小时之后的糖基化替代并且也测定具有替代的糖基化、底物耗尽和停止糖基化的时程。
实施例2
获得人HIBM成肌细胞并且如实施例1所述分化成肌管,此时给予持续1-2小时的短突释或4和8小时的较长时间的唾液酸和N-乙酰甘露糖胺基质。评价唾液酸化正常化的起始和峰效率以及正常唾液酸化下降的时间。测定替代治疗中的单个制剂和组合制剂的功效和有效时间。
实施例3
自HIBM患者获得具有不同突变和临床表现型的大量人成纤维细胞。独立地用唾液酸和ManNAc将各种细胞系滴定至其50%最大校正(correction)。评价来自不同患者的不同细胞系的替代功效。
实施例4
用标准唾液酸或ManNAc或两种化合物一起处理HIBM小鼠模型。用在缓释制剂中的这些物品处理另一组小鼠。使用Malicdan等,Nat.Medicine15(6):690-695(2009)中描述的操作来评价小鼠的肌肉强度和临床结果。此外,在给药之后和治疗期间的不同时间点分析小鼠以评估肌肉组织中的糖基化和中间物。评价中间物的临床作用和最佳的稳定状态恢复。
实施例5
为了评估最佳地维持唾液酸化需要的唾液酸代谢物的最小浓度,在无唾液酸的培养基中培养成肌细胞、肌管或人成纤维细胞直到它们达到稳定状态下异常的唾液酸化水平。向这些培养物中添加一系列的浓度并且评价糖基化的恢复。测定稳定状态下替代缺失的唾液酸化需要的在所述培养基中的浓度。这个浓度为用缓释制剂治疗的患者体内的最小血浆浓度提供了目标。
实施例6
使用干掺混生产法制备唾液酸250mg规格片剂
实验/材料
将唾液酸(Food&Bio Research center,Inc.Kyoto Japan)于-20C下储存在铝箔袋中。然而,原型的操作和处理均在环境室温下进行。过程中材料和散装片剂用干燥剂储存在双层聚乙烯袋中。评价唾液酸的物理性质,包括形态、粒径(通过筛析)、堆密度和振实密度。
为了评价作为一级筛选的溶出度,使用袋式掺混、手动填充和手转压片机压片制备50克实验室规模批次。使用ProCR平台生产片剂。其制剂在以下表1和2中列出。
表1.唾液酸、ProCR羟丙甲纤维素250mg片剂的定量配方:
表2.唾液酸ProCR Polyox,250mg片剂的定量配方:
使用#20USA标准筛将唾液酸、羟丙甲纤维素型号2208、藻酸钠、卡拉胶和具有胶态二氧化硅的微晶纤维素粉碎并且按照定量配方称重。将成分在小拉链袋中组合并且掺混15分钟。使用#40USA标准筛将硬脂酸镁粉碎,按照定量配方称重并且加入袋子中的掺混成分中。将所述成分再掺混三分钟。使用堆密度、振实密度、粒径筛析、卡氏可压性指数(Carr’s Compressibility Index)和最小临界孔(minimumcritical orifice)鉴定最终掺混物以及未筛分的唾液酸。在Korsch PH100压片机上压制各种原型的最终掺混物。在分析实验室进行所得片剂的溶出测试。
唾液酸鉴定
唾液酸的外观特征为白色松散的粉状物质。其堆密度是0.293g/mL,其振实密度是0.419g/mL。卡氏可压性指数是30%,最小临界孔径是18mm。唾液酸的粒径筛析(表3)显示如图2所示的粗颗粒和中等尺寸颗粒的分布。在掺混之前将唾液酸处理成合适尺寸以促进掺混均匀性。
表3.唾液酸的粒径分布
ProCR唾液酸,250mg CR片剂
使用目标为750mg重量和17至20Kp硬度范围的片剂的0.3300X0.7100英寸改进型椭圆形模具将两种原型掺混物(ProCR羟丙甲纤维素和ProCR Polyox)压制成片剂。在压片期间,观察冲模腔中粉末桥接(powder bridging)的ProCR羟丙甲纤维素。这表明掺混物需要增加密度以改善在压片机上的流动性。ProCRPolyox显示密度更大并且似乎在压片机上有更好的流动性。然而,如表4所示,ProCR Polyox的卡氏可压性指数和最小临界孔径结果表明其还需要进一步诸如制粒的处理。表5和图3中显示,Polyox原型的粒径分布与羟丙甲纤维素原型相比似乎在各种筛号上更分散。
表4.250mg唾液酸的物理鉴定结果
表5.ProCR唾液酸,250mg片剂的粒径分布。
片剂的压制导致750mg目标的3-5%的重量波动。变动主要是由于手动填充和差的流动性。尽管重量有变动,但是片剂外观和硬度良好,在13至18Kp范围内,如表6中所列。如表7和图4所示,溶出度结果显示经12小时的一级缓释曲线。
表6.唾液酸250和325mg片剂的物理数据
ND:未测定
表7.直接压制原型的溶出度结果
*表示图表中的最后时间点
实施例7
唾液酸325和500mg开发原型的制备
最初,用33%w/w至43%w/w的增加的载药量生产两个小的50克干燥掺混物批次,以验证药物释放曲线是可接受的。两种组合物在表8中作为羟丙甲纤维素和Polyox列出。如之前所述,使用向冲模腔中手动填充来压片。
表8.唾液酸325mg和500mg缓释片剂原型的定量配方:
湿法制粒生产方法
为了避免压制期间的桥接和差的流动性,将批量从50克扩大至1800克,并且当保持良好的压片特性时使用高剪切制粒方法制备325和500mg剂量规格。325和500mg剂量规格使用相同的掺混物,在压制之前分开。制备两种片剂尺寸:325mg剂量规格片剂,具有17.7mm长度、9.1mm宽度和6.7mm厚度;和500mg剂量规格片剂,具有19.3mm长度、9.7mm宽度和8.0mm厚度)。使用以下设备和工艺来制备这些片剂。
实验/材料
全部原材料均按从表8中列出的供应商收到的原样使用。批量是1800克。使用以下设备:
Fielder PP1高剪切制粒机
Niro-Aeromatic MP-1多处理机
FitzMill JT Homoloid,配有顺向刀、0.079”圆孔筛
4Qt PK混合器
Korsch PH100压片机,配有0.350”x0.6875”改进型椭圆形模具(750mg片剂)和0.374”x0.7480”改进型椭圆形模具(1154mg片剂)
Accela-cota型24MK III(24”包衣锅)
将除硬脂酸镁以外的全部原材料加入PP-1制粒机并且在300rpm叶轮速度下预混合3分钟(无切碎刀)。进行基线干燥失重测定,测得未制粒的羟丙甲纤维素制剂为3.4%水,而Polyox制剂是2.9%。当在具有300rpm的缓慢切碎速度下混合时,以大约200克/分钟喷水。喷雾混合2分钟后,羟丙甲纤维素制剂使用1.8kg批量的43%水(喷水778g),而Polyox制剂喷了52%水(喷水905g)。将制粒产物转移到MP-1流化床中并且用75℃的入口温度干燥,直到干燥失重(LOD)≤3%;等于或略低于未制粒制剂的基线水分。将干的制粒产物通过#4目手动筛。分离并且丢弃在#4筛孔上筛余的大颗粒。将其余的颗粒通过低速、顺向刀的FitzMill处理成合适尺寸。随后将掺混物用硬脂酸镁润滑3分钟。使用Korsch旋转压片机将最终的掺混物压制成片剂。获得溶出度结果之后,用无功能的Opadry II白色将片芯包衣至大约4.5%w/w的增重。
溶出条件概述如下:
900mL溶出介质:50mM磷酸盐,pH6.8
100RPM吊篮
37℃
时间点:2、4、6、8、12、16或24小时
平稳地进行基于羟丙甲纤维素的制剂的掺混和制粒。羟丙甲纤维素制剂加工良好,产生具有极好流动性的最终掺混物,在压片机上可压性良好。小规模批量有极好的产率(96%)。
基于聚环氧乙烷(Polyox)的制剂不那么容易制粒。Polyox制剂制粒过度。可以在将来通过以较慢速率喷洒更少的制粒水来减轻制粒过度。当将部分干燥的制粒产物经4目筛分除去不能在流化床中干燥的大量过度制粒的结块时损失相当量的制粒产物。因此,批次产率为较差的83%。然而,所述批次的筛余部分产生极好的最终掺混物。它在压片过程中流动性和可压性良好并且产生质量良好的片剂。已知Polyox难以制粒,因此这不是完全没有预料到的。然而,用适当的制粒参数可以得到极好的制粒产物。
表9、10和11中分别显示唾液酸325mg最终掺混物、唾液酸325mg片剂和唾液酸500mg片剂的物理数据。表12中显示唾液酸325和500mg片剂(未包衣)的分析结果。
表9.唾液酸,325mg最终掺混物的物理数据:
表10.各种硬度的唾液酸325mg片剂的物理数据
注释:10个片剂的平均值
表11.唾液酸500mg最终掺混物和片剂的物理数据
注释:10个片剂的平均值
*ND:未测定
表12.唾液酸325mg和500mg SR片剂(未包衣)的分析结果
两种剂量规格以及ProCR羟丙甲纤维素和ProCR Polyox两者的溶出度结果(图5)显示经12小时的一级缓释曲线。此外,这些结果表明,使用在750和1154片剂最终重量的共同掺混物,所述剂量比例方法可成功提供剂量灵活性。
实施例8
唾液酸325和500mg SR片剂ProCR羟丙甲纤维素和ProCRPolyox的包衣
生产方法
将八千克片芯(大约1.5kg活性片剂与6.5kg“假”安慰剂组合达到一定体积)装入配有24”包衣锅和两个喷枪的Accela-Cota包衣设备。无功能的薄膜包衣是20%固体浓度的Opadry-II白色(ColorconCorporation配方Y-22-7719)。薄膜包衣的目的是为了改善美观性并且在将来有助于改善患者吞咽片剂的依从性。目标终点是3-5%的增重。
包衣工艺的参数如下:
锅速:目标12-16rpm
入口温度:70-85℃
出口温度:39-42℃
床温:33-45℃
雾化压力:40psi
喷雾速率:50-60g/min
气流:大约200cfm
枪-床距离:5”
片剂包衣良好而没有困难。大约4%的包衣增重就足以良好地覆盖片芯。
原型稳定性
将使用325mg和500mg剂量规格的ProCR羟丙甲纤维素和ProCR Polyox制备的唾液酸白色薄膜包衣片以每瓶三十(30)单位包装,加一包MiniPax干燥剂,无线团(coil)并且使用Lepak JrTM感应盖密封系统感应密封。表13列出了使用的包装组件。包装全部可接受的片剂并且放置在ICH条件下的12个月原型稳定性程序上,测试在25℃和60%相对湿度(RH)和40℃和75%RH的条件下在0、1、3、6和12个月的稳定性。已经测试并且监控片剂的外观、溶出度、水分、含量测定和有关物质,初始稳定性结果在表14中显示。包衣的325mg和500mg片剂的溶出曲线在图6中显示。
表13.包装组件的列表
组件 | 材料描述 | AAI RM# |
瓶子 | 100cc圆形白色HDPE(38/400) | PC-3714 |
封闭物 | 38mm CRC w箔片封闭物MI衬垫 | PC-3982 |
干燥剂 | MiniPax w1.00g硅胶包 | PC-2637 |
表14.唾液酸325mg和500mg SR片剂(包衣)初始稳定性的分析结果
所述制剂改进活动成功地确定了用于325和500mg剂量规格唾液酸的两种不同的缓释原型。在pH6.8的含水介质中体外溶出释放曲线显示经12小时的一级释放。使用缓释ProCR平台。这种惰性聚合物的独特组合提供稳健的制剂,它是非pH依赖性的并且适用于制粒处理而不影响溶出释放曲线。对于唾液酸325和500mg剂量规格SR片剂就是这种情况,其中湿法制粒处理是实现增加密度和良好的片剂可压性所必需的。
关于化学稳定性,唾液酸325和500mg ProCR羟丙甲纤维素和ProCR Polyox SR片剂显示可接受的含量测定、溶出度和含量均匀度并且容易地通过了USP测试标准。这些原型经过12个月的ICH稳定性研究监测。
如图5和6所示,唾液酸ProCR羟丙甲纤维素和ProCR Polyox未包衣和包衣片剂的溶出曲线是一致的。应用II白色薄膜包衣经12小时的释放的缓释曲线没有显著的变化。含量测定和有关物质的分析结果是可接受的,这表明湿法制粒、干燥和包衣工艺对药物的化学完整性没有影响。
实施例9
ManNAc325mg开发原型的制备
按照以上对于唾液酸详述的方法制备ManNAc标题制剂。图7中显示ManNAc325mg片剂的溶出曲线。
片芯结果
实施例10
雄性犬单次口服或静脉注射施用唾液酸制剂之后的药动学
该研究的目的是评价雄性犬单次口服或静脉注射施用唾液酸之后的药动学。
自PCS-SHG集团获得总共六只比格犬(家犬)(最初来自BeijingMarshall Biotechnology Co.,Ltd.)并且进行全身体检以保证开始研究之前有正常的健康状态。所有动物均被认为是适于使用的并且通过在一侧耳廓下面用永久皮肤数字和/或字母标记来识别各只动物。为了使动物习惯实验室环境,允许在动物转移和开始治疗之间有五天的适应期。
开始给药之前,将所有动物称重并且分配治疗组。治疗开始时,动物为7-16月龄并且重量在6.4至9.4kg范围内。将动物单独饲养在配有网型地板和自动喂水阀的不锈钢笼中。除了在指定的程序期间,每天向各只动物提供一次标准认证的颗粒商业化犬食(大约400g认证的犬食5C07,PMI Nutrition International,Inc.)。控制食物中污染物的最大容许浓度(例如,重金属、黄曲霉毒素、有机磷酸盐、氯化烃、PCB)并且通过生产商进行例行分析。据认为在所述食品中没有能够干扰研究目的的已知污染物。除了指定的操作期间,可自由获得市政自来水(经软化,通过反渗透纯化并且经紫外光照射)。据认为在所述水中没有能够干扰研究目的的已知污染物。除了指定的活动期间,向各只动物提供一个地板玩具。
研究设计如表15所示:
表15
实验设计
-=不适用。
#给药水平表示为游离形式。
a在各次给药之前将动物禁食过夜大约16小时并且在6hr时间点之后立即饲喂。
给药第一天指定为第1天。随后的给药天数是第6、9和13天。在第1、9和13天,对所有动物口服施用制备的胶囊或片剂。在第6天,对所有动物单次静脉注射施用0.5mL/kg的TA-6。施用的各个TA-6的实际容积以各只动物的最近实际体重为基准。供试品1至6在表16中具体说明。
表16
供试品的质量标准
在给药前期间和给药天数的每次给药之前测量一次个体体重。在研究期间没有观察到治疗相关的临床体征并且在研究期间未观察到任何动物有治疗相关的体重变化或体重增加。
在第1、6、9、13天从所有动物收集血样到血清分离管中用于处理成在以下时间点的血清:给药前、给药后2分钟(仅i.v.)、5分钟(仅i.v.)、10分钟(仅i.v.)、15分钟、30分钟、1、2、4、6、8和24小时。在第1、6、9、13天的以下时间间隔从所有动物收集尿样到湿冰或冰袋上的罐子中:给药前(过夜大约15小时)、给药后0至4、4至8、8至12小时。按照表17和表18收集样品:
表17
PK样品收集计划表
x=样品已收集
a在给药之前收集样品。
表18
尿样收集计划表
x=样品已收集
a在各次给药之前过夜(大约15小时)收集空白尿液。
将血样放在室温下至少30分钟但不多于1小时使其凝固,随后在大约2700rpm下冷冻离心(大约4℃)10分钟。将从各个样品分离的血清转移到聚丙烯管中并且放在干冰上,直到转移至冰箱中(设置保持在-80℃)。将尿样储存在冰箱中(设置保持在-80℃)直至分析。
使用已验证的分析方法(用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)PN102653测定犬血清和尿液中的游离可溶性唾液酸的方法的验证;用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)-PN102654评价犬血清和尿液中的游离可溶性唾液酸的长期基质稳定性)通过LC MS/MS测定血清和尿液中的药物浓度。所述方法具有10~1000μtg/mL的线性范围并且定量下限是10μg/mL。
使用来自AB Sciex的收集数据。使用WatsonTM实验室信息管理系统(LIMS)和Microsoft Excel进行统计分析(包括回归分析)和描述性统计(包括算术平均值和标准偏差、准确度和精密度)。
使用药动学软件(版本5.2.1,Pharsight Corp.,Mountain View,California,USA)估算药动学参数。使用与静脉注射或口服施用途径一致的非隔室模型方法进行参数估计。所有参数均由个体血清中的唾液酸浓度产生。使用相对于各次给药的标准取样时间估算参数。仅在静脉注射给药的情况下平均浓度来源于3只动物/组/时间点。实际的时间点在指定的方案范围之内。使用给药前时间点获得的血清浓度值作为口服给药时间零点的浓度。使用以各个动物的最实际体重为基准对其施用的SA总量计算供试品1至5的实际给药水平。
使用具有线性插值的线性梯形法计算唾液酸个体血清浓度相对时间曲线下的面积(AUC)。使用至少最终三个观察的浓度值确定各个个体浓度相对时间曲线的末端消除相。使用未加权浓度数据的对数线性回归测定末端消除相的斜率。如果确定系数小于0.800,或AUC外推至无穷大时大于总面积的20%,或不能确定末端消除相,那么就不报告末端消除相相关的参数。观察或计算表19中描述的参数。
包括低于LLOQ的浓度的所有来自血清的数据(除了低于零的那些)均应用于药动学分析。
表19
从唾液酸血清浓度估计的参数
使用Excel 2007计算尿液的唾液酸浓度。使用包括低于LLOQ的浓度的所有来自尿液的数据(除了低于零的那些)。
使用给药前尿样的数据计算给药后12小时尿液中唾液酸排泄的总增加。估算各种给药情况下的唾液酸尿液排泄(施用剂量的百分比)。根据口服施用之后尿液中的药物排泄量反映吸收的剂量这一假设,基于IV和口服施用之后的排泄数值百分比测定唾液酸的生物利用度。
观察或计算表20中描述的参数。
表20
从唾液酸的尿液浓度估算的参数
在研究期间口服或静脉注射施用唾液酸之后未观察到治疗相关的临床体征。在研究期间注意到动物编号201和203有皮肤红色,这被认为是偶然的。
在研究期间未观察到任何动物有治疗相关的体重改变或体重增加。任何体重差异或体重增加可能与预期的生物学变化有关系。
图8A-8H中显示IV或口服施用之后比格犬血清中的个体唾液酸浓度对比时间。
TA-1
除了动物编号103(略高于零但低于LLOQ的20%),六只动物中的五个的给药前样品的背景唾液酸水平低于零。
以3250mg SA/动物口服施用在制备的胶囊中的TA-1之后,观察到的峰浓度在12.6至40.8μg/mL范围内。除动物编号103(0.5小时)之外,观察到Tmax在给药后2小时。所有六只动物在给药后24小时唾液酸浓度减少到低于零的水平。动物编号201在给药后24小时的浓度被认为是异常的(22.0989μg/mL)并且从分析中将其排除,因为该数值>LLOQ,但是接下来是三个<LLOQ的样品,其接着取样序列中的三个可计量浓度。
接近取样周期结束时,唾液酸浓度降低是明显的,但是只可以计算动物编号103、201和203的末端消除半衰期(在1.39至1.49小时范围内)。
基于IV和口服施用之后的个体AUC(0-t)数值,估算的TA-1的生物利用度在2.73%至6.76%范围内。
所有给药前尿样具有可测量浓度的唾液酸,而每个个体的数据不同,在8.16至25.1μg/mL范围内。除了动物编号202(给药后0-4小时),在给药后4-8小时收集的样品中观察到最大唾液酸排泄。尿液中排泄的唾液酸总质量等于TA-1中含有的SA剂量的0.43-3.56%。
基于IV和口服施用之后的个体尿液百分比排泄数值估算的TA-1的生物利用度在1.29%至39.1%范围内。
TA-2
除了动物编号101(略高于零但是低于LLOQ的20%),动物编号102和103的给药前样品的背景唾液酸水平低于零。
以3250mg SA/动物口服施用在制备的片剂中的TA-2之后,观察到Tmax在给药后2.00至4.00小时,峰浓度在7.98至13.7μg/mL范围内。对于所有给药的动物,唾液酸浓度通常在Tmax之后在给药后24小时时降低至低于零的水平。在动物编号103中估算的唾液酸的消除半衰期为1.28小时。对于动物编号101和102,不能估算半衰期,因为可测量的数据不足以确定末端消除相。
基于IV和口服施用之后的个体AUC(0-t)数值,估算的TA-2的口服生物利用度在1.64%至3.25%范围内。
所有给药前尿样具有在13.5至34.8μg/mL范围内的可测量唾液酸浓度。对于所有动物,观察到在给药后4-8小时收集的样品有最大唾液酸排泄。给药后尿液中排泄的唾液酸的总增加等于TA-2中含有的SA剂量的1.08-3.20%。
基于IV和口服施用之后个体尿液百分比排泄数值,估算动物编号102和103的TA-2的生物利用度分别为2.53%和3.73%。动物编号101的生物利用度是97.4%,它比其它两只动物明显更高,这是由于其IV剂量的百分比排泄数值低。
TA-3
所有三只动物的给药前样品的背景唾液酸水平低于零。
以3250mg SA/动物口服施用在制备的片剂中的TA-3之后,观察到Tmax在给药后2.00至4.00小时,峰浓度在6.52至17.0μg/mL范围内。所有三只动物的唾液酸浓度通常在Tmax之后在给药后24小时时降低至低于零的水平。然而,因为可测量的数据不足以确定末端消除相或AUC外推至无穷大大于总面积的20%,所以不能估算三只动物的半衰期。
基于IV和口服施用之后的个体AUC(0-t)数值,估算的TA-3的口服生物利用度在1.46%至4.14%范围内。
注意到所有给药前尿样的唾液酸浓度略高于LLOQ,在10.1至11.2μg/mL范围内。对于动物编号102和103,在给药后4-8小时收集的样品观察到最大唾液酸排泄,而对于动物编号101在给药后8-12小时收集的样品观察到最大唾液酸排泄。给药后尿液中排泄的唾液酸的总增加等于TA-3中含有的SA剂量的0.94-2.99%。
基于IV和口服施用之后个体尿液百分比排泄数值,估算动物编号102和103的TA-3的生物利用度分别为3.49%和1.51%。动物编号101的生物利用度是85.0%,它比其它两只动物明显更高,这是由于其IV剂量的百分比排泄数值低。
TA-4
在用TA-4治疗的动物中,在给药后超过30分钟时没有可测量的唾液酸。
以5000mg SA/动物口服施用在制备的片剂中的TA-4之后,除一只犬(动物编号201)之外,大部分唾液酸浓度低于LLOQ,其中在给药后4和6小时浓度略高于LLOQ。给药后2.00至4.00小时观察到Tmax,峰浓度在8.97至15.7μg/mL范围内。对于所有给药的动物,唾液酸浓度通常在Tmax之后在给药后24小时时降低至低于零的水平。因为可测量的数据不足以确定末端消除相,所以不能估算半衰期。
基于IV和口服施用之后的个体AUC(0-t)数值,估算的TA-4的口服生物利用度在1.57%至2.09%范围内。
所有给药前尿样具有在6.4至42.6μg/mL范围内的可测量唾液酸浓度。对于动物编号201和203,在给药后8-12小时收集的样品观察到最大唾液酸排泄,而对于动物编号202,在给药后0-4小时收集的样品观察到最大唾液酸排泄。给药后尿液中排泄的唾液酸的总增加等于TA-4中含有的SA剂量的0.54-1.93%。
基于IV和口服施用之后的个体尿液百分比排泄数值估算的动物编号202和203的TA-4的生物利用度为1.42%和2.55%。因为当由给药前数据校正时给药后唾液酸排泄质量被设置为零,所以不能估算动物编号101的生物利用度。
TA-5
所有动物给药前样品和给药后15分钟的背景唾液酸水平均低于零。
以5000mg SA/动物口服施用在制备的片剂中的TA-5之后,除动物编号201之外(在给药后4和6小时略高于LLOQ),大部分唾液酸浓度低于LLOQ。给药后4.00至6.00小时观察到Tmax,峰浓度在7.79至15.3μg/mL范围内。所有三只动物的唾液酸浓度通常在给药后24小时降低至低于零的水平。然而,因为可测量的数据不足以确定末端消除相,所以不能估算三只动物的半衰期。
基于IV和口服施用之后的个体AUC(0-t)数值,估算的TA-5的口服生物利用度在1.47%至1.96%范围内。
所有给药前尿样的唾液酸浓度在2.27至23.6μg/mL范围内。对于动物编号202和203,在给药后4-8小时收集的样品观察到最大唾液酸排泄,而对于动物编号201,在给药后0-4小时收集的样品观察到最大唾液酸排泄。给药后尿液中排泄的唾液酸的总增加等于TA-5中含有的SA剂量的0.02-1.70%。
基于IV和口服施用之后的个体尿液百分比排泄数值,估算的动物编号202和203的TA-5口服生物利用度分别是0.52%和2.24%。因为当由给药前数据校正时给药后唾液酸排泄质量被设置为零,所以不能估算动物编号101的生物利用度。
TA-6
除了一只犬(动物编号102,略高于零但是低于LLOQ的20%),大多数动物的给药前样品的血清唾液酸水平低于零。
对于所有六只动物,静脉注射施用25mg/kg TA-6之后,唾液酸浓度在给药后4小时的时间点快速降低至低于LLOQ的水平,并且随后在给药后8小时的时间点降低至低于零的水平。除了动物编号203与前面的时间点相比在给药后6小时显示高得多的浓度之外,在动物中的浓度通常下降。唾液酸在犬中消除的半衰期在0.56至1.40小时范围内。
每只动物之间的尿液中的唾液酸浓度不同。应该注意的是,对于动物编号201,给药后收集的尿液中的唾液酸水平比给药前的低,测试到三个给药后样品浓度中的两个低于零。
IV给药导致六只动物中的五只动物尿液排泄72.4-87.7%的施用剂量。一只犬(动物编号101)显示只排泄使用剂量的1.1%。
TA-6的个体尿液百分比排泄被用于调节口服剂量的数据,从而计算吸收的唾液酸的分数(Fu,%)。从本文中报告的数据中,当与相同组中的其它动物相比时,观察到动物编号101在IV给药之后具有低得多的给药后尿液排泄,对于其口服剂量估算这导致显著更高的生物利用度数值。
总之,口服施用TA-1至TA-5之后,在血清中测试到低唾液酸水平,其中大部分低于定量的界限。给药后0.5至6小时观察到峰浓度在6.52至40.8μg/mL范围内。基于来自TA-6的静脉注射剂量的血清浓度数据计算的唾液酸消除半衰期为0.56至1.40小时。基于IV和口服施用之后的个体AUC(0-t)数值估算生物利用度。表21至表23提供估算的血清中唾液酸的药动学参数。
表21
估算的血清中唾液酸的药动学参数
-=不适用。
所有给药前尿样均具有可测量的唾液酸浓度并且用此校正给药后12小时唾液酸尿液排泄的总增加。与血清相比,在尿样中测试的大部分浓度超过定量界限。估算各种给药情况下的唾液酸尿液排泄(施用剂量的百分比)。根据口服施用之后尿液中的药物排泄量反映吸收的剂量这一假设,基于IV和口服施用之后的排泄数值百分比测定唾液酸的生物利用度。表24至表26提供估算的唾液酸的尿液排泄参数
表24
估算的唾液酸的尿液排泄参数
-=不适用。
总之,在该研究中,基于血清和尿液浓度数据估算了在比格犬中单次口服或静脉注射给药之后不同制剂中的唾液酸药动学。
实施例11
HIBM小鼠中持续接触唾液酸替代与每天一次口服接触唾液酸替代28天的相对疗效。
本研究设计用于评估用唾液酸持续接触和底物替代对比阶段性接触唾液酸的益处。使用唾液酸产生糖蛋白和糖脂是持续的生物过程,并且认为唾液酸中间物的储存量低。此外,唾液酸的口服大剂量(oral bolus)很可能导致快速尿液清除。通过比较口服大剂量与持续接触,我们可以评估持续递送唾液酸的相对益处,持续递送可以在人体中用缓释ER制剂实现。与口服大剂量治疗相比,ALZET泵将允许我们提供持续的药物接触水平。为了测定持续治疗对比大剂量治疗的影响,评估了对唾液酸化的生物化学正常化的疗效和对肌肉病变和功能的作用。
实验设计
所述实验设计将对一组用每天一次200mg/kg大剂量唾液酸治疗的小鼠与通过使用Alzet小型泵持续IP施用提供的两个给药水平的唾液酸的小鼠进行比较。使用雌性HIBM小鼠进行该研究,每个研究组五只小鼠。选择用于小型泵动物的给药水平是5mg/kg,这约等于2.5%吸收率的200mg/kg口服施用和约10%吸收率的20mg/kg。由于动物数量有限,没有对照动物。先前在类似年龄小鼠中的实验可为这个实验提供潜在的比较性对照动物。如有可能,所述设计将记录容易获取样品的基线,包括游离唾液酸、血液中的肌酸激酶、来自血液的多唾液酸化NCAM(PSA-NCAM)和血液中的总唾液酸化蛋白质。将动物治疗1个月,并且按所示的间隔取样。在月末,将动物处死,取血液用于上面相同的测定,并将肌肉组织用于NCAM免疫印迹分析,冷冻切片用于表面唾液酸化分析,样品用于结合和游离唾液酸的生化分析。通过比较血液中和组织中的唾液酸化程度,可测定大剂量接触或持续接触哪个更好。总剂量通过测量血液中游离唾液酸以及通过测量尿液中唾液酸来测试。
供试品1:大剂量:组1
以200mg/kg/天的剂量施用4mg/ml唾液酸口服制剂。注射体积按个体体重和给药浓度进行调节。大概的给药体积是每天250uL。
供试品2:泵:组2
以5mg/kg/天的剂量施用37.5mg/ml唾液酸IP制剂。注射体积是每个泵总计100uL。
供试品3:泵:组3
以20mg/kg/天的剂量施用150mg/ml唾液酸IP制剂。注射体积是每个泵总计100uL。
动物护理和饲养
为了精确的临床观察和动物的安全,安置Alzet泵后单独饲养每个小鼠。口服大剂量组可以共同饲养在一个笼子中。各笼均自由饮水。在工作日期间检查动物的发病和死亡率。在第一次给药之前记录体重并且此后每周一次。在安置泵之前和收集血液和尸体剖检之前数日对动物禁食。给药后4小时但是禁食不超过24小时饲喂动物。
Alzet泵:准备和植入
使用流速为0.11uL/hr持续28天的1004型Alzet泵并且按照生产商关于操作、启动(priming)和填充Alzet泵的介绍进行(万维网:alzet.com/products/guide_to_use/filling.html)。
在安置Alzet泵之前使用异氟烷吸入来麻醉动物。对于腹腔内植入,进行以下步骤:
1.一旦动物被麻醉,就刮剃并且冲洗植入部位上的皮肤。
2.在下腹肋骨以下做一个1cm长的中线皮肤切口。
3.小心撑起腹直肌层(musculoperitoneal layer)以避免损伤肠。切开皮肤切口正下方的腹膜壁。
4.将填充的泵(首先是递送口)插入腹膜腔。
5.用4.0可吸收缝线以间断或连续的方式缝合腹直肌层,注意避免扎穿下面的肠。
6.用2个或3个伤口夹或间断缝线密封皮肤切口。
血样收集和处理
给药和取样如下进行:
组1:口服大剂量:N=5只小鼠
在PK取样之前禁食
第1、14、21、28天:记录BW
PK取样:按下表进行
第1、14、21、28天:收集给药前CK、总唾液酸化和NCAM样品
第1-28天:单次口服给药
第29天:最后血液收集(CK、总唾液酸化和NCAM样品)和尸体剖检;分析一组肌肉的表面唾液酸化
组2和3:IP Alzet泵:N=5只小鼠每组
在PK取样之前禁食
第1天:植入泵
第1、14、21、28天:记录BW
PK取样:按下表进行
第1、14、21天收集给药前CK、总唾液酸化和NCAM样品
第29天:最后血液收集(CK、总唾液酸化和NCAM样品)和尸体剖检。
PK样品收集计划表
组1:口服大剂量组
第1、14和28天的样品收集时间点(给药后时间)
组号 | 之前 | 1hr |
1 | x | x |
组2和3:泵组
第1、14、28天的样品收集时间点(给药后时间)
组号 | 之前 |
2 | x |
如上所述在规定的时间点/天收集血样。
PK样品:大约25uL全血/时间点。在血清管或96孔板中收集血样。在离心之前使血液在室温的管中凝结1hr。在研究期间将血清样品储存在-80℃下。
CK样品:收集至少200uL全血/时间点用于CK临床化学。
NCAM样品:大约125uL全血/时间点。将血样收集在血清分离管中。在离心之前使血液在室温的管中凝结1hr。在研究期间将血清样品储存在-80℃下。
组织收集和处理
最后的血样收集之后,将小鼠执行安乐死并且收集组织样品。借助于凝集素染色和免疫印迹分析肌肉的唾液酸化。用H&E染色/三色和刚果红分析组织。
在第29天收集以下组织:
四头肌(Quadracep muscle)
腱肌(Hamstring muscle)
二头肌(Bicep muscle)
三头肌(Tricep muscle)
胫骨前肌(Tibialis anterior)
对于组织样品,各种肌肉均需要三片:
1.1片固定在10%中性福尔马林缓冲液中,用于石蜡包埋&切片并且用H&E、刚果红和马松三色(Masson’s Trichrome)染色。
2.1片冷冻在-80度的微量离心管(microfuge tube)中用于冷冻切片进行凝集素染色。
3.1片称重并且冷冻在-80度的微量离心管中用于N-CAM及其它免疫印迹以及唾液酸化生物化学(总结合唾液酸,GM3水平)的提取物制备。
尽管为了理解清楚的目的已经通过说明和实施例较详细地描述了上述发明,但是对本领域技术人员显而易见的是,可进行某些小的改变和改进。因此,不应该把描述和实施例理解为限制本发明的范围。
Claims (39)
1.一种缓释药物制剂,其包含一种或多种在所述唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物。
2.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述缓释制剂包含两种在所述唾液酸生物合成途径中的化合物或其衍生物。
3.如权利要求2所述的缓释药物制剂,其中在所述缓释制剂中的两种化合物的重量与重量的百分比为约50%:50%。
4.如权利要求1-3中任一项所述的缓释药物制剂,其中所述一种或多种化合物包含N-乙酰甘露糖胺或其衍生物。
5.如权利要求4所述的缓释药物制剂,其中所述一种或多种化合物包含N-乙酰甘露糖胺。
6.如权利要求1-5中任一项所述的缓释药物制剂,其中所述一种或多种化合物包含唾液酸或其衍生物。
7.如权利要求6所述的缓释药物制剂,其中所述一种或多种化合物包含唾液酸。
8.如权利要求1-7中任一项所述的缓释药物制剂,其中所述缓释制剂包含一种或多种选自由a)至少一种水溶胀性、非pH依赖性聚合物,b)至少一种阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物,c)至少一种阳离子聚合物和d)至少一种水胶体聚合物组成的组的聚合物。
9.如权利要求1-8中任一项所述的缓释制剂,其中所述缓释制剂包含水溶胀性、非pH依赖性聚合物。
10.如权利要求9所述的缓释制剂,其中所述水溶胀性、非pH依赖性聚合物是羟丙甲纤维素。
11.如权利要求10所述的缓释制剂,其中所述羟丙甲纤维素是羟丙甲纤维素型号2208或Methocel K100M。
12.如权利要求9-11中任一项所述的缓释制剂,其中所述水溶胀性、pH依赖性聚合物占所述缓释制剂的约20-30%w/w。
13.如权利要求1-8中任一项所述的缓释制剂,其中所述缓释制剂包含水凝胶。
14.如权利要求13所述的缓释制剂,其中所述水凝胶是聚环氧乙烷。
15.如权利要求14所述的缓释制剂,其中所述聚环氧乙烷是Polyox WSR。
16.如权利要求13-15中任一项所述的缓释制剂,其中所述水凝胶占所述缓释制剂的约20-30%w/w。
17.如权利要求9-16中任一项所述的缓释制剂,其进一步包含阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物。
18.如权利要求17所述的缓释制剂,其中所述阴离子、pH依赖性、凝胶性聚合物是藻酸盐。
19.如权利要求18所述的缓释制剂,其中所述藻酸盐是藻酸钠。
20.如权利要求17-19中任一项所述的缓释制剂,其中所述阴离子、pH依赖性、凝胶形成共聚物占所述缓释制剂的约20-25%w/w。
21.如权利要求17-20中任一项所述的缓释制剂,其进一步包含水胶体聚合物。
22.如权利要求21所述的缓释制剂,其中所述水胶体聚合物是卡拉胶。
23.如权利要求22所述的缓释制剂,其中所述卡拉胶是λ卡拉胶。
24.如权利要求21-23中任一项所述的缓释制剂,其中所述水胶体聚合物占所述缓释制剂的约1-5%w/w。
25.如权利要求21-24中任一项所述的缓释制剂,其进一步包含微晶纤维素和二氧化硅。
26.如权利要求25所述的缓释制剂,其中所述微晶纤维素和二氧化硅占所述缓释制剂的约1-10%w/w。
27.如权利要求25-26中任一项所述的缓释制剂,其进一步包含硬脂酸镁。
28.如权利要求27所述的缓释制剂,其中所述硬脂酸镁占所述缓释制剂的约0.1-1%w/w。
29.如权利要求1-28中任一项所述的缓释制剂,其进一步包含肠溶包衣。
30.如权利要求1-29中任一项所述的缓释药物制剂,其中所述缓释制剂能够经大于约一小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。
31.如权利要求9所述的缓释药物制剂,其中所述缓释制剂能够经大于约十二小时的时间向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。
32.如权利要求1-10中任一项所述的缓释药物制剂,其中所述缓释制剂能够向有需要的个体递送治疗有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物,Tmax在约2小时和约8小时之间。
33.如权利要求1-11中任一项所述的缓释药物制剂,其中所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约0.1g/天和约50g/天之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。
34.如权利要求1-12中任一项所述的缓释药物制剂,其中所述缓释制剂能够向有需要的个体递送在约0.01mg/kg至约750mg/kg之间的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。
35.如前述权利要求中任一项所述的缓释药物制剂,其中所述制剂经配制用于向个体口服递送。
36.如权利要求35所述的缓释药物制剂,其中所述制剂被配制为片剂或胶囊。
37.一种用于治疗有需要的个体中的唾液酸缺乏的方法,其包括施用在如权利要求1-36中任一项所述的缓释制剂中的有效量的一种或多种在所述唾液酸途径中的化合物或其衍生物。
38.如权利要求37所述的方法,其中所述唾液酸缺乏是与唾液酸缺乏相关的肌病。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述与唾液酸缺乏相关的肌病是遗传性包涵体肌病(HIBM)、Nonaka肌病和/或有镶边空泡远端肌病(DMRV)。
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WO2018094143A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
AU2018226824A1 (en) | 2017-03-03 | 2019-09-19 | Seagen Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
US20200327425A1 (en) * | 2017-10-31 | 2020-10-15 | Once Labs Inc. | Automated feedback-driven prognosis system and method |
EP3486326A1 (en) | 2017-11-21 | 2019-05-22 | Jennewein Biotechnologie GmbH | Method for the purification of n-acetylneuraminic acid from a fermentation broth |
WO2019140147A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods for identifying and treating hiv persistence |
CN110548012B (zh) * | 2019-08-27 | 2022-05-13 | 嘉必优生物技术(武汉)股份有限公司 | 一种唾液酸片剂及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008150477A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health | N-acetyl mannosamine as a therapeutic agent |
US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6168418A (ja) | 1984-09-11 | 1986-04-08 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | 去痰薬 |
JP3929491B2 (ja) | 1995-04-04 | 2007-06-13 | ウーンド・ヒーリング・オブ・オクラホマ・インコーポレーテッド | イムノアジュバントを併用する光力学療法による癌治療 |
US5624677A (en) | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
JP4427900B2 (ja) | 1998-04-10 | 2010-03-10 | 三菱化学株式会社 | シアル酸誘導体を含む固体分散体 |
CN1671420A (zh) * | 2002-06-21 | 2005-09-21 | 诺和诺德医疗保健公司 | Peg化因子ⅶ糖型 |
US7238677B2 (en) * | 2003-03-28 | 2007-07-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Prevention of urogenital infections |
EP1697481A2 (en) | 2003-12-09 | 2006-09-06 | Spherics, Inc. | Bioadhesive polymers with catechol functionality |
MX2007010638A (es) * | 2005-03-03 | 2008-03-04 | Mannatech Inc | Metodos y composiciones para liberacion modificada de suplementos nutritionales. t |
US20100226855A1 (en) | 2006-03-02 | 2010-09-09 | Spherics, Inc. | Rate-Controlled Oral Dosage Formulations |
US9744137B2 (en) | 2006-08-31 | 2017-08-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
EP2192923A2 (en) | 2007-08-27 | 2010-06-09 | Massachusetts Institute of Technology | Bi-functional polymer-attached inhibitors of influenza virus |
WO2009137827A2 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Tiara Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of n-acetylcysteine (nac) for reduction of systemic and/or vascular inflammation |
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WO2008150477A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health | N-acetyl mannosamine as a therapeutic agent |
US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
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MAY CHRISTINE V MALICDAN 等: "Prophylactic treatment with sialic acid metabolites precludes the development of the myopathic phenotype in the DMRV-hIBM mouse model", 《NATURE MEDICINE》, vol. 15, no. 6, 17 May 2009 (2009-05-17), pages 690 - 695, XP055175431, DOI: doi:10.1038/nm.1956 * |
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