JP5777712B2 - シアル酸欠乏症を治療するための方法および製剤 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年７月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／３６３，９９５号の優先権の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、シアル酸欠乏症を治療するための徐放性製剤および方法に関する。
シアル酸は、正味の負電荷を含有する唯一の糖であり、典型的には、Ｎ−グリカン、Ｏ−グリカン、およびグリコスフィンゴリピド（ガングリオシド）の末端枝（および時折、ＧＰＩアンカーのキャッピング側鎖）上で見出される。細胞表面分子のシアル酸修飾は、タンパク質構造および安定性、細胞接着の調節、ならびにシグナル変換を含む多くの生物学的現象に不可欠である。遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭまたは２型ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）等のシアル酸欠乏障害は、シアル酸産生の減少に起因する臨床疾患である。
ＨＩＢＭは、シアル酸合成経路中の特定の生合成の欠陥によって引き起こされる珍しい常染色体劣性神経筋障害である。Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２９：８３−８７（２００１）。この疾患は、通常２０〜４０歳の間で現れ、下垂足ならびに緩徐進行性の筋衰弱および萎縮を伴う。患者は、下垂足による歩行困難、握ったり手を使ったりすることの困難、および嚥下等の身体の正常機能に困難を経験し得る。組織学的には、それは、筋繊維変性、ならびにβ−アミロイド、ユビキチン、プリオンタンパク質、および他のアミロイド関連タンパク質等と免疫反応する１５〜１８ｎｍの管状フィラメントを含有する空胞の形成と関連付けられる。Ａｓｋａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１０：５３０−５４２（１９９８）。進行性衰弱および組織学的変化はともに、最初、大腿四頭筋およびある特定の他の顔面筋肉を傷つけない。しかしながら、この疾患は容赦なく進行し、患者は、２０〜３０年以内に体が不自由になり、車いす生活を余儀なくされる。利用可能な治療は、現在存在しない。
イラン系ユダヤ人の遺伝子分離株の研究は、ＨＩＢＭに関連付けられる変異を染色体９ｐ１２−１３にマッピングした。Ａｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６０：１５１９−１５２３（２００３）。遺伝子ＧＮＥ中に、二官能性酵素ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン−２−エピメラーゼ／Ｎ−アセチルマンノサミンキナーゼ（ＧＮＥ／ＭＮＫ）をコードする、ＨＩＢＭに対して原因となる変異が特定された。Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２９：８３−８７（２００１）。ＤＭＲＶは、ＨＩＢＭに対する対立遺伝子の日本人変異体である。Ｎｉｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５９：１６８９−１６９３（２００２）。
ＧＮＥ／ＭＮＫの生合成ステップおよびフィードバック調節が図１に示される。糖複合体上でのシアル酸の産生は、Ｎ−アセチルグルコサミン（その担体ヌクレオチド糖ＵＤＰに複合体化される）のシアル酸への変換を必要とする。シアル酸は、その後核に侵入し、核では、シアル酸はそのヌクレオチド糖担体ＣＭＰと複合体化されてＣＭＰ−シアル酸を生成し、それが細胞内でのグリコシル化反応のためにドナー糖として使用される。ＣＭＰ−シアル酸は、ＧＮＥ／ＭＮＫ活性の既知の調節因子である。Ｊａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｒｅｇ．＆ Ｓｙｓ．Ｂｉｏｌ．３：１８１−１９０（２００９）。ＨＩＢＭを有する患者は、このシーケンスの最初の２つのステップ、すなわち１）ＵＤＰの放出を伴うマンノサミンへのグルコサミン部分のエピマー化、および２）Ｎ−アセチルマンノサミンのリン酸化を行う律速酵素ＧＮＥ／ＭＮＫを介するシアル酸の産生が欠損している。ＨＩＢＭを引き起こす変異は、エピメラーゼドメイン（ＧＮＥ）またはキナーゼドメイン（ＭＮＫ）のいずれかをコードする領域で生じる。２０近くのＧＮＥ変異が、異なる民族的背景のＨＩＢＭ患者において報告されており、イラン系ユダヤ人および日本人の間で初代効果が見られる。Ｂｒｏｃｃｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２３：６３２（２００４）。ほとんどがミスセンス変異であり、低下した酵素ＧＮＥ活性およびシアル酸の産生不足をもたらす。Ｓｐａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ１５（１１）：１１０２−１０（２００５）、Ｐｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４５：２９６８−２９７７（２００６）。
マウスにおけるＧＮＥ／ＭＮＫ遺伝子のノックアウトは、生命に不適合なシアル酸が存在しないため致命的であるが、ＧＮＥ／ＭＮＫのヒト変異型のノックイン導入は、ヒト疾患特性を有するマウスモデルの産生を可能にしている。Ｇｎｅ欠損マウスがＤ１７６Ｖ変異を有するヒトＧＮＥ遺伝子（Ｇｎｅ-／-ｈＧＮＥＤ１７６Ｖ−Ｔｇ）を遺伝子導入的に発現するＤＭＲＶ−ＨＩＢＭマウスモデルにおいて、これらのマウスは、筋萎縮、衰弱、および変性、ならびにアミロイド沈着の特性に加えて、様々な臓器で過少シアリル化を示す。これらのマウスでは過少シアリル化が出生時から記録されているが、これらのマウスは、数週間経って初めて筋肉症状を発症し、１０週齢から始まる単離筋肉における単収縮力生成の低下、および２０週齢以降の運動能力の機能障害を含む。しかしながら、筋萎縮および衰弱は、水中のシアル酸前駆体Ｎ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）、シアル酸、またはシアリルラクトースの投与での治療後に軽減または予防された。Ｍａｌｉｃｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１５（６）：６９０−６９５（２００９）。試験した３つの全てのシアル酸代謝物が、同様の治療効果を示した。ノックインマウスがＭ７１２Ｔ Ｇｎｅ／Ｍｎｋ変異を持つＨＩＢＭの別のマウスモデルにおいて、Ｍ７１２Ｔ Ｇｎｅ変異と同型のマウスは生後７２時間以内に死亡したが、筋肉表現型を欠いた。Ｇａｌｅａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１１７（６）１５８５−１５９４（２００７）。しかしながら、同型のマウスは、ポドサイト足突起の消失および糸球体基底膜（ＧＢＭ）の部分的分裂を含む、重度の糸球体性血尿およびポドサイトパチーを有した。変異体マウスへの水中のＭａｎＮＡｃの投与は、生存率を改善し、扁平性および融合性の低いポドサイト足突起を含む腎臓組織学を改善し、腎臓ポドカリキシンのシアリル化を増大させ、脳ＰＳＡ−ＮＣＡＭのシアリル化を増大させた。Ｇａｌｅａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１１７（６）１５８５−１５９４（２００７）。
理論的には、経路内の遺伝的閉鎖後のいかなる代謝物の置換も、シアル酸の産生が、変異が疾患を引き起こす主な原因である場合、シアル酸欠乏症の症状を軽減し得る。Ｊａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｒｅｇ．ａｎｄ Ｓｙｓ．Ｂｉｏｌｏｇｙ３：１８１−１９０（２００９）。しかしながら、生体内でシアル酸生合成経路中において化合物を投与する際の課題は、主に、その急速な除去および尿内での排出である。Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮｅｕＡｃ）の単回腹腔内注入後、血清中のシアル酸の濃度は、数分内に大幅に増加したが、シアル酸の９０％は、５〜３０分以内に尿内で見出され、そのほぼ全てが４時間以内に排出された。胃内経路によるＮｅｕＡｃの単回投与後、血清中のシアル酸の濃度は、腹腔内経路によって達成された濃度の半分であったが、シアル酸の７０％が３０〜６０分以内に尿内で見出されたため、排出速度はより遅かった。急速な排出の同様のパターンが、生理学的シアル酸前駆体ＭａｎＮＡｃの単回投与後に観察された。Ｍａｌｉｃｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１５（６）：６９０−６９５（２００９）。
上述のＧａｌｅａｎｏらおよびＭａｌｉｃｄａｎらによる治療実験は、ボーラス治療または一時的な治療によって達成され得る期間よりも長い期間の薬物への曝露を提供する水分摂取を介する薬物への曝露を利用する。水ベースの連続曝露等の連続治療は、部分的には、それを実行するための計画、および結果として生じる薬物治療コンプライアンスの困難さのため、ヒト治療において合理的でないか、または好ましくない。
さらに、シアル酸欠乏症の治療は、各個人が、異なるＧＮＥ変異を担持し得、それが酵素のエピメラーゼドメイン（ＧＮＥ）および／またはキナーゼドメイン（ＭＮＫ）のいずれかに様々な程度にまで影響を及ぼし得るという事実により複雑化される。ＭＮＫの残留触媒活性は、この機能を実行し得るが、全ての患者においてではない。ＭａｎＮＡｃが大部分または全てのＭＮＫ活性を欠く個人に投与される場合、治療は、ＭａｎＮＡｃをＭａｎＮＡｃ−６−リン酸塩に変換するために、未知のキナーゼまたはＮ−アセチルグルコサミンキナーゼに依存することとなる。これらの他のキナーゼ酵素の程度および量、ならびにそれらがＭａｎＮＡｃをリン酸化型に変換する効率は未知であり、人に応じて変化する可能性が高い。このプロセスは遅いか、または予測不可能であり得、シアル酸を直接与えた場合と比較して、一部の患者において、シアル酸産生の開始を遅延するか、または制限し得る。ＭａｎＮＡｃは、その細胞への吸収が、それが電荷を欠如するという理由から改善される場合、利点を有し得る。いくつかの組織への、または一部の人々におけるその分布は、可変のキナーゼおよび代謝段階、ならびに急速な除去が限定的ではない場合、荷電シアル酸よりも良好であり得る。ＭａｎＮＡｃは、ＧＮＥ／ＭＮＫの直接産物であり、体内生産の減少を引き起こす残存酵素活性の典型的な産物阻害因子としても働き得る。この現象は、２０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、および２，０００ｍｇ／ｋｇが、非常に類似したレベルの有効性を有し、マウスＤＭＲＶモデル実験において疾患を予防するのに、それでも完全には効果的ではなかったことを示す、非常に平らな治療効果曲線を説明することができる。Ｍａｌｉｃｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１５（６）：６９０−６９５（２００９）。
治療薬としてのシアル酸は、ＭａｎＮＡｃのランダムなキナーゼリン酸化の必要性を回避し、より即座に利用可能である。それがキナーゼ段階の不確実性を回避するため、シアル酸は、患者の遺伝的特徴および表現型が特定の個人におけるリン酸化の効率を低下させる場合、より良好な置換の有効性を提供し得、また、組織依存性リン酸化変性を最小限に抑える。シアル酸の作用は、それがシアル酸生合成経路の最後に近いため、即効性が高いと見られるが、シアル酸は同様に、主に腎臓によって素早く取り除かれる。したがって、シアル酸は、急速なオン効果および急速なオフ効果を有し得る。加えて、あまりにも多くのシアル酸を与えると、ＧＮＥ／ＭＮＫ酵素の潜在的なフィードバック阻害因子として働き得るＣＭＰ−シアル酸の急増をもたらす場合もあり、シアル酸産生の全体的な生合成においてマイナスの結果を有し、シアル酸欠乏症の症状を悪化させ得る。Ｊａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｒｅｇ．ａｎｄ Ｓｙｓ．Ｂｉｏｌｏｇｙ３：１８１−１９０（２００９）。
シアル酸生合成経路内での基質の効果的な置換は、非阻害または調節レベルのシアル酸代謝物へのより一定した均一な曝露を必要としながら、同時に、グリコシル化反応のためにＣＭＰ−シアル酸の適切なプールを維持することを要求し得る。いくつかのデータは、ＣＭＰ−シアル酸の産生は高度に調節され、蓄積が許された大きなＣＭＰシアル酸プールが存在しないことを示唆する。マウスおよびヒトＧＮＥ／ＭＮＫの相同性は、標準レベルの相同性をはるかに上回る約９８％であり、この酵素の機能の非常に厳重な規制を示唆する。Ｓｅｐｐａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６４：１５６３−１５６９（１９９９）。ＣＭＰ−シアル酸によるアロステリック調節は、シアル酸の過剰な産生ではなく一定した産生を確保するために、その系が細かく調整されていることをさらに示唆する。この調節を妨害するＧＮＥ／ＭＮＫにおける変異は、過剰なシアル酸産生のため、シアルリアと呼ばれる疾患を引き起こす。シアル酸が、高エネルギーのヌクレオチド担体ＣＭＰとして、生物学的製剤への付着のために調製されるため、高エネルギー中間体の過度の使用が細胞には最適ではないことが明らかに予想される。最後に、薬物動態および代謝実験からのデータは、投与されたシアル酸またはＭａｎＮＡｃの非常にわずかの割合が、投与後に体内に組み込まれ、大部分が排出されて貯蔵されないことを示唆する。大きなプールの欠乏を考慮すると、食餌性シアル酸またはマンノサミンは、四六時中グリコシル化を維持するには不十分である。筋肉は、そのＧＮＥ／ＭＮＫの発現が肝臓等の他の組織と比較して非常に低いため、最も限定される。変異の筋肉表現型を考慮すると、生合成がシアリル化の必要性に対して厳重に制御され、大きなプールが生体内に存在しないと想定することは合理的である。この状況において、細胞中のグリコシル化の部位へのＣＭＰ−シアル酸の効果的な送達は、フィードバック調節が濃度の急上昇によって誘発されず、かつグリコシル化が低基質期に不足しないことを保証するために、一定した連続曝露を必要とする。この低基質期は、シアル酸または代謝物の摂取が生じず、かつ筋肉の修復および同化の誘発に不可欠な成長ホルモンおよびインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の３分の２が産生される夜に特に問題となり得る。Ｆｒｏｓｔ ａｎｄ Ｌａｎｇ Ｍｉｎｅｒｖａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２８：５３−７３（２００３）、Ｗａｊｎｒａｊｃｈ Ｊ．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１８：３２５−３３８（２００５）。効果的な基質置換は、その結果、多くの組織への代謝物の一定した連続提供を必要とし、異なる変異を有する多種多様の患者のタイプに効果的であり得る。
シアル酸生合成経路成分の連続曝露および血漿内半減期の必要性を考慮して、シアル酸への長期間の曝露を提供し、シアル酸の代謝物の急速な急増を減少させ、一般的な組織有効性を有し、かつ多様な遺伝子型／表現型にわたって個人に効果的である製剤の必要性が存在する。
本明細書において引用される全ての出版物および特許出願は、それぞれの個々の出版物または特許出願が、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性薬学的製剤を提供する。
徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、徐放性製剤は、シアル酸生合成経路中の２つの化合物またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤中の２つの化合物は、約５０％：５０％の重量対重量パーセントである。
徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の化合物は、Ｎ−アセチルマンノサミンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の化合物は、Ｎ−アセチルマンノサミンを含む。徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の化合物は、シアル酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の化合物は、シアル酸を含む。
徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の化合物は、Ｎ−アセチルマンノサミンまたはその誘導体、およびシアル酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、Ｎ−アセチルマンノサミンおよびシアル酸を含む。いくつかの実施形態において、Ｎ−アセチルマンノサミンおよびシアル酸は、約５０％：５０％の重量対重量パーセントである。
徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、徐放性製剤は、ａ）少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー、ｂ）少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、ｃ）少なくとも１つのカチオン性ポリマー、およびｄ）少なくとも１つの親水コロイドポリマーからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む。
徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２４時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１２時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、単独もしくは組み合わせで、一晩中、または筋肉の修復および同化のピーク期の全睡眠周期中に、シアル酸代謝物を適切に置換するのに十分である。
徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２時間〜約８時間のＴｍａｘで、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約３時間〜約４時間のＴｍａｘで、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。
徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．１ｇ／日〜約５０ｇ／日のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１ｇ／日〜約５ｇ／日を、それを必要とする個人に送達することができる。
徐放性製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇのシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇを、それを必要とする個人に送達することができる。
それを必要とする個人におけるシアル酸欠乏症を治療し、かつ／またはそれを必要とする個人におけるシアル酸欠乏症の発症を予防するための方法も本明細書に提供され、本明細書に記載の徐放性製剤中の有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を投与することを含む。本明細書に詳述される徐放性製剤、徐放性製剤の単位投与量、ならびに徐放性製剤を含むキットおよび製品を作製する方法も提供される。固体または液体剤形等の徐放性製剤の経口剤形も提供される。具体的には、錠剤またはカプセル等の徐放性製剤の固体剤形が提供される。
方法のいずれかのいくつかの実施形態において、シアル酸欠乏症は、シアル酸欠乏症に関連したミオパチーである。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏症に関連したミオパチーは、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）である。
シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体（例えば、シアル酸および／もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩）、ならびにａ）少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、２２０８型ヒプロメロース等のヒプロメロースもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、ｂ）少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩）、ｃ）少なくとも１つのカチオン性ポリマー、およびｄ）少なくとも１つの親水コロイドポリマー（例えば、ラムダカラギーナン等のカラギーナン）からなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む徐放性薬学的製剤が提供される。一態様において、徐放性製剤は、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体（例えば、シアル酸および／もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩）、少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩）、少なくとも１つの親水コロイドポリマー（例えば、ラムダカラギーナン等のカラギーナン）、ならびに少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、２２０８型ヒプロメロース等のヒプロメロースもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）またはカチオン性ポリマーを含む。そのような徐放性製剤はさらに、微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素を含み得る。そのような徐放性製剤はさらに、ステアリン酸マグネシウムを含み得る。そのような徐放性製剤はさらに、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含み得る。そのような徐放性製剤はさらに、腸溶性コーティングを含み得る。徐放性製剤は、以下の特徴のうちのいずれか１つ以上も呈し得る：（ｉ）約１時間を超える期間にわたって、または約１２時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｉ）約２時間〜約８時間のＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｉｉ）約０．１ｇ／日〜約５０ｇ／日のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、および（ｉｖ）約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇのシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること。一態様において、本明細書に詳述される徐放性製剤は、個人への経口送達のために製剤化される（例えば、錠剤またはカプセルとして製剤化される）。本明細書に詳述される徐放性製剤を、それを必要とする個人におけるシアル酸欠乏症（例えば、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）のうちのいずれか等のシアル酸欠乏症に関連したミオパチー）を治療するための方法において使用することができ、個人に、有効な量の徐放性製剤（例えば、シアル酸もしくはＭａＮＡｃ等の、有効な量のシアル酸経路中の化合物もしくはその誘導体、または前述の塩を含む徐放性製剤）を投与することを含む。特定の態様において、必要とする個人におけるシアル酸欠乏症（例えば、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）のうちのいずれか等のシアル酸欠乏症に関連したミオパチー）を治療する方法が提供され、本方法は、個人に、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体（例えば、シアル酸および／もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩）、ならびにａ）少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、２２０８型ヒプロメロース等のヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、ｂ）少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩）、ｃ）少なくとも１つのカチオン性ポリマー、およびｄ）少なくとも１つの親水コロイドポリマー（例えば、ラムダカラギーナン等のカラギーナン）からなる群から選択される１つ以上のポリマーを含み、任意で微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む有効な量の徐放性製剤を投与することを含む。さらなる態様では、必要とする個人におけるシアル酸欠乏症（例えば、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）のうちのいずれか等のシアル酸欠乏症に関連したミオパチー）を治療する方法が提供され、本方法は、個人に、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体（例えば、シアル酸および／もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩）、少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩）、少なくとも１つの親水コロイドポリマー（例えば、ラムダカラギーナン等のカラギーナン）、ならびに少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、２２０８型ヒプロメロース等のヒプロメロースもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）またはカチオン性ポリマーを含む有効な量の徐放性製剤を投与することを含む。
シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体（例えば、シアル酸および／もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩）、ならびにａ）少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、２２０８型ヒプロメロース等のヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、ｂ）少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩）、ｃ）少なくとも１つのヒドロゲル（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ等のポリエチレンオキシド）、およびｄ）少なくとも１つの親水コロイドポリマー（例えば、ラムダカラギーナン等のカラギーナン）からなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む徐放性薬学的製剤が提供される。一態様において、徐放性製剤は、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体（例えば、シアル酸および／もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩）、少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩）、少なくとも１つの親水コロイドポリマー（例えば、ラムダカラギーナン等のカラギーナン）、ならびに少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、２２０８型ヒプロメロース等のヒプロメロースもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）またはヒドロゲル（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ等のポリエチレンオキシド）を含む。徐放性製剤はさらに、微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素を含み得る。徐放性製剤はさらに、ステアリン酸マグネシウムを含み得る。徐放性製剤はさらに、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含み得る。そのような徐放性製剤はさらに、腸溶性コーティングを含み得る。徐放性製剤は、以下の特徴のうちのいずれか１つ以上を呈し得る：（ｉ）約１時間を超える期間にわたって、または約１２時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができこと、（ｉｉ）約２時間〜約８時間のＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｉｉ）約０．１ｇ／日〜約５０ｇ／日のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、および（ｉｖ）約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇのシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること。一態様において、徐放性製剤は、個人への経口送達のために製剤化される（例えば、錠剤またはカプセルとして製剤化される）。徐放性製剤を、それを必要とする個人におけるシアル酸欠乏症（例えば、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）のうちのいずれか等のシアル酸欠乏症に関連したミオパチー）を治療するための方法において使用することができ、個人に、有効な量の徐放性製剤（例えば、シアル酸またはＭａＮＡｃ等の、有効な量のシアル酸経路中の化合物もしくはその誘導体または前述の塩を含む徐放性製剤）を投与することを含む。特定の態様において、必要とする個人におけるシアル酸欠乏症（例えば、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）のうちのいずれか等のシアル酸欠乏症に関連したミオパチー）を治療する方法が提供され、本方法は、個人に、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体（例えば、シアル酸および／もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩）ならびにａ）少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、２２０８型ヒプロメロース等のヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、ｂ）少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩）、ｃ）少なくとも１つのヒドロゲル（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ等のポリエチレンオキシド）、およびｄ）少なくとも１つの親水コロイドポリマー（例えば、ラムダカラギーナン等のカラギーナン）からなる群から選択される１つ以上のポリマーを含み、任意で微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む有効な量の徐放性製剤を投与することを含む。さらなる態様では、必要とする個人におけるシアル酸欠乏症（例えば、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）のうちのいずれか等のシアル酸欠乏症に関連したミオパチー）を治療する方法が提供され、本方法は、個人に、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体（例えば、シアル酸および／もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩）、少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩）、少なくとも１つの親水コロイドポリマー（例えば、ラムダカラギーナン等のカラギーナン）、ならびに少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、２２０８型ヒプロメロース等のヒプロメロースもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）またはヒドロゲル（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ等のポリエチレンオキシド）を含む有効な量の徐放性製剤を投与することを含む。
別の変形例では、必要とする個人におけるシアル酸欠乏症（例えば、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）のうちのいずれか等のシアル酸欠乏症に関連したミオパチー）を治療する方法が提供され、本方法は、個人に、治療薬として、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩を含む有効な量の徐放性製剤を投与することを含む。別の変形例では、本明細書に詳述される方法で使用する徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、本明細書に詳述される方法で使用する徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、本明細書に詳述される方法で使用する徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、本明細書に詳述される方法で使用する徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、本明細書に詳述される方法で使用する徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、本明細書に詳述される方法で使用する徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、本明細書に詳述される方法で使用する徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、本明細書に詳述される方法で使用する徐放性製剤は、表８の製剤である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む、徐放性薬学的製剤。
（項目２）
前記徐放性製剤は、シアル酸生合成経路中の２つの化合物またはその誘導体を含む、項目１に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目３）
前記徐放性製剤中の前記２つの化合物は、約５０％：５０％の重量対重量パーセントである、項目２に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目４）
前記１つ以上の化合物は、Ｎ−アセチルマンノサミンまたはその誘導体を含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目５）
前記１つ以上の化合物は、Ｎ−アセチルマンノサミンを含む、項目４に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目６）
前記１つ以上の化合物は、シアル酸またはその誘導体を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目７）
前記１つ以上の化合物は、シアル酸を含む、項目６に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目８）
前記徐放性製剤は、ａ）少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー、ｂ）少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、ｃ）少なくとも１つのカチオン性ポリマー、およびｄ）少なくとも１つの親水コロイドポリマーからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目９）
前記徐放性製剤は、水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目１０）
前記水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーは、ヒプロメロースである、項目９に記載の徐放性製剤。
（項目１１）
前記ヒプロメロースは、２２０８型ヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍである、項目１０に記載の徐放性製剤。
（項目１２）
前記水膨潤性のｐＨ依存性ポリマーは、前記徐放性製剤の約２０〜３０ｗ／ｗ％を成す、項目９〜１１のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目１３）
前記徐放性製剤は、ヒドロゲルを含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目１４）
前記ヒドロゲルは、ポリエチレンオキシドである、項目１３に記載の徐放性製剤。
（項目１５）
前記ポリエチレンオキシドは、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲである、項目１４に記載の徐放性製剤。
（項目１６）
前記ヒドロゲルは、前記徐放性製剤の約２０〜３０ｗ／ｗ％を成す、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目１７）
アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマーをさらに含む、項目９〜１６のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目１８）
前記アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成ポリマーは、アルギン酸塩である、項目１７に記載の徐放性製剤。
（項目１９）
前記アルギン酸塩は、アルギン酸ナトリウムである、項目１８に記載の徐放性製剤。
（項目２０）
前記アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマーは、前記徐放性製剤の約２０〜２５ｗ／ｗ％を成す、項目１７〜１９のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目２１）
親水コロイドポリマーをさらに含む、項目１７〜２０のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目２２）
前記親水コロイドポリマーは、カラギーナンである、項目２１に記載の徐放性製剤。
（項目２３）
前記カラギーナンは、ラムダカラギーナンである、項目２２に記載の徐放性製剤。
（項目２４）
前記親水コロイドポリマーは、前記徐放性製剤の約１〜５ｗ／ｗ％を成す、項目２１〜２３のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目２５）
微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素をさらに含む、項目２１〜２４のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目２６）
前記微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素は、前記徐放性製剤の約１〜１０ｗ／ｗ％を成す、項目２５に記載の徐放性製剤。
（項目２７）
ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、項目２５〜２６のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目２８）
前記ステアリン酸マグネシウムは、前記徐放性製剤の約０．１〜１ｗ／ｗ％を成す、項目２７に記載の徐放性製剤。
（項目２９）
腸溶性コーティングをさらに含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
（項目３０）
前記徐放性製剤は、約１時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる、項目１〜２９のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目３１）
前記徐放性製剤は、約１２時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする前記個人に送達することができる、項目９に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目３２）
前記徐放性製剤は、約２時間〜約８時間のＴ ｍａｘ で、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする前記個人に送達することができる、項目１〜１０のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目３３）
前記徐放性製剤は、約０．１ｇ／日〜約５０ｇ／日のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる、項目１〜１１のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目３４）
前記徐放性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇのシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる、項目１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目３５）
前記製剤は、個人への経口送達用に製剤化される、項目１〜３４のいずれかに記載の徐放性薬学的製剤。
（項目３６）
前記製剤は、錠剤またはカプセルとして製剤化される、項目３５に記載の徐放性薬学的製剤。
（項目３７）
シアル酸欠乏症の治療を、それを必要とする個人において行うための方法であって、項目１〜３６のいずれか１項に記載の徐放性製剤中で、有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を投与することを含む、方法。
（項目３８）
前記シアル酸欠乏症は、シアル酸欠乏症に関連したミオパチーである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記シアル酸欠乏症に関連したミオパチーは、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）である、項目３８に記載の方法。
細胞内シアル酸代謝の略図を提供する。 シアル酸の粒径分布を示す。 ＰｒｏＣＲシアル酸２５０ｍｇの最終混合物の径分布プロットを示す。 直接圧縮によるシアル酸２５０ｍｇおよび３２５ｍｇの持続放出性（ＳＲ）錠剤の溶解プロットを示す。 シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇのコーティングされていない持続放出性（ＳＲ）錠剤の溶解特性を示す。 シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇのコーティングされた持続放出性（ＳＲ）錠剤の溶解特性を示す。 ＭａｎＮＡｃ３２５ｍｇの錠剤の溶解特性を示す。 静脈内投与または経口投与後のビーグル犬血清における個々のシアル酸濃度対時間を示す。（ＡおよびＢ）ＴＡ−１カプセルの投与後の濃度、（Ｃ）ＴＡ−２錠剤の投与後の濃度、（Ｄ）ＴＡ−３錠剤の投与後の濃度、（Ｅ）ＴＡ−４錠剤の投与後の濃度、（Ｆ）ＴＡ−５錠剤の投与後の濃度、（ＧおよびＨ）ＴＡ−６の静脈内投与後の濃度。 静脈内投与または経口投与後のビーグル犬血清における個々のシアル酸濃度対時間を示す。（ＡおよびＢ）ＴＡ−１カプセルの投与後の濃度、（Ｃ）ＴＡ−２錠剤の投与後の濃度、（Ｄ）ＴＡ−３錠剤の投与後の濃度、（Ｅ）ＴＡ−４錠剤の投与後の濃度、（Ｆ）ＴＡ−５錠剤の投与後の濃度、（ＧおよびＨ）ＴＡ−６の静脈内投与後の濃度。 静脈内投与または経口投与後のビーグル犬血清における個々のシアル酸濃度対時間を示す。（ＡおよびＢ）ＴＡ−１カプセルの投与後の濃度、（Ｃ）ＴＡ−２錠剤の投与後の濃度、（Ｄ）ＴＡ−３錠剤の投与後の濃度、（Ｅ）ＴＡ−４錠剤の投与後の濃度、（Ｆ）ＴＡ−５錠剤の投与後の濃度、（ＧおよびＨ）ＴＡ−６の静脈内投与後の濃度。 静脈内投与または経口投与後のビーグル犬血清における個々のシアル酸濃度対時間を示す。（ＡおよびＢ）ＴＡ−１カプセルの投与後の濃度、（Ｃ）ＴＡ−２錠剤の投与後の濃度、（Ｄ）ＴＡ−３錠剤の投与後の濃度、（Ｅ）ＴＡ−４錠剤の投与後の濃度、（Ｆ）ＴＡ−５錠剤の投与後の濃度、（ＧおよびＨ）ＴＡ−６の静脈内投与後の濃度。
本出願は、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性薬学的製剤、ならびに徐放性薬学的製剤を利用してシアル酸欠乏症を治療および予防する方法を提供する。本発明は、多様な遺伝子型にわたり、また複数の組織における高濃度の急上昇を伴うことなく、シアル酸欠乏症を有する個人に安定かつ一定した昼夜の置換を提供する基質置換へのアプローチの設計に関する。本発明は、徐放性製剤および代謝物の組み合わせを含む１つ以上の代謝物の使用の組み合わせを介して、この基質置換および治療利益を最適に達成することができる。
本記述は、表題「治療薬」下に含まれる化合物を含むが、それらに限定されない、本明細書に提供される化合物等の有効な量の活性剤を指し、かつそれを含むことが理解される。したがって、本明細書に詳述される徐放性製剤のいずれも、有効な量のシアル酸等の有効な量の治療薬、またはその薬学的に許容される塩を含み得ることが理解される。
定義
「経口投与」および「経口摂取」という用語は、個人への薬学的組成物の経口送達のためであり、患者の消化管（消化管の胃部分、すなわち、腹部を含む）への薬学的製剤の沈着をもたらす、全ての従来の形態を指す。したがって、経口投与および経口摂取は、一例として、固体または液体の薬学的組成物の実際の摂取、強制経口投与等を含む。
本明細書で使用される「治療する」および「治療」という用語は、臨床結果を含む有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチを指す。本発明の目的上、有益な臨床結果または所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むが、それらに限定されない：疾患に起因する１つ以上の症状の重症度および／または発症頻度を減少させる、疾患の程度を軽減する、疾患を安定化させる（例えば、疾患を予防するか、または疾患の悪化を遅延させる）、疾患の進行を遅延させるか、または遅らせる、病状を改善する、シアル酸の産生を増加させる、前駆体ＣＭＰ−シアル酸のシアリル化（例えば、シアル酸の細胞内産生を増加させる）、ならびに筋肉および他のタンパク質中のシアリル化のレベルを回復させる、疾患を治療するために必要とされる１つ以上の他の薬物の用量を減少させる、かつ／または生活の質を高める。本明細書に記載の製剤を用いて患者を「治療する」ことは、個人の管理を含み、疾患または状態を阻害するか、またその後退を引き起こす。
「予防法」または「予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「予防的治療（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、症状および／またはそれらの根本原因の発生の予防、例えば、疾患もしくは状態を発症しやすい患者における疾患もしくは状態の予防を指す（例えば、危険性の高い、遺伝性素因、環境要因、素因疾患もしくは障害等の結果として）。予防法は、筋肉内での慢性疾患の変化が不可逆的であり、かつ動物モデルのデータが予防法における治療利益を示唆するＨＩＢＭミオパチーを含む。
本明細書で使用される、疾患の進行を「遅延させる」とは、疾患の発症を引き延ばす、妨げる、遅らせる、妨害する、安定化させる、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、病歴および／または治療される個人に応じて異なる時間の長さであり得る。
本明細書で使用される「危険性のある」個人とは、シアル酸欠乏症を発症する危険性のある個人である。「危険性のある」個人は、検出可能な疾患を有する場合もあり、または有さない場合もあり、本明細書に記載の治療法の前に検出可能な疾患を呈しているかもしれず、または呈していないかもしれない。「危険性のある」とは、個人が本明細書に記載のシアル酸欠乏症の発症と相関する測定可能なパラメータである１つ以上のいわゆる危険因子を有することを意味する。これらの危険因子のうちの１つ以上を有する個人は、これらの危険因子（複数を含む）を有しない個人よりもシアル酸欠乏症を発症する可能性が高い。
「有効な量」という用語は、所望の治療結果にするのに十分な量でシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物を提供するシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物を含む薬学的製剤の量を指す。有効な量を、１つ以上の用量内に含むことができ、すなわち、単回投与または複数回投与が、所望の治療エンドポイントを達成するのに必要とされ得る。
「治療的に有効な量」は、所望の治療結果（例えば、疾患もしくは状態の重症度の減少）を生成するのに十分なシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物を含む薬学的製剤の量を指す。「予防的に有効な量」は、疾患もしくは状態にかかりやすく、および／またはそれを発症し得る個人に投与されるとき、将来の疾患もしくは状態を予防するか、またはその重症度を減少させるのに十分なシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物を含む薬学的製剤の量を指す。
「徐放」という用語は、薬物放出が即時ではない薬物含有製剤またはその画分を指し、すなわち、「徐放」製剤を用いると、投与は、吸収プールへの即時の薬物放出をもたらさない。概して、本明細書で使用される「徐放」という用語は、制御放出、持続放出、および遅延放出製剤を含む。
「薬学的に許容される」とは、生物学的ではない物質、またはさもなければ望ましくない物質を意味し、すなわち、その物質は、任意の有意な望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または有害な様式でそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれとも相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込まれ得る。薬学的担体または賦形剤を指すために「薬学的に許容される」という用語が使用されるとき、担体または賦形剤が、毒物学的試験および製造試験の必要な基準を満たしていること、またはアメリカ食品医薬品局によって作成された非活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）に含まれることを示唆する。
本明細書で同義に使用される「障害」または「疾患」という用語は、身体またはその臓器および／もしくは組織のうちの１つの状態における、臓器機能および／もしくは組織機能の働きを妨害するか、または乱し（例えば、臓器機能不全を引き起こす）、かつ／または疾患に苦しむ対象に不快感、機能不全、苦痛等の症状、またはさらには死を引き起こす、任意の変化を指す。
「個人（個体）」という用語は、動物、例えば、哺乳動物を指し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯動物、または霊長類を含むが、それらに限定されない。好ましくは、個人は、ヒトである。
本明細書で使用される「誘導体」という用語は、誘導体、類似体、プロドラッグ、および非天然前駆体を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的有効性を保持し、生物学的に、または他の点で望ましくないことがない塩を指す。
本明細書において、「約」値またはパラメータの言及は、それ自体がその値またはパラメータを対象とした変化を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「または（ｏｒ）」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に定めない限り、複数指示対象を含む。本明細書に記載の本発明の実施形態、態様、および変形例が、実施形態、態様、および変形例を「含む」、それらで「構成される」、および／または、それらから「基本的に構成される」ことを含むことが理解される。
徐放性製剤
治療薬として、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物もしくはその誘導体または前述の薬学的に許容される塩を含む徐放性薬学的製剤が、本明細書に提供される。一実施形態において、徐放性薬学的製剤は、本明細書で詳述される治療薬およびポリマーを含む。治療薬およびポリマーを含む徐放性製剤はさらに、１つ以上のさらなる成分、例えば、希釈剤、賦形剤、抗酸化剤、滑沢剤、着色剤、結合剤、錠剤分解剤等のうちのいずれか１つ以上を含み得る。以下のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性薬学的製剤への言及およびその記述が例示的であり、この記述が、シアル酸生合成経路中の任意の１つ以上の化合物を含む徐放性薬学的製剤に同等に適用され、かつそれを含むことが理解される。以下のシアル酸生合成経路中の化合物のうちのいずれか１つ以上の誘導体を含む徐放性薬学的製剤への言及およびその記述が例示的であり、シアル酸生合成経路中の任意の１つ以上の誘導体、類似体、プロドラッグ、および／または非天然前駆体化合物を含む徐放性薬学的製剤に同等に適用され、かつそれを含むことも理解される。
一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロース、およびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
治療薬
シアル酸またはシアル酸生合成経路中の化合物もしくはその誘導体、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の投与が、治療薬として（例えば、基質置換として）、シアル酸欠乏障害を有するか、またはそれを有する疑いのある個人に投与することができることが考えられる。治療薬として、そのような化合物またはその薬学的に許容される塩を含む徐放性製剤が、本明細書において提供される。一態様において、シアル酸またはシアル酸生合成経路中の化合物もしくはその誘導体、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、シアル酸またはその薬学的に許容される塩である。一態様において、本明細書に詳述される徐放性製剤のいずれかは、有効な量のシアル酸またはその薬学的に許容される塩等の有効な量の治療薬を含み得る。
一変形例におけるシアル酸生合成経路中の化合物またはその誘導体は、シアル酸生合成経路中のＭａｎＮＡｃにあるか、またはその下流にある化合物もしくはその薬学的に許容される塩である。特定の変形例では、治療薬は、シアル酸生合成経路中のＭａｎＮＡｃにあるか、またはその下流にあり、かつ図１に示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩である。
別の変形例におけるシアル酸生合成経路中の化合物もしくはその誘導体は、シアル酸生合成経路中のＣＭＰ−シアル酸にあるか、またはその上流にある化合物もしくはその薬学的に許容される塩である。特定の変形例では、治療薬は、シアル酸生合成経路中のＣＭＰ−シアル酸にあるか、またはその上流にあり、かつ図１に示される化合物もしくその薬学的に許容される塩である。そのような一変形例では、シアル酸生合成経路中の化合物もしくはその誘導体は、グルコースまたはその薬学的に許容される塩を含まない。
特定の変形例では、一変形例におけるシアル酸生合成経路中の化合物もしくはその誘導体は、（ｉ）シアル酸生合成経路中のＭａｎＮＡｃにあるか、またはその下流にあり、かつ（ｉｉ）シアル酸生合成経路中のＣＭＰ−シアル酸にあるか、またはその上流にある化合物もしくはその薬学的に許容される塩である。そのような一変形例では、化合物は、図１に示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
シアル酸生合成経路中の化合物もしくはその誘導体は、マンノサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）、ＭａｎＮａｃ−６−リン酸塩（ＭａｎＮＡｃ−６−Ｐ）、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮｅｕＡｃ）、ＮｅｕＡｃ−９−リン酸塩（ＮｅｕＡｃ−９−Ｐ）、シアル酸（すなわち、５−Ｎ−アセチルノイラミン酸）、ＣＭＰ−シアル酸、および／もしくはその誘導体、または前述の薬学的に許容される塩を含むが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮｅｕＡｃ）またはその誘導体を含む。そのようなＮｅｕＡｃまたはその誘導体の構造は、以下の式によって定義される構造を含むが、それに限定されず、
式中、それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、独立して、水素、低級アルカノイル、カルボン酸塩、または低級アルキルであり、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルカノイルアルキル、または低級アルキルアルカノイルオキシである。
いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体を含む。そのようなＭａｎＮＡｃおよびその誘導体の構造は、以下の式によって定義される構造を含むが、それに限定されず、：
式中、それぞれのＲ１、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、独立して、水素、低級アルカノイル、カルボン酸塩、または低級アルキルであり、Ｒ２は、低級アルキル、低級アルカノイルアルキル、または低級アルキルアルカノイルオキシである。
低級アルキルという用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを指す。低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ならびに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、もしくは２−シクロヘキシルエチル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、もしくはヘキシルオキシ）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、もしくは５−ヘキセニル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、もしくは５−ヘキシニル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（例えば、アセチル、プロパノイル、もしくはブタノイル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、もしくはペンタフルオロエチル）、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、もしくは６−ヒドロキシヘキシル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、もしくはヘキシルオキシカルボニル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、もしくはヘキシルチオ）、および／または（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、もしくはヘキサノイルオキシ）を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体は、Ｎ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）である。いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体は、Ｎ−レブリノイルマンノサミン（ＭａｎＬｅｖ）またはＮ−アジドアセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｚ）である。
一変形例において、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸生合成経路中の化合物のエステルである。一態様において、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸またはＭａＮＡｃのエステルである。特定の変形例では、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸のエステルである。一態様において、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸のプロドラッグである。シアル酸生合成経路中の化合物の誘導体について、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、具体的には、その中で詳述される化合物（例えば、シアル酸生合成経路中の化合物の誘導体）に関する、２０１０年１１月１８日に公開された国際公開第ＷＯ２０１０／１３１７１２号も参照されたい。
一態様において、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物の誘導体（例えば、シアル酸もしくはＭａＮＡｃの誘導体）は、シアル酸欠乏障害を有するか、またはそれを有する疑いのある個人等におけるシアル酸の効果的な基質置換である。シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物の誘導体（例えば、シアル酸もしくはＭａＮＡｃの誘導体）、またはシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物の誘導体を含む徐放性製剤（例えば、シアル酸もしくはＭａＮＡｃの誘導体）は、以下の特徴のうちのいずれか１つ以上を呈し得る：（ｉ）約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかを超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｉ）約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかを超える期間にわたって、実質的に一定の治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｉｉ）約２〜４時間、３〜４時間、６〜８時間、６〜１２時間、６〜１５時間、１２〜１８時間、または１８〜２４時間のうちのいずれかのＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｖ）約０．５〜１００μｇ／ｍＬのＣｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｖ）約０．１〜２０μｇ／ｍＬのトラフ濃度で、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｖｉ）約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、または７０％未満のうちのいずれかが１時間後に排出される、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｖｉｉ）約０．０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のうちのいずれかのシアル酸経路中の１つ以上の化合物または前述の薬学的に許容される塩もしくはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｖｉｉｉ）約０．０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のシアル酸経路中のうちのいずれかの１つ以上の化合物もしくはその誘導体または前述の薬学的に許容される塩を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｘ）約１〜約５０％の絶対的バイオアベイラビリティを有すること、（ｘ）約０．５〜約１００％の尿中のシアル酸レベルに基づくバイオアベイラビリティを有すること、および（ｘｉ）少なくとも約３．５時間の平均滞留時間（ＭＲＴ）を有すること。
いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸またはその誘導体は、シアル酸である。いくつかの実施形態において、シアル酸またはその誘導体は、Ｎ−レブリノイルシアル酸（ＳｉａＬｅｖ）またはＮ−アジドアセチルシアル酸（ＳｉａＮＡｚ）等のシアル酸類似体である。いくつかの実施形態において、シアル酸は、糖複合体として結合される。いくつかの実施形態において、シアル酸またはその誘導体は、シアリルラクトース等の非天然前駆体である。
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１つ、２つ、３つ、または４つのうちのいずれかのシアル酸生合成経路中の化合物またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、シアル酸生合成経路中の２つの化合物またはその誘導体を含む。したがって、例えば、徐放性製剤は、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体、およびシアル酸またはその誘導体を含み得る。より具体的には、徐放性製剤は、ＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を含み得る。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤中のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の量は、シアル酸産生を増加させ、かつ／またはシアリル化を増加させる（例えば、シアリル化を最大限に回復させる）のに有効な量である。
いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路中の２つ以上の化合物またはその誘導体の比率は、シアル酸生合成経路のフィードバック阻害を最小限に抑える比率である。いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路中の２つ以上の化合物またはその誘導体の比率は、シアル酸生合成経路中の２つ以上の化合物またはその誘導体の筋肉細胞への効率的な送達を可能にする比率である。いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路中の２つ以上の化合物またはその誘導体の比率は、シアル酸生合成経路のフィードバック阻害を最小限に抑え、かつシアル酸生合成経路中の２つ以上の化合物またはその誘導体の筋肉細胞への効率的な送達を可能にする比率である。いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路中の２つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体、およびシアル酸またはその誘導体である。例えば、いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃおよびシアル酸の比率は、シアル酸生合成経路のフィードバック阻害を最小限に抑え、かつＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸の筋肉細胞への効率的な送達を可能にする比率である。その組み合わせは、中間体の置換を最適に展開し、異なる代謝で全ての細胞型への最適な分布を高め得る。シアリル化の回復を試験し、生体外ＨＩＢＭ筋肉細胞を用いてシアル酸生合成経路中の２つ以上の化合物またはその誘導体の最良の比率を決定する方法は、当技術分野において既知である。例えば、Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７９（１２）：１１４０２−７（２００４）を参照されたい。これは、最適なシアリル化のために神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）の可溶形態等の筋肉由来のタンパク質を評価すること（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６６：７５５−７５８（２００６）、シアル酸代謝物もしくは組織試料中のＣＭＰ−シアル酸レベルを評価すること、または筋肉もしくは他の細胞の表面上のシアリル化タンパク質を評価することを含み得る。Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７９（１２）：１１４０２−７（２００４）。
徐放性製剤がシアル酸生合成経路中の２つの化合物またはその誘導体を含む実施形態において、徐放性製剤中の２つの化合物は、約５％〜９５％：９５％〜５％、５％〜５０％：９５％〜５０％、または１０％〜４０％：９０％〜６０％のうちのいずれかの重量対重量パーセンテージで存在し得る。徐放性製剤中の２つの化合物は、約９０％：１０％、８０％：２０％、７０％：３０％、６０％：４０％、５０％：５０％、４０％：６０％、３０％：７０％、２０％：８０％、または１０％：９０％のうちのいずれかの重量対重量パーセンテージで存在し得る。いくつかの実施形態において、徐放性製剤中の２つの化合物は、約５０％：５０％の重量対重量パーセントである。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。したがって、例えば、徐放性製剤は、ＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を含み得、ＭａｎＮＡｃ：シアル酸の重量対重量パーセンテージは、約９０％：１０％、８０％：２０％、７０％：３０％、６０％：４０％、５０％：５０％、４０％：６０％、３０％：７０％、２０％：８０％、または１０％：９０％のうちのいずれかである。
ポリマー
本明細書に記載のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性製剤は、１つ以上のポリマーを含み得る。ポリマーは、天然ポリマー（例えば、多糖類もしくはタンパク質）、改質天然ポリマー、および／または合成ポリマーであり得る。ポリマーは、例えば、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ヒドロゲル、可溶性ポリマー、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、および／または粘膜付着性ポリマーであり得る。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、疎水性ポリマーである。疎水性ポリマーの例として、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、またはアクリレートポリマーおよびそれらのコポリマーが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、親水性ポリマーである。親水性ポリマーの例として、ａ）メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ｂ）寒天、カロブガム、アルギン酸塩、糖蜜、マンノースおよびガラクトースの多糖類、またはキトサンおよび改質デンプン等の天然または半合成の非セルロースポリマー、ならびにｃ）カルボポールポリマー等のアクリル酸のポリマーが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒドロゲルである。ヒドロゲルの例として、ポリヒドロキシエチルメチルアクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、またはポリアクリルアミド（ＰＡ）が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヒドロゲルは、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）水溶性樹脂、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｃｈ．，ＵＳＡ）である。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、可溶性ポリマーである。可溶性ポリマーの例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＡ、ＰＶＰ、またはＨＰＭＣが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、生分解性ポリマーである。生分解性ポリマーの例として、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ無水物、またはポリオルトエステルが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、非生分解性ポリマーである。非生分解性ポリマーの例として、ポリエチレン酢酸ビニル、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＳ）、ポリエーテルウレタン（ＰＥＵ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、またはエチルセルロース（ＥＣ）が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、粘膜付着性ポリマーである。粘膜付着性ポリマーの例として、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、トラガカント、メチルセルロース、ペクチン、天然ガム、キサンタンガム、グアガム、またはカラヤガムが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態において、徐放性薬学的製剤は、２つのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリラクチドではない。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ＰＬＧＡ等のポリラクチドコポリマーではない。
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、ａ）水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー、ｂ）アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、ｃ）カチオン性ポリマー、およびｄ）親水コロイドポリマーからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸プロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーの例として、例えば、（以前はヒドロキシプロピルメチルセルロースのファミリーとして既知の）ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、または他の構成物質等の炭水化物ベースのポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。典型的に本発明とともに使用されるこれらのヒプロメロースコポリマーのグレードには、例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．ＵＳＡ）またはＡｑｕａｌｏｎ（北米ではＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．に所在する）のＥ４Ｍ、Ｅ１０Ｍ、Ｋ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ２５Ｍ、Ｋ１００Ｍ、Ｋ２００Ｍ等のＥおよびＫシリーズ、ならびに様々な分子量およびグレードの混合物が含まれる。ヒドロキシエチルセルロースのグレードには、例えば、ＡｑｕａｌｏｎのＮａｔｒａｓｏｌポリマーＨＨＸ（分子量１，３００，０００）、ＨＸ（分子量１，０００，０００）、Ｈ（分子量１，０００，０００）、Ｍ（分子量７２０，０００）、およびＧ（分子量１，１５０，０００）、ならびにそれらの混合物が含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースのグレードには、例えば、ＡｑｕａｌｏｎのＨＰＣポリマーＭＦおよびＭＸＦ（分子量５８０，０００）、ならびにＫＦおよびＨＸＦ（分子量１，１５０，０００）、ならびにそれらの混合物が含まれる。エチルセルロースのグレードには、例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＥｔｈｏｃｅｌポリマー７ＦＰ、１０ＦＰ、および１００ＦＰ、ならびにＡｑｕａｌｏｎのポリマーＴ１０ＥＣ、Ｎ７、Ｎ１０、Ｎ１７、Ｎ２２、Ｎ５０、Ｎ１００、およびＮ２００、ならびにそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーは、ヒプロメロース（例えば、２２０８型ヒプロメロース）である。いくつかの実施形態において、水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＭＰｒｅｍｉｕｍ ＣＲ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）である。
アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマーの例として、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、もしくはアルギン酸アンモニウム、またはそれらの組み合わせ等の一価アルギン酸塩、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム等、または１つ以上のアルギン酸塩およびカルボキシメチルセルロース等の混合物が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマーは、アルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）である。
カチオン性ポリマーの例として、例えば、トリメチルキトサンおよび四級化（ｑｕａｒｔｅｒｍｉｓｅｄ）キトサンを含む、例えば、キトサンまたはその誘導体、ならびに例えば、米国特許第５，７４７，４７５号に教示される物質を含むキトサン由来物質が挙げられる。高分子量または低分子量のいずれかのキトサン生成物は、本発明の薬学的製剤中で使用されてもよく、薬学的グレードで世界中にある供給業者から容易に入手可能である。
本発明の製剤中で使用される親水コロイドポリマーは、カラギーナンであり得る。カラギーナンは、イオタ、カッパ、およびラムダカラギーナンとして利用可能であり、イオタが使用される頻度が最も高く、ラムダが使用される頻度は最も低い。例えば、カラギーナンナトリウムを含むカラギーナンの様々な塩形態も利用可能である。イオタカラギーナンの典型的に使用されるグレードには、制限なく、カラギーナンＮＦ ＡＥＰブランドコロイド（Ｈａｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．ＵＳＡ）ＦＤ４３３（１％の粘度、３００〜４００ｃｐｓ）およびＦＤ３８４（１％の粘度、約１００ｃｐｓ）が含まれる。他のカラギーナン生成物の粘度は、約５０〜約４０００ｃｐｓに及ぶ。いくつかの実施形態において、カラギーナンは、ラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）である。いくつかの実施形態において、カラギーナンは、約１５００〜２０００ｃＰｓの粘度を有する。いくつかの実施形態において、カラギーナンは、約１６００ｃＰｓの粘度を有する。
製剤および徐放性製剤において有用なポリマーは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ、具体的には、本明細書その中で提供されるポリマーに関する、２０１０年６月２４日に公開された米国特許出願第２０１０／０１６０３６３号、および２０１０年６月２４日に公開された米国特許出願第２０１０／０１５９００１号においてさらに説明されている。
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、および親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、ヒプロメロース（例えば、２２０８型ヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、アルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、およびラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、ヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、ヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、および親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、アルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、およびラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
一変形例における、徐放性製剤は、（ｉ）親水コロイドポリマー、（ｉｉ）アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および（ｉｉｉ）水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲルのいずれかを含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。一変形例における徐放性製剤は、本明細書に詳述される治療薬（例えば、シアル酸）、ならびに（ｉ）親水コロイドポリマー、（ｉｉ）アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および（ｉｉｉ）水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲルのいずれかを含む。例示的な徐放性製剤は、表Ａに列記される製剤を含み、治療薬およびポリマーのそれぞれかつ全ての組み合わせまたはポリマーの組み合わせが具体的かつ個別に列記されるかのように同様に、徐放性製剤が、ポリマー１、２、３Ａ、または３Ｂのいずれかのうちの少なくとも１つと組み合わせて、列記される治療薬のうちのいずれかを含み得ることが理解される。特定の製剤が、表Ａの治療薬および表Ａのポリマー１、２、および３（Ａおよび／またはＢ）から選択されるポリマーのうちのいずれか１つ以上を含み得るが、特定の変形例では、徐放性製剤は、治療薬およびポリマーのそれぞれかつ全ての組み合わせが具体的かつ個別に列記されるかのように同様に、表Ａの治療薬、表Ａのポリマー１、表Ａのポリマー２、および表Ａのポリマー３Ａまたは表Ａのポリマー３Ｂのいずれかを含む。例えば、一態様において、徐放性製剤が、シアル酸、カラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９等のラムダカラギーナン）、アルギン酸塩（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ １２０Ｍ等のアルギン酸ナトリウム）、および（ｉ）ヒプロメロース（例えば、２２０８型ヒプロメロース）もしくは（ｉｉ）ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ）のいずれか、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含むことが理解される。
一変形例における、徐放性製剤は、表Ａの治療薬、表Ａのポリマー１、表Ａのポリマー２、および表Ａのポリマー３Ａまたはポリマー３Ｂのいずれかを含み、組成物は、表Ｂに示される重量パーセント範囲のうちのいずれか１つの治療薬およびポリマーを含む。
別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬（表Ａを含む、本明細書に詳述される化合物のうちのいずれか等のシアル酸生合成経路中の化合物もしくはその誘導体または前述のうちのいずれかの塩）、およびポリマーを含み、ポリマーは、（ｉ）親水コロイドポリマー、（ｉｉ）アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および（ｉｉｉ）水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲルのいずれかを含み、ポリマー（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量パーセント比は、約１：５：５または約１：５：６である。
（ｉ）親水コロイドポリマー、（ｉｉ）アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および（ｉｉｉ）水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲルのいずれかの組み合わせは、（ｉ）強力な製剤（例えば、錠剤製剤）を提供すること、（ｉ）ｐＨ非依存性であること、および（ｉｉｉ）溶解特性に影響を及ぼさずに造粒に役立つことのうちのいずれか１つ以上をもたらすという点で、経口剤形の調製に特に有益な特有の組み合わせを提供する。
徐放性製剤および製剤成分のさらなる記述は、全体および以下で見出される。
相対重量パーセンテージの参照は、製剤中の全ての成分を合わせた全重量パーセンテージが合計１００になることが前提とされることが理解される。組成物中の成分の重量パーセントが合計１００になるように、１つ以上の成分の相対重量パーセンテージを上方調整または下方調整してもよいことがさらに理解される。一態様において、本明細書に詳述される重量パーセンテージは、製剤ブレンドの重量パーセンテージ（例えば、錠剤コーティングを加えることによってさらに改変することができる、例えば、錠剤等の単位投与量への製剤化の前）を指す。別の態様では、本明細書に詳述される重量パーセンテージは、個人への投与用の形態であり、かつ／またはそのためにパッケージ化されている（例えば、コーティングを有する錠剤）製剤の単位投与量の重量パーセンテージを指す。
ポリマーは、１００重量部のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体と比較して、５〜４０重量部、１０〜２０重量部の量で徐放性製剤中に存在し得る。いくつかの実施形態において、そのような製剤中のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、製剤の約０．１〜９９．９重量％を含む。いくつかの実施形態において、そのような製剤中のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、約２０％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、または２０％〜５０％のうちのいずれかを含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、ポリマーの約４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、または５０％〜７０重量％のうちのいずれかを含む。
いくつかの実施形態において、徐放性製剤中のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約２０％〜８０ｗ／ｗ％を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤中のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約２０％〜６０ｗ／ｗ％、２０％〜５０ｗ／ｗ％、２０％〜４０ｗ／ｗ％、１５％〜６０ｗ／ｗ％、１５％〜５０ｗ／ｗ％、１５％〜４０ｗ／ｗ％、２５％〜６０ｗ／ｗ％、２５％〜５０ｗ／ｗ％、２５％〜４０ｗ／ｗ％、３０％〜６０ｗ／ｗ％、３０％〜５０ｗ／ｗ％、３０％〜４５ｗ／ｗ％、３５％〜６０ｗ／ｗ％、３５％〜５０ｗ／ｗ％、または３５％〜４５ｗ／ｗ％のうちのいずれか１つを含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤中のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約２５ｗ／ｗ％、３０ｗ／ｗ％、３５ｗ／ｗ％、４０ｗ／ｗ％、４５ｗ／ｗ％、または５０ｗ／ｗ％のうちの少なくともいずれか１つを含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤中のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約３３ｗ／ｗ％を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤中のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約４３ｗ／ｗ％を含む。
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２０〜約５０または約２０〜約４０または約２０〜約３０ｗ／ｗ％の水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２５ｗ／ｗ％の水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、約２１ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、約１〜５ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、約４ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２０〜３０ｗ／ｗ％の水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、および約１〜５ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２０〜３０ｗ／ｗ％のヒプロメロース（例えば、２２０８型ヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、および約１〜５ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２５ｗ／ｗ％の水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、約２１ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、および約４ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２５ｗ／ｗ％のヒプロメロース（例えば、２２０８型ヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２１ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、および約４ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２０〜約５０または約２０〜約４０または約２０〜約２０〜３０ｗ／ｗ％のヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２５ｗ／ｗ％のヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、約２１ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、約１〜５ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤はさらに、約４ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２０〜３０ｗ／ｗ％のヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、および約１〜５ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２０〜３０ｗ／ｗ％のポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、および約１〜５ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２５ｗ／ｗ％のヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、約２１ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、および約４ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２５ｗ／ｗ％のポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２１ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、および約４ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。
さらなる製剤成分
本明細書に記載のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性薬学的製剤はさらに、希釈剤、賦形剤、抗酸化剤、滑沢剤、着色剤、結合剤、錠剤分解剤等を含み得る。表題「徐放性製剤」下に列記される製剤（例えば、表ＡまたはＢの任意の製剤）を含むが、それらに限定されない本明細書に詳述される徐放性製剤のいずれかがさらに、そのような成分をさらに含むそれぞれかつ全ての徐放性製剤が具体的かつ個別に列記されるかのように同様に、本明細書に詳述される希釈剤、賦形剤、抗酸化剤、滑沢剤、着色剤、結合剤、錠剤分解剤等を含み得ることが理解される。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウムおよびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
希釈剤は、その組み合わせの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例には、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液がある。薬学的製剤は、生理学的状態に近づけるために、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤、ならびに洗剤等のさらなる物質も含み得る。薬学的製剤は、様々な安定剤のうちのいずれかも含み得る。様々な種類の投与に好適な薬学的製剤についてのさらなるガイダンスを、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００において見出すことができる。
賦形剤を、ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、ショ糖、Ｄ−マンニトール、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、予ゼラチン化デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。存在する場合、賦形剤は、錠剤の全重量に基づいて、約１０〜約９０重量部の量で含有され得る。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、または５０％〜７０重量％の賦形剤のうちのいずれかを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）である。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１〜１０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）を含む。
結合剤を、ヒドロキシプロピルセルロース、直接錠剤化微結晶性セルロース、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ペースト、アラビアガム、デキストリン、ゼラチン、アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。存在する場合、結合剤を、錠剤の全重量に基づいて、約２〜約６０重量部の量で使用することができる。
錠剤分解剤を、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。存在する場合、錠剤分解剤を、錠剤組成物の全重量に基づいて、約０．１〜約３２重量部の量で含有することができる。
滑沢剤を、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、滑石、軽質無水ケイ酸、および固体ポリエチルグリコール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。存在する場合、滑沢剤を、錠剤の全重量に基づいて、約０．１〜約２０重量部の量で含有することができる。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））である。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．１〜１ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））を含む。
着色剤について、二酸化チタン、酸化鉄、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、アルミニウムレーキ、例えば、青色１号アルミニウムレーキ、赤色４０号アルミニウムレーキ等から選択することができる少なくとも１つの種を、錠剤中に含有することができる。
別の変形例では、表題「徐放性製剤」下に列記される製剤（例えば、表ＡおよびＢの任意の製剤）を含むが、それらに限定されない本明細書に詳述される徐放性製剤はさらに、賦形剤を含む。特定の変形例では、賦形剤は、微結晶性セルロースを含む。さらなる変形例では、賦形剤は、微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素を含む。任意のそのような変形例では、賦形剤（例えば、微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素を含む賦形剤）をさらに含む徐放性製剤は、約１〜約２０もしくは約１〜約１５もしくは約１〜約１０もしくは約１〜約５もしくは約５〜約２０もしくは約５〜約１５もしくは約５〜約１０重量パーセント、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０重量パーセントのうちのいずれか１つの賦形剤を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
別の変形例では、表題「徐放性製剤」下に列記される製剤（例えば、表ＡおよびＢの任意の製剤）を含むが、それらに限定されない本明細書に詳述される徐放性製剤はさらに、滑沢剤を含む。特定の変形例では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸塩を含む。任意のそのような変形例では、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸塩）をさらに含む徐放性製剤は、約０．１〜約２もしくは約０．１〜約１．５もしくは約０．１〜約１．０もしくは約０．１〜約．０９-５もしくは約０．１〜約０．８もしくは約０．１〜約０．７もしくは約０．１〜約０．６もしくは約０．１〜約０．５もしくは約０．２〜約０．８もしくは約０．３〜約０．７もしくは約０．４〜約０．６重量パーセント、または約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１．０重量パーセントのうちのいずれか１つの滑沢剤を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
さらなる変形例では、表題「徐放性製剤」下に列記される製剤（例えば、表ＡおよびＢの任意の製剤）を含むが、それらに限定されない本明細書に詳述される徐放性製剤はさらに、賦形剤および滑沢剤の両方を含む。任意のそのような変形例では、賦形剤および滑沢剤の両方をさらに含む製剤は、約１〜約２０もしくは約１〜約１５もしくは約１〜約１０もしくは約１〜約５もしくは約５〜約２０もしくは約５〜約１５もしくは約５〜約１０重量パーセント、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０重量パーセントのうちのいずれか１つの賦形剤（例えば、微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素を含む賦形剤）を含み、約０．１〜約２もしくは約０．１〜約１．５もしくは約０．１〜約１．０もしくは約０．１〜約．０９-５もしくは約０．１〜約０．８もしくは約０．１〜約０．７もしくは約０．１〜約０．６もしくは約０．１〜約０．５もしくは約０．２〜約０．８もしくは約０．３〜約０．７もしくは約０．４〜約０．６重量パーセント、または約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１．０重量パーセントのうちのいずれか１つの滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸塩）を含む。さらなる変形例では、賦形剤および滑沢剤の両方をさらに含む製剤は、賦形剤（例えば、微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素を含む賦形剤）：滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸塩）の重量パーセント比が約１：１０または１：１１または１：９または１：１０．５のうちのいずれかを含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
特定の徐放性製剤は、表Ｃに列記される製剤を含み、組成物は、治療薬、ポリマー１、ポリマー２、ポリマー３Ａまたはポリマー３Ｂのいずれか、賦形剤、および滑沢剤を含み、それぞれかつ全ての組み合わせが具体的かつ個別に列記されるかのように同様に、そのような成分のそれぞれかつ全ての組み合わせが意図されることが理解される。
一変形例において、徐放性製剤は、表Ｃに詳述される組成物であり、組成物は、表Ｄに示される重量パーセント範囲のうちのいずれか１つの製剤成分を含む。成分および重量パーセンテージのそれぞれかつ全ての組み合わせが具体的かつ個別に列記されるかのように同様に、そのような成分および重量パーセンテージのそれぞれかつ全ての組み合わせが意図されることが理解される。
別の変形例では、徐放性製剤が提供され、製剤は、表Ｃの治療薬、表Ｃのポリマー１、表Ｃのポリマー２、表Ｃのポリマー３Ａもしくはポリマー３Ｂ、表Ｃの賦形剤、および表Ｃの滑沢剤を含み、成分は、以下の重量パーセント比で組成物中に存在する。一態様において、滑沢剤：ポリマー１：賦形剤：ポリマー２：ポリマー３Ａもしくは３Ｂ：治療薬の重量パーセント比は、約１：８：１０：４０：５０：８５または約１：８．５：１０．５：４２．５：５１：８６．５または約１：８．４：１０．６：４２．４：５１：８６．６である。
表Ａ〜Ｄのうちのいずれかの製剤を含むが、それらに限定されない本明細書に詳述される式のうちのいずれかにおいて、一態様では、治療薬は、シアル酸もしくはＭａｎＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩、またはシアル酸もしくはＭａｎＮＡｃの組み合わせである。表Ａ〜Ｄのうちのいずれかの製剤を含むが、それらに限定されない本明細書に詳述される製剤のうちのいずれかの特定の態様において、治療薬は、シアル酸またはその薬学的に許容される塩である。
シアル酸の特定の徐放性製剤が表Ｅに提供される。一変形例において、ＭａｎＮＡｃを、表Ｅの製剤においてシアル酸の代わりに使用することができる。
徐放性薬学的製剤を製剤化するために使用される成分は、好ましくは、高純度であり、有害な可能性のある汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくとも全国食品（ＮＦ）グレード、概して、少なくとも分析的グレード、より典型的には、少なくとも薬学的グレード）。さらに、生体内で使用する薬学的製剤は、通常、滅菌である。所定の化合物を使用前に合成しなければならない限り、結果として得られる生成物は、典型的には、合成または精製プロセス中に存在し得るいかなる潜在的に毒性の作用物質も実質的に含まない。非経口投与用の組成物も同様に滅菌であり、実質的に等張であり、ＧＭＰ条件下で作製される。
徐放性製剤のブレンドは、粒子の大部分が４５μｍの篩寸法によって保持される粒径を有し得る。いくつかの実施形態において、徐放性製剤のブレンドは、１０％、３０％、４０％、５０％のうちの少なくともいずれか１つの粒子が４５μｍの篩寸法によって保持される粒径を有する。
本明細書に記載の徐放性薬学的製剤を、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注入剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾル等の固体、半固体、液体、または気体形態の調製物に製剤化することができる。本明細書に記載の徐放性薬学的製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、徐放性薬学的製剤は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、および腹腔内を含む）、直腸、皮膚、経皮、胸腔内、肺内、ならびに鼻腔内（呼吸器）経路を含む、様々な経路による投与ために製剤化される。いくつかの実施形態において、徐放性薬学的製剤は、経口投与用に製剤化される。
本明細書に詳述される徐放性製剤のいずれかを、一変形例において、経口投与用に製剤化することができる。例えば、表Ａ〜Ｅに記載の製剤のうちのいずれかを含むが、それらに限定されない表題「徐放性製剤」下で提供される製剤のうちのいずれかは、一変形例において、経口投与に好適な製剤である。経口投与に好適な製剤を、粉末製剤を含む錠剤またはカプセル等の固体経口剤形として製剤化することができる。一態様において、徐放性製剤の固体経口剤形が提供され、固体経口剤形は、錠剤形態の本明細書に提供される任意の製剤（表Ａ〜Ｅのうちのいずれか１つに記載の製剤を含むが、それらに限定されない）を含み、錠剤はさらに、コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ−ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
経口投与について、本明細書に記載のシアル酸生合成経路またはその誘導体を、カプセル、錠剤、および粉末等の固体剤形で、またはエリキシル剤、シロップ、および懸濁液等の液体剤形で投与することができる。
いくつかの実施形態において、薬学的製剤は、腸溶性コーティングを含む。多数の種類の耐酸性の腸溶性コーティングが利用可能である。耐酸性のコーティングの例として、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、セラック、アクリル酸ホモポリマーもしくはコポリマー、メタクリル酸ホモポリマーもしくはコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせが挙げられる。メタクリル酸のいくつかのコポリマーが当技術分野において既知であり、市販されている。そのようなポリマーの例には、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、ならびにエチルアクリレートおよびメタクリル酸のコポリマーがあり、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）で販売されており、例として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００−５５、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄが挙げられる。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティングは、二酸化チタン、ポリデキストロース、ヒプロメロース、トリアセチン、およびマクロゴール／ＰＥＧのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅである。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）は、徐放性製剤の約１〜５ｗ／ｗ％を成す。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）は、徐放性製剤の約１〜５ｗ／ｗ％を成す。
腸溶性コーティングは、持続放出コーティングであってもよい。持続放出コーティングは、持続放出コーティングが破壊するように、コーティングが十分に溶解するまで比較的一定の速度で分解する。したがって、腸溶性コーティングの破壊に必要な時間は、高度に時間依存性（すなわち、厚さ）で、概してｐＨ非依存性である。持続放出コーティング物質の例として、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、ＥＣ、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０−Ｄ等の四級アンモニウム基を有するアクリレートおよびメタクリレートのコポリマーが挙げられる。
徐放性薬学的製剤をさらに、膜コーティングのプロセスに供することができる。膜コーティング剤について、腸溶性または非腸溶性膜コーティング剤を使用してもよく、腸溶性膜コーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリレートポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｓ）等であり得るが、非腸溶性膜コーティング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＭＣ、ＥＣ、ＨＰＭＣ、ポビドン、ＰＶＡ、ＣＡ、セラック等である。コーティングのプロセスを、例えば、パンコーティング法、流動床コーティング法、圧縮コーティング法等によって実行することができる。
徐放性製剤のコーティングされた錠剤を、様々な大きさに調製することができる。例えば、コーティングされた錠剤は、約１６〜２０ｍｍの長さ、約７〜１２ｍｍの幅、および約５〜８ｍｍの厚さを有し得る。いくつかの実施形態において、コーティングされた錠剤は、約１７．７ｍｍの長さ、約９．１ｍｍの幅、および約６．７ｍｍの厚さを有する。いくつかの実施形態において、コーティングされた錠剤は、約１９．３ｍｍの長さ、約９．７ｍｍの幅、および約８．０ｍｍの厚さを有する。
方法のうちのいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０ｗ／ｗ％の水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、約１〜５ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）、約１〜１０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０ｗ／ｗ％のヒプロメロース（例えば、２２０８型ヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約１〜５ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約１〜１０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２５ｗ／ｗ％の水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、約２１ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、約４ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）、約５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約３．５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２５ｗ／ｗ％のヒプロメロース（例えば、２２０８型ヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２１ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約４ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約３．５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。
方法のうちのいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０ｗ／ｗ％のヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、約１〜５ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）、約１〜１０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０ｗ／ｗ％のポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約１〜５ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約１〜１０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２５ｗ／ｗ％のヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、約２１ｗ／ｗ％のアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、約４ｗ／ｗ％の親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）、約５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約３．５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２５ｗ／ｗ％のポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２１ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約４ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約３．５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。
徐放性製剤の特徴
表題「徐放性製剤」および「さらなる製剤成分」下に詳述される製剤（例えば、表Ａ〜Ｅの製剤のうちのいずれか）を含むが、それらに限定されない本明細書に詳述される徐放性製剤のいずれも、本明細書および以下に詳述される特徴のうちのいずれかを呈し得る。特定の変形例では、本明細書に詳述される徐放性製剤のいずれかは、以下の特徴のうちのいずれか１つ以上を呈し得る：（ｉ）約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかを超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｉ）約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかを超える期間にわたって、実質的に一定の治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｉｉ）約２〜４時間、３〜４時間、６〜８時間、６〜１２時間、６〜１５時間、１２〜１８時間、または１８〜２４時間のうちのいずれかのＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｖ）約０．５〜１００μｇ／ｍＬのＣｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｖ）約０．１〜２０μｇ／ｍＬのトラフ濃度で、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｖｉ）約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、または７０％未満のうちのいずれかが１時間後に排出される、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｖｉｉ）約０．０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のうちのいずれかのシアル酸経路中の１つ以上の化合物もしくはその誘導体または前述の薬学的に許容される塩を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｖｉｉｉ）約０．０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のうちのいずれかのシアル酸経路中の１つ以上の化合物もしくはその誘導体または前述の薬学的に許容される塩を、それを必要とする個人に送達することができること、（ｉｘ）約１〜約５０％の絶対的バイオアベイラビリティを有すること、（ｘ）約０．５〜約１００％の尿中のシアル酸レベルに基づくバイオアベイラビリティを有すること、（ｘｉ）少なくとも約３．５時間の平均滞留時間（ＭＲＴ）を有すること。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかを超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１２時間または約２４時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、または１２〜２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１２時間または約２４時間の期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量は、個人の血流に送達される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量は、個人の筋肉組織に送達される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、または１２〜２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、治療的に有効な量のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を、それを必要とする個人の筋肉組織に送達することができる。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかを超える期間にわたって、実質的に一定した（すなわち、血液および／または目的とする組織（例えば、筋肉組織）に対する薬物利用能の増大および薬物利用能の欠乏なく）治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、または１２〜２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、実質的に一定した治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、実質的に一定した治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、または１２〜２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、実質的に一定した治療的に有効な量のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を、それを必要とする個人の筋肉組織に送達することができる。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約２〜４時間、３〜４時間、６〜８時間、６〜１２時間、６〜１５時間、１２〜１８時間、または１８〜２４時間のうちのいずれかのＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２〜４時間のＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約４〜６時間のＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２〜約８時間のＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物は、シアル酸である。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５〜１００μｇ／ｍＬのＣｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５〜８０μｇ／ｍＬ、０．５〜６０μｇ／ｍＬ、０．５〜４０μｇ／ｍＬ、または０．５〜２０μｇ／ｍＬのうちのいずれかのＣｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５〜４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５〜３５μｇ／ｍＬ、０．５〜３０μｇ／ｍＬ、０．５〜２５μｇ／ｍＬ、１〜４０μｇ／ｍＬ、２．５〜４０μｇ／ｍＬ、５〜４０μｇ／ｍＬ、０．５〜３５μｇ／ｍＬ、１〜３５μｇ／ｍＬ、２．５〜３５μｇ／ｍＬ、５〜３５μｇ／ｍＬ、０．５〜３０μｇ／ｍＬ、１〜３０μｇ／ｍＬ、２．５〜３０μｇ／ｍＬ、５〜３０μｇ／ｍＬ、０．５〜２５μｇ／ｍＬ、１〜２５μｇ／ｍＬ、２．５〜２５μｇ／ｍＬ、または５〜２５μｇ／ｍＬのうちのいずれか１つのＣｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５〜２０μｇ／ｍＬのＣｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５〜１５μｇ／ｍＬ、０．５〜１０μｇ／ｍＬ、１〜２０μｇ／ｍＬ、２．５〜２０μｇ／ｍＬ、５〜２０μｇ／ｍＬ、０．５〜１５μｇ／ｍＬ、１〜１５μｇ／ｍＬ、２．５〜１５μｇ／ｍＬ、５〜１５μｇ／ｍＬ、０．５〜１０μｇ／ｍＬ、１〜１０μｇ／ｍＬ、２．５〜１０μｇ／ｍＬ、または５〜１０μｇ／ｍＬのうちのいずれか１つのＣｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．１〜２０μｇ／ｍＬのトラフ濃度で、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．１〜１５μｇ／ｍＬ、０．１〜１０μｇ／ｍＬ、０．１〜５μｇ／ｍＬ、０．５〜２０、μｇ／ｍＬ、０．５〜１５μｇ／ｍＬ、０．５〜１０μｇ／ｍＬ、０．５〜５μｇ／ｍＬ、１〜２０μｇ／ｍＬ、１〜１５μｇ／ｍＬ、１〜１０μｇ／ｍＬ、もしくは１〜５μｇ／ｍＬのうちのいずれか１つ、または約０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５μｇ／ｍＬのうちのいずれか１つのトラフ濃度で、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１０未満％、２０未満％、３０未満％、４０未満％、５０未満％、６０未満％、または７０％未満のうちのいずれかが１時間後に排出される、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１０未満％、２０未満％、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、または９０％未満のうちのいずれかが４時間後に排出される、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約２、３、４、または５％未満のうちのいずれか１つが１２時間後に排出される、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．１〜５０ｇ／日、０．５〜２５ｇ／日、１〜１５ｇ／日、１〜１０ｇ／日、または２〜５ｇ／日のうちのいずれかのシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約２ｇ／日〜５ｇ／日のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または５〜５０ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかのシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇのシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇのＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を、それを必要とする個人に送達することができる。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のうちのいずれかのシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約５ｍｇ／ｋｇ／日および５０ｍｇ／ｋｇ／日のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を、それを必要とする個人に送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を、それを必要とする個人に送達することができる。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約１〜５０％の絶対的バイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１〜４５％、１〜４０％、１〜３５％、１〜３０％、１〜２０％、１〜１０％のうちのいずれか１つの絶対的バイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１〜２５％の絶対的バイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約５、１０、１５、２０、２５または５０％のうちのいずれか１つの絶対的バイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸またはその誘導体を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５〜１００％の尿中のシアル酸レベルに基づくバイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約０．５〜２．５％、１〜２．５％、２〜８％、２〜１２％、２．５〜２０％、２．５〜４０％、２．５〜８０％、２．５〜１００％のうちのいずれか１つの尿中のシアル酸レベルに基づくバイオアベイラビリティを有する。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性製剤のいずれかの実施形態において、徐放性製剤は、少なくとも約３．５時間の平均滞留時間（ＭＲＴ）を有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約３、４、４．５、５、５．５、または６時間のうちの少なくともいずれか１つのＭＲＴを有する。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、シアル酸またはその誘導体を含む。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。
徐放性薬学的製剤を、非経口投与（例えば、注入、例えば、ボーラス注入または連続注入による）のために製剤化することができ、アンプル、事前充填シリンジ、少容量注入容器、または多用量容器中に単位用量形態で提示することができる。徐放性薬学的製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンの形態であり得る。あるいは、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体および他の成分は、使用前の好適なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水との構成のための、滅菌固体の無菌性単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
局所投与のために、徐放性薬学的製剤を、標的領域への直接適用のために、当技術分野で既知のように製剤化することができる。主に局所適用に準備された形態は、例えば、クリーム、乳液、ゲル、分散剤、またはマイクロエマルジョン、より高い程度もしくはより低い程度に濃化されたローション、含浸パッド、軟膏またはスティック、エアロゾル製剤（例えば、スプレーもしくは泡）、石鹸、洗剤、ローション、または石鹸の塊の形態をとる。このような目的の他の従来の形態は、創傷包帯、被覆包帯、または他のポリマー被覆剤、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、およびエアロゾルを含む。徐放性薬学的製剤を、経皮投与用のパッチまたは包帯を介して送達することができる。軟膏およびクリームを、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。点眼剤または点鼻剤等の液滴を、水性または非水性基剤中で、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を用いて製剤化することができる。液体スプレーは、加圧パックから好都合に送達される。液滴を、単純な蓋付きの点眼剤用ボトルを介して、または液体含有量の液滴送達に適したプラスチックのボトルを介して、特殊な形状の封鎖を介して、送達することができる。
さらに、いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性薬学的製剤を、他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
徐放性製剤を作製する方法
本明細書に詳述される徐放性製剤を作製する方法も提供される。一態様において、（任意で塊を崩して篩にかけて所望の範囲の粒径にすることができる）製剤成分は、合わせられ、混合されて、均一の製剤ブレンドを提供し、これを使用して、例えば、経口投与用に、錠剤またはカプセル等の特定の剤形を調製することができる。特定の剤形は、いったん調製されると、例えば、コーティングを徐放性製剤ブレンドから形成される錠剤に塗布することによって、さらに変更されて、最終医薬品を提供することができる。徐放性製剤の調製を、直接圧縮、乾式造粒、および湿式造粒等の既知の技術を用いて達成することができる。
直接圧縮を、製剤成分の塊を崩して篩にかけて所望の範囲の粒径にすることによって達成することができ、個々の製剤成分において、同一または異なる大きさであり得る。次に、成分がブレンドされ、全ての製剤成分がブレンドされるまで、１つまたは一連のブレンドステップによって達成することができる。所望の場合、ブレンドされた製剤を直接圧縮して、所望の生成物を提供することができ、錠剤等の経口投与に好適な製剤の形態であり得る。固体製剤投与、例えば、経口投与用に、ブレンドされた製剤を、カプセルまたは他の形態に充填することもできる。
乾式造粒を、本明細書に詳述される徐放性製剤を調製するために利用することもでき、最終医薬品に形成される製剤成分のブレンドの流動または他の特徴を改善するために使用することができる。乾式造粒の一例として、製剤成分の塊を崩し、かつ／またはそれを篩にかけること、製剤成分をブレンドすること、そのブレンドした物を、例えば、圧縮された生産物のリボンを生産するローラ圧縮機に送り込むこと、その後、結果として得られるリボンを製粉することが挙げられる。製粉された生産物を、その後、上に詳述されるように圧縮するか、またはさらなる製剤成分とさらにブレンドして圧縮することができる。
湿式造粒を利用して、徐放性製剤を調製することもできる。例えば、製剤成分の塊を崩して篩にかけて所望の大きさにし、ブレンドすることができる。結果として得られるブレンド物を、標準的技法を用いてブレンドされた製剤成分を流体化させるスプレーガンを装備した適切な流動床プロセッサに添加することができる。結果として得られる造粒を乾燥させ（例えば、流動床内で）、所望の範囲の粒径に製粉し、最終製剤の調製のために使用することができる。湿式造粒は、高剪断湿式造粒を利用することもできる（ブレンドされた成分が混合され、溶媒、典型的には、水または他の水性溶媒が、造粒中にその塊に噴霧されながら高い頻度で細断される）。
好ましくは錠剤形態の徐放性製剤は、適用できる場合、媒体（例えば、水媒体）の早期進入を阻止し、かつコーティング中の表面の孔食および破損を阻止するのに十分な硬度に圧縮される。
最終生成物中に治療薬および全ての製剤成分を含む最終製剤ブレンド物（例えば、治療薬、ポリマー、賦形剤、および滑沢剤を含むブレンド物）等の徐放性製剤ブレンド物、ならびに最終生成物中に全ての製剤成分の一部を含有する中間製剤ブレンド物（例えば、ブレンド物は、治療薬およびポリマーを含むが、賦形剤または滑沢剤を含まず、最終生成物が、賦形剤および滑沢剤を含有する）が提供されることが理解される。
シアル酸欠乏症を治療および予防する方法
本明細書に記載の任意の徐放性製剤中で有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を投与することによって、それを必要とする個人におけるシアル酸欠乏症を治療および／または予防する方法も本明細書に提供される。本方法は、表Ａ〜Ｅの製剤のいずれかを含むが、それらに限定されない表題「徐放性製剤」下の製剤のいずれかを含む、有効な量の本明細書に詳述される製剤のいずれかの投与を含み得る。したがって、ある特定の製剤が以下に詳述されているが、本明細書に記載の任意の徐放性製剤を、方法本明細書に提供される方法のいずれにおいても採用することができることが理解される。一変形例において、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、ＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩、およびＭａＮＡｃまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸のプロドラッグ等のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の変形例では、徐放性製剤は、治療薬として、シアル酸またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、親水コロイドポリマー、アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含み、任意でさらに、滑沢剤および／または賦形剤を含む。特定の変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなる変形例では、徐放性製剤は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースもしくはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウム、ならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、徐放性製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様では、徐放性製剤は、表８の製剤である。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、本明細書に記載の任意の徐放性製剤中で有効な量のＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を投与することによって、それを必要とする個人におけるシアル酸欠乏症を治療および／または予防する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏症を治療および／または予防する方法は、シアル酸産生を増加させる。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏症を治療および／または予防する方法は、罹患組織のシアリル化を高める。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏症を治療および／または予防する方法は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０ｗ／ｗ％のヒプロメロース（例えば、２２０８型ヒプロメロースまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約１〜５ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約１〜１０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む徐放性製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏症を治療または予防する方法は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０ｗ／ｗ％のポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２０〜２５ｗ／ｗ％のアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約１〜５ｗ／ｗ％のラムダカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約１〜１０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよびコロイド二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む徐放性製剤を投与することを含む。
本明細書に記載の任意の徐放性製剤中で、有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を投与することによって、それを必要とする個人において、シアル酸の産生、およびグリコシル化のために近接した基質、ＣＭＰ−シアル酸を増加させる（例えば、筋肉組織中のシアル酸の産生を増加させる）方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、本明細書に記載の任意の徐放性製剤中で有効な量のＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を投与することによって、それを必要とする個人において、シアル酸の産生を増加させる（例えば、筋肉組織中のシアル酸の産生を増加させる）方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載の任意の徐放性製剤中で、有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を投与することによって、それを必要とする個人において筋肉組織のシアリル化を高める方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、本明細書に記載の任意の徐放性製剤中で有効な量のＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を投与することによって、それを必要とする個人において筋肉組織のシアリル化を高める方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載の任意の徐放性製剤中で、有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を投与することによって、それを必要とする個人における筋機能を改善する方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、本明細書に記載の任意の徐放性製剤中で有効な量のＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を投与することによって、それを必要とする個人における筋機能を改善する方法が本明細書に提供される。
シアル酸は、多くの臓器および組織の適切な発達および機能に必要であり、シアル酸の欠乏は、多くの異なる種類の疾患および状態を引き起こし得る。他の種類の筋肉疾患もグリコシル化が筋機能にとって重要であることを示している。Ｎｉｓｈｉｎｏ ａｎｄ Ｏｚａｗａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５：５３９−５４４（２００２）。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏症は、ミオパチー、筋萎縮症、および／または筋ジストロフィーである。本組成物および方法で治療することができるミオパチーには、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（埜中ミオパチー）および筋ジストロフィー遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）も含まれる。いくつかの実施形態において、治療および／または予防する方法は、筋肉組織のシアリル化を高める。いくつかの実施形態において、治療および／または予防する方法は、運動後のクレアチンキナーゼの血漿レベルによって測定されるように、筋機能を改善し、身体活動による筋損傷を軽減する。いくつかの実施形態において、筋機能不全を治療または予防する方法は、独立歩行、階段を上ること、下垂足、椅子から立ち上がって歩行すること、握ること、ならびにマニピュレーションおよび肺機能を改善する。いくつかの実施形態において、方法はさらに、遺伝子ＧＮＥの遺伝子型または発現レベルを決定することによって、それを必要とする個人を特定することを含む。
いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏症は、（例えば、タンパク尿および血尿を伴う）腎臓状態および疾患である。タンパク尿は、血液から尿へのタンパク質の漏出を含む。尿中のタンパク質の量が非常に多い場合、この状態は、多くの場合、ネフローゼ症候群と呼ばれる。いくつかの種類の疾患はタンパク尿の症状を呈し、そのような疾患には、高血圧、感染、逆流性腎症、糖尿病、および微少変化ネフローゼを含む様々な種類の糸球体腎炎が含まれる。血尿とは、単に、尿中の血液（例えば、肉眼的血尿または顕微鏡的血尿）を意味する。いくつかの実施形態において、治療および／または予防する方法は、腎臓組織のシアリル化を高める。
方法のうちのいずれかの実施形態において、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかを超える期間にわたって提供される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、約１２時間または約２４時間を超える期間にわたって提供される。方法のうちのいずれかの実施形態において、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、約１〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、または１２〜２４時間のうちのいずれかの期間にわたって提供される。方法のうちのいずれかの実施形態において、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかの期間にわたって提供される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、約１２時間または約２４時間の期間にわたって提供される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量は、個人の血流に提供される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量は、個人の筋肉組織に提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、治療的に有効な量のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸は、約１〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、または１２〜２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、個人の筋肉組織に提供される。
方法のうちのいずれかの実施形態において、必要とする個人に、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかを超える期間にわたって、実質的に一定した（すなわち、血液および／または目的とする組織（例えば、筋肉組織）に対する薬物利用能の増大および薬物利用能の欠乏なく）治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体が提供される。方法のうちのいずれかの実施形態において、必要とする個人に、約１〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、または１２〜２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、実質的に一定した治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体が提供される。方法のうちのいずれかの実施形態において、必要とする個人に、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、実質的に一定した治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体が提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、必要とする個人に、約１〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、または１２〜２４時間のうちのいずれかの期間にわたって、個人の筋肉組織に対して実質的に一定した治療的に有効な量のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸が提供される。
方法のうちのいずれかの実施形態において、必要とする個人に、約２〜４時間、３〜４時間、６〜８時間、６〜１２時間、６〜１５時間、１２〜１８時間、または１８〜２４時間のうちのいずれかのＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体が提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。
方法のうちのいずれかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、または７０％未満のうちのいずれかが、１時間後に個人から排出される。方法のうちのいずれかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、または９０％未満のうちのいずれかが、４時間後に個人から排出される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。
方法のうちのいずれかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、それを必要とする個人に、約０．１〜５０ｇ／日、０．５〜２５ｇ／日、１〜１５ｇ／日、１〜１０ｇ／日、２〜５ｇ／日、０．２〜２５ｇ／日、０．３〜１２ｇ／日、０．４〜１０ｇ／日、０．５〜８ｇ／日、および０．７〜６ｇ／日のうちのいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、約２ｇ／日および５ｇ／日で投与される。方法のうちのいずれかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、それを必要とする個人に、約０．０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または５〜５０ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、それを必要とする個人に、約５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸は、それを必要とする個人に、約５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇで投与される。
方法のうちのいずれかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、それを必要とする個人に、約０．０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のうちのいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、それを必要とする個人に、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸は、それを必要とする個人に、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。
いくつかの実施形態において、任意の徐放性製剤中の、有効な量のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。
本発明の実施形態に従う人体に投与される徐放性製剤の量を、体内の吸収速度、不活性化の速度、排出の速度、患者の年齢、性別、および状態、疾患の重症度等に従って適切に選択することができる。そのような要因は、臨床医によって、当技術分野で利用可能な動物モデルまたは他の試験制度を採用して、容易に決定することができる。
本発明に従う治療薬の投与は、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が治療的または予防的であるか、および当業者に既知の他の要因に応じて、単回投与、複数回投与、連続的様式、または断続的様式であり得る。シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体の投与は、事前に選択された期間にわたって本質的に連続的であり得るか、または一連の間隔のある投与であり得る。局所投与および全身投与がともに企図される。
単位投与量および製品
本明細書に記載のシアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性製剤を含む製品および単位投与量も本明細書に提供される。
（ａ）本明細書に記載のシアル酸生合成経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性薬学的製剤を含む容器、および（ｂ）患者におけるシアル酸欠乏症を治療および／もしくは予防するための指示を有する添付文書を含む製品またはキットが本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。
製品は、容器、およびその容器上にラベルもしくは添付文書、またはその容器に伴ったラベルもしくは添付文書を含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ等が含まれる。容器を、ガラスまたはプラスチック等の様々な物質から形成することができる。容器は、製剤を保持または含有し、滅菌点検口を有し得る（例えば、容器は、皮下注入針によって貫通可能な栓を有する静脈内投与用の溶液袋またはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、ポリペプチドである。ラベルまたは添付文書は、提供されるポリペプチドおよび任意の他の薬物の投与量および間隔に関する特定の指針で、対象における組成物の使用を示す。製品はさらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、およびシリンジを含む、商業的観点および利用者の観点から望ましい他の物質を含み得る。いくつかの実施形態において、容器は、シリンジである。いくつかの実施形態において、シリンジはさらに、注入デバイス内に含有される。いくつかの実施形態において、注入デバイスは、自己注射器である。
「添付文書」は、適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、パッケージ化された製品と合わせられる他の治療用製品についての情報、および／またはそのような治療用製品の使用に関する注意を含有する治療用製品の商用パッケージ内に習慣的に含まれる取扱説明書を指すために使用される。
シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体を含む徐放性製剤を含む単位投与量も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路中の１つ以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。
表Ａ〜Ｅの製剤のうちのいずれか等の表題「徐放性製剤」下に詳述される製剤を含むが、それらに限定されない本明細書に記載の徐放性製剤のいずれかを含む単位剤形が記載される。これらの単位剤形を、単一または複数の単位投与量で好適なパッケージングに保存することができ、さらに滅菌および密封することもできる。便宜上、かつ患者コンプライアンスを簡略化するために、徐放性製剤を、個人に投与することができる単位剤形の形態で送達することができる。一変形例において、徐放性製剤は、固体物質であり、その単位剤形を、錠剤、カプセル、小袋、および噛むことができる錠剤の形態で調製することができる。一態様において、剤形は、カプセルまたは錠剤の形態であり、好ましくは、錠剤の形態である。
単位剤形の調製は、概して、体積または重量のいずれかによるブレンド充填物を調製するステップを伴う。例えば、錠剤およびカプセルの生産において、徐放性製剤ブレンドは、それぞれ、ダイまたはカプセルに体積充填される。一態様において、単位剤形のバッチは、一変形例において、６％未満、別の変形例では、８．０または７．８％未満の相対標準偏差（ＲＳＤ）である、許容誤差内の同一の効力（１つの単位剤形当たりの薬物の量）を有する。
以下の実施例は、当業者に、本発明をどのように作成かつ使用するかの完全な開示および記述を提供するように提示され、本発明者が彼らの発明と見なすことの範囲を限定するようにも、以下の実験が実行される全ての実験または唯一の実験であることを表すようにも意図されていない。
実施例１
ヒト筋芽細胞をＨＩＢＭ患者から得て、成長させて筋管に分化させる。適切な洗浄後、細胞を、タンパク質を含まない培地、またはシアル酸を含まない培地中に設置し、その後、異なる期間、異なる濃度のシアル酸、ＭａｎＮＡｃ、またはそれら両方で処理する。０時点（補給前）、開始後２時間時点、８時間時点、１６時間時点、および２４時間時点（それぞれの培養物からの置換基質の除去後の異なる時点）で、内部シアル酸、ＣＭＰ−シアル酸、および新たに合成されたタンパク質のグリコシル化を測定する。２４時間後のグリコシル化置換を評価し、置換を伴うグリコシル化、基質の枯渇、グリコシル化の停止の時間経過も決定する。
実施例２
ヒトＨＩＢＭ筋芽細胞を得て、実施例１に記載されるように筋管に分化させ、この場合、１〜２時間の短期間または４〜８時間の長期間、シアル酸およびＮ−アセチルマンノサミンのマトリックスを与える。シアリル化の正常化の開始およびピーク効率、ならびに正常なシアリル化が減退する時間を評価する。置換治療における単一および組み合わせ製剤の有効性ならびに効果的な時間を決定する。
実施例３
ＨＩＢＭ患者から異なる変異および臨床表現型を有する様々なヒト線維芽細胞を得る。独立してシアル酸およびＭａｎＮＡｃを有するそれぞれの系統を滴定して、その５０％の最大補正にする。置換の有効性を、異なる患者由来の異なる系統について評価する。
実施例４
ＨＩＢＭのマウスモデルを標準のシアル酸もしくはＭａｎＮＡｃのいずれかで処置するか、またはそのマウスモデルにそれら両方の化合物を同時に与える。追加の群に、徐放性製剤中でこれらの品目を与える。筋肉強度および臨床結果について、Ｍａｌｉｃｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １５（６）：６９０−６９５（２００９）に記載の手順を用いてマウスを評価する。加えて、マウスを、投与後および治療中に、異なる時点で分析し、グリコシル化および筋肉組織中の中間体を評価する。中間体の臨床効果および最良の一定した状態回復を評価する。
実施例５
シアリル化を最適に維持するのに必要とされるシアル酸代謝物の最小濃度を評価するために、筋芽細胞、筋管、またはヒト線維芽細胞を、それらが一定した状態でシアリル化の異常なレベルに達するまで、シアル酸を含まない培地中に培養する。これらの培地に一連の濃度を添加し、グリコシル化の回復について評価する。一定した状態で失われたシアリル化を置換するのに必要とされる培地中の濃度を決定する。この濃度は、徐放性製剤で治療された患者における最少血漿濃度の目標を提供する。
実施例６
製品の乾式ブレンド法を用いたシアル酸２５０ｍｇ強度の錠剤の調製
実験／材料
シアル酸（Ｆｏｏｄ ＆ Ｂｉｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．Ｋｙｏｔｏ Ｊａｐａｎ）を、アルミホイル袋の中で、−２０℃で保存した。一方で、プロトタイプは全て、周囲室温下で処理および加工した。製造過程の物質およびバルク錠剤を、二重ポリエチレン袋の中に乾燥剤とともに保存した。シアル酸を、形態、篩分析による粒径、バルク密度、およびタップ密度から成る物理的特性について評価した。
袋中でのブレンディング、手動充填、および錠剤プレスの手動回転を用いて錠剤を圧縮して、５０ｇの実験室規模のバッチを調製し、溶解をスクリーニングの最初のレベルとして評価した。錠剤を、ＰｒｏＣＲプラットフォームを用いて製造した。それらの処方を、以下の表１および表２に列記する。
米国基準の２０号の篩を用いて、シアル酸、２２０８型ヒプロメロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、およびコロイド二酸化ケイ素を有する微結晶性セルロースの塊を崩し、成分含有量毎に秤量した。成分を、小さいジッパー付きビニール袋の中で合わせ、１５分間ブレンドした。米国基準の４０号のスクリーンを用いて、ステアリン酸マグネシウムの塊を崩し、成分含有量毎に秤量し、袋の中でブレンドされた成分に添加した。成分をさらに３分間ブレンドした。最終混合物、ならびに篩にかけられていないシアル酸を、バルク密度、タップ密度、粒径篩分析、カー圧縮性指数、および最小限界オリフィスを用いて特徴付けた。それぞれのプロトタイプの最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ１００錠剤プレス上で圧縮した。結果として得られた錠剤を、溶解試験のために分析実験室に提出した。
シアル酸の特徴付け
シアル酸を、白色のふわふわした粉末状の物質として視覚的に特徴付けた。そのバルク密度は０．２９３ｇ／ｍＬであり、そのタップ密度は０．４１９ｇ／ｍＬであった。カー圧縮性指数は３０％であり、最小限界オリフィス直径は１８ｍｍであった。シアル酸の粒径篩分析（表３）は、図２に示されるように、粗い、および中規模の粒子の分布を示した。シアル酸をブレンドする前に大きさを決定して、ブレンド均一性を促進した。
ＰｒｏＣＲシアル酸２５０ｍｇのＣＲ錠剤
０．３３００×０．７１００インチに修正された楕円形のツーリングを用いて、７５０ｍｇの重量および１７〜２０Ｋｐの範囲の硬度の錠剤を目標に、プロトタイプブレンドであるＰｒｏＣＲヒプロメロース、およびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘを両方圧縮して錠剤にした。錠剤化の間、ダイ空洞中の粉末架橋が、ＰｒｏＣＲヒプロメロース観察された。これは、錠剤プレス上での流動性を改善するためにブレンド物を高密度化する必要があったことを示した。ＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘは、より密度が高いように見受けられ、錠剤プレス上で比較的良好に流動するようであった。しかしながら、そのカー圧縮性指数および最小限界オリフィス直径の結果は、表４に示されるように、造粒等のさらなる加工を必要としたことも示した。Ｐｏｌｙｏｘプロトタイプの粒径分布は、表５および図３に示されるように、様々なスクリーンの大きさにおいて、ヒプロメロースプロトタイプよりも分散しているようであった。
錠剤の圧縮は、目標であった７５０ｍｇの３〜５％の範囲の重量をもたらした。ばらつきは、主に、手動充填および乏しい流動に起因した。重量のばらつきにかかわらず、錠剤の外観および硬度は、表６に列記されるように、１３〜１８Ｋｐの範囲で良好であった。溶解結果は、表７および図４に示されるように、１２時間にわたって一次持続放出特性を示した。
実施例７
シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇの開発プロトタイプの調製
最初に、２つの５０ｇの小さい乾式ブレンドバッチを、３３ｗ／ｗ％〜４３ｗ／ｗ％の増加した薬物負荷で製造し、薬物放出特性が許容できるかを検証した。２つの組成物は、ヒプロメロースおよびＰｏｌｙｏｘとして表８に列記される。ダイ空洞への手動充填を用いて、錠剤化を上述のように行った。
製品の湿式造粒法
圧縮中の架橋および乏しい流動を回避するために、バッチの大きさを５０ｇから１８００ｇに拡大し、製品の高剪断造粒法を使用して、良好な錠剤圧縮特性を維持しながら、３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度錠剤を産生した。３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度錠剤は、圧縮の前に分割された共通のブレンド物を共有した。２つの大きさの錠剤を産生した：１７．７ｍｍの長さ、９．１ｍｍの幅、および６．７ｍｍの厚さを有する３２５ｍｇの用量強度錠剤、ならびに１９．３ｍｍの長さ、９．７ｍｍの幅、および８．０ｍｍの厚さを有する５００ｍｇ用量強度錠剤。以下の機器およびプロセスを使用して、これらの錠剤を作成した。
実験／材料
表８に列記されるように、全ての原材料を、製造供給元から受け取った状態のままで使用した。バッチの大きさは、１８００ｇであった。以下の機器を使用した：
Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＰ１高剪断造粒機
Ｎｉｒｏ−Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＭＰ−１マルチプロセッサ
前方にナイフ、０．０７９インチの丸穴スクリーンを装備した、ＦｉｔｚＭｉｌｌ ＪＴ Ｈｏｍｏｌｏｉｄ
４ＱｔのＰＫブレンダ
７５０ｍｇの錠剤用に０．３５０インチ×０．６８７５インチに修正された楕円形のツーリング、および１１５４ｍｇの錠剤用に０．３７４インチ×０．７４８０インチに修正された楕円形のツーリングを装備した、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ１００錠剤プレス
Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａモデル２４ＭＫ ＩＩＩ（２４インチのコーティングパン）
ステアリン酸マグネシウム以外の全ての原材料をＰＰ−１造粒機に充填し、３００ｒｐｍの細断速度ではなくインペラ速度で３分間予混合した。乾燥による損失のベースラインを決定し、Ｐｏｌｙｏｘ製剤では２．９％の水であった一方で、造粒されていないヒプロメロース製剤では３．４％の水であったと決定した。３００ｒｐｍの緩徐な細断速度で混合しながら、水を約２００ｇ／分で噴霧した。噴霧混合の２分後に、ヒプロメロース製剤が１．８ｋｇのバッチの大きさの４３％の水（７７８ｇの水を噴霧）を使用した一方で、Ｐｏｌｙｏｘ製剤は、５２％の水（９０５ｇの水を噴霧）を噴霧した。造粒物をＭＰ−１流動床に移し、乾燥による損失（ＬＯＤ）が、造粒されていない製剤のベースライン湿度と等しいか、またはそれよりもわずかに低い３％未満になるまで、７５℃の入口温度で乾燥させた。乾燥した造粒物を、４号のメッシュのハンドスクリーンに通過させた。４号のメッシュ上に保持された大きい顆粒を分離して廃棄した。残りの顆粒を、低速で、前方にナイフを装備したＦｉｔｚＭｉｌｌに通して大きさ決定した。次に、ブレンド物を、ステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑化した。最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ輪転機を用いて圧縮して錠剤にした。溶解結果を得た後、核錠を、非機能的なＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅでコーティングし、約４．５ｗ／ｗ％増量した。
溶解状態の概要は、以下の通りである：
９００ｍＬの溶出溶媒：５０ｍＭのリン酸塩、ｐＨ６．８
１００ＲＰＭのバスケット
３７℃
時点：２、４、６、８、１２、１６、または２４時間
ヒプロメロースベースの製剤のブレンディングおよび造粒は、円滑に進んだ。ヒプロメロース製剤は順調に加工され、錠剤プレス上で上手に圧縮された、非常に良好に流動する最終混合物を産生した。収率は、小規模のバッチの大きさにしては優れていた（９６％）。
ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ）ベースの製剤は、上述のものより簡単には造粒されなかった。Ｐｏｌｙｏｘ製剤は、過剰に造粒された。過剰造粒は、今後、より緩徐な速度で造粒水を少なめに噴霧することによって解決することができる。流動床での乾燥に抵抗した大きな過剰造粒された凝集体を除去するために篩にかけて部分的に乾燥した造粒物を４号のメッシュを通してスクリーニングしたときに、造粒物の相当量が喪失した。結果として、バッチ収率は、８３％と不良であった。しかしながら、保持されたバッチの一部は、優れた最終混合物を産生した。これは、錠剤プロセスにおいて良好に流動かつ圧縮し、上質の錠剤を産生した。Ｐｏｌｙｏｘは、造粒が困難であることで知られており、よって、これは、完全には予想外ではなかった。しかしながら、適切な造粒パラメータを用いて、優れた造粒を達成することができる。
シアル酸３２５ｍｇの最終混合物、シアル酸３２５ｍｇの錠剤、およびシアル酸５００ｍｇの錠剤の物理的データを、それぞれ、表９、表１０、および表１１に示す。シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇの錠剤（コーティングされていない）の分析結果を、表１２に示す。
溶解結果（図５）は、それら両方の用量強度、ならびにそれら両方のＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘにおいて、１２時間にわたる一次持続放出特性を示した。さらに、これらの結果は、用量に比例したアプローチが、７５０および１１５４の錠剤最終重量の共通のブレンド物を用いて用量の柔軟性の提供に成功したことを示す。
実施例８
シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇのＳＲ錠剤ＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘのコーティング
製造方法
８ｋｇの核錠（約１．５ｋｇの活性錠剤と６．５ｋｇの「模擬」プラセボを合わせて所与の量にした）を、２４インチのコーティングパンおよび２つのスプレーガンを装備したＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａコーティング機器内に装填した。非機能的なフィルムコートは、２０％の固体濃度のＯｐａｄｒｙ−ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製剤Ｙ−２２−７７１９）であった。フィルムコートの目的は、見栄えを改善し、今後、錠剤の嚥下についての患者コンプライアンスを促進することであった。目標のエンドポイントは、３〜５％の増量であった。
コーティングプロセスパラメータは、以下の通りであった：
パン速度：目標１２〜１６ｒｐｍ
入口温度：７０〜８５℃
出口温度：３９〜４２℃
床温度：３３〜４５℃
噴霧圧：４０ｐｓｉ
噴霧速度：５０〜６０ｇ／分
空気流量：約２００ｃｆｍ
ガンから床までの距離：５インチ
錠剤は、支障なく良好にコーティングされた。コーティングの約４％の増量は、核錠に良好な被覆率を提供するのに十分であった。
プロトタイプの安定性
３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度のＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘを用いて調製された白色のフィルムでコーティングされたシアル酸の錠剤を、１本のボトル当たり３０ユニット、ＭｉｎｉＰａｘ乾燥剤１つ、Ｌｅｐａｋ Ｊｒ（商標）誘導キャップ密封システムを用いてコイルなしで誘導密封して、パッケージ化した。表１３は、使用したパッケージング成分を列記する。全ての許容できる錠剤をパッケージ化し、ＩＣＨ条件下の１２ヵ月間のプロトタイプ安定性プログラム下に置き、０、１、３、６、および１２ヵ月時点で、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）、ならびに４０℃および７５％のＲＨでの安定性をともに試験した。錠剤を、外観、溶解、湿度、アッセイ、および関連物質に関して試験および監視し、初期の安定性結果を表１４に示す。コーティングされた３２５ｍｇおよび５００ｍｇの錠剤の溶解特性を、図６に示す。
製剤開発活動は、３２５および５００ｍｇの用量強度のシアル酸の２つのはっきりと異なる持続放出プロトタイプをうまく特定した。生体外での溶解放出特性は、水媒体中での１２時間にわたる一次放出およびｐＨ６．８を呈した。持続放出性ＰｒｏＣＲプラットフォームを採用した。不活性ポリマーのこの特有の組み合わせは、ｐＨ非依存性の強力な製剤を提供し、溶解放出特性に影響を及ぼすことなく造粒プロセスに役立つ。これは、シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度のＳＲ錠剤において、湿式造粒プロセスが高密度化および良好な錠剤圧縮性を達成するのに必要であると認められる場合に、そうであった。
化学的安定性に関して、シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇのＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘ ＳＲ錠剤は、許容できるアッセイ、溶解、および含量均一性を示し、ＵＳＰ試験基準を容易に通過した。これらのプロトタイプを、１２ヵ月間のＩＣＨ安定性研究を通して監視する。
図５および図６に示されるように、シアル酸ＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘのコーティングされている錠剤およびコーティングされていない錠剤の溶解特性には、一貫性がある。Ｏｐｄａｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅフィルムコートを適用しても、１２時間にわたる放出を通して、持続放出特性の著しい変化はない。湿式造粒、乾燥、およびコーティングプロセスが薬物の化学的完全性に影響を及ぼさないことを示すアッセイおよび関連物質の分析結果が、許容範囲内である。
実施例９
ＭａｎＮＡｃ ３２５ｍｇの開発プロトタイプの調製
ＭａｎＮＡｃの表題製剤を、シアル酸について上で詳述される方法に従って調製した。ＭａｎＮＡｃ ３２５ｍｇの錠剤の溶解特性を、図７に示す。
核錠結果
実施例１０
雄イヌへの経口または静脈内単回投与後のシアル酸製剤の薬物動態
この研究の目的は、雄イヌへの経口または静脈内単回投与後のシアル酸製剤の薬物動態を評価することであった。
元はＢｅｉｊｉｎｇ Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からの合計６匹の雄ビーグル犬（ケイネス・ファミリアリス）を、ＰＣＳ−ＳＨＧ共同体から入手し、研究開始前に身体検査に供して、正常な健康状態を確認した。全ての動物は使用に好適であるとされ、それぞれの動物を、１つの耳介の腹側面上に消えない入れ墨で番号および／または文字を入れて一意に識別した。動物を実験室環境に順応させるために、動物移入から治療開始まで５日間の順応期間を与えた。
投与を開始する前に、全ての動物を秤量し、処置群に割り当てた。処置の開始時に、動物は、７〜１６月齢であり、６．４〜９．４ｋｇの体重であった。動物を、メッシュタイプの床および自動給水弁を装備したステンレス製のケージの中に個別に収容した。標準の認証された市販のペレット状のドッグフード（約４００ｇの認証された犬用餌５Ｃ０７、ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を、指定の処置期間中を除いて、それぞれの動物に１日１回与えた。餌中の汚染物質（例えば、重金属、アフラトキシン、有機リン酸エステル、塩素化炭化水素、ＰＣＢ）の許容可能な最大濃度が制御され、製造業者によって定期的に分析された。本研究の目的を妨害するかもしれない既知の汚染物質が餌の中に存在しなかったと見なされた。逆浸透によって精製され、かつ紫外線光に曝露された地方自治体の水道水（軟水）が、指定の処置期間中を除いて、自由に利用可能であった。本研究の目的を妨害するかもしれない既知の汚染物質が水の中に存在しなかったと見なされた。それぞれの動物に、指定した活動中を除いて、床で遊べるおもちゃを与えた。
研究設計は、表１５に示される通りである。
投与初日を１日目とした。その後の投与日は、６日目、９日目、および１３日目であった。１日目、９日目、および１３日目に、全ての動物に、調製したカプセルまたは錠剤を経口投与した。６日目に、全ての動物は、ＴＡ−６の静脈内単回投与を０．５ｍＬ／ｋｇで受けた。投与したＴＡ−６のそれぞれの実際の量は、それぞれの動物の直近の現実的な体重に基づいた。被験物質１〜６が、表１６に詳述される。
個々の体重を、投与前の期間中に一度、それぞれの投与日の投与前に測定した。研究期間中に処置に関連した臨床的兆候は観察されず、どの動物においても、研究期間中に処置に関連した体重の変化または体重増加は見られなかった。
１日目、６日目、９日目、１３日目に、以下の時点で血清にするために、全ての動物から血液試料を別々の血清管に収集した：投与前、投与後２分（静脈内のみ）、５分（静脈内のみ）、１０分（静脈内のみ）、１５分、３０分、１、２、４、６、８、および２４時間。１日目、６日目、９日目、１３日目に、以下の時間間隔で、全ての動物から尿試料を湿潤氷または氷パック上の瓶の中に収集した：投与前（一晩中、約１５時間）、投与後０〜４、４〜８、８〜１２時間。試料を、表１７および表１８に従って収集した。
血液試料を、約２７００ｒｐｍで１０分間冷却遠心分離（約４℃）する前に凝固させるために、室温で少なくとも３０分間〜１時間以下留置した。それぞれの試料から分離した血清を、ポリプロピレン管に移し、冷凍庫（−８０℃に維持するように設定）に移すまでドライアイス上に留置した。尿試料を分析するまで冷凍庫（−８０℃に維持するように設定）内に保存した。
血清および尿中の薬物濃度を、検証された分析手順（液体クロマトグラフィ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）−ＰＮ１０２６５３によるイヌ血清および尿中の可溶性の遊離シアル酸の決定、液体クロマトグラフィ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）−ＰＮ１０２６５４によるイヌ血清および尿中の可溶性の遊離シアル酸の長期マトリックス安定性評価のための方法の検証）を用いて、ＬＣ− ＭＳ／ＭＳによって決定した。本方法は、１０〜１０００μｇ／ｍＬの線形範囲を有し、定量化の下限値は１０μｇ／ｍＬであった。
ＡＢ ＳｃｉｅｘのＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）を用いて、データ収集を実行した。統計分析は回帰分析を含み、記述統計学は算術平均および標準偏差を含み、Ｗａｔｓｏｎ（商標）実験室情報管理システム（ＬＩＭＳ）およびマイクロソフトエクセルを用いて、確度および精度を実行した。
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態ソフトウェア（バージョン５．２．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、薬物動態パラメータを推定した。静脈内または経口投与経路と一致した非コンパートメントアプローチを、パラメータの推定に使用した。全てのパラメータを、血清中の個々のシアル酸濃度から生成した。それぞれの投与開始時に対する名目上のサンプリング時間を用いて、パラメータを推定した。平均濃度は、静脈内投与の場合のみ、３匹の動物／群／時点から導出した。実際の時点は、規定のプロトコルの範囲内であった。投与前の時点で得た血清濃度値を、ゼロ時点の濃度として経口投与に使用した。被験物質１〜５の実際の投与レベルを、それぞれの動物の最も現実的な体重に基づいてそれらにに与えたＳＡの総量を用いて計算した。
個々の血清シアル酸濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形補間を伴う線形台形法を用いて計算した。少なくとも最後の３つの観察された濃度値を用いて、それぞれの個々の濃度対時間曲線の最終消失相を特定した。非加重濃度データ上の対数線形回帰を用いて、最終消失相の勾配を決定した。決定係数が０．８００未満だった場合、または無限大へのＡＵＣの外挿が合計面積の２０％を超えると示した場合、または最終消失相を特定することができなかった場合、最終消失相に関連したパラメータを報告しなかった。表１９に記載されるパラメータを観察または計算した。
ＬＬＯＱ未満（ゼロ未満を除く）の濃度を含む血清からの全てのデータを薬物動態分析に適用した。
尿中シアル酸濃度を、マイクロソフト（登録商標）エクセル２００７の処理に付した。ＬＬＯＱ未満（ゼロ未満を除く）の濃度を含む尿からのデータ全てを適用した。
投与前尿試料のデータを適用して、投与後１２時間時点での尿中シアル酸排出の合計増加を計算した。それぞれの投与の場合において、投与した用量の割合として尿中シアル酸排出を推定した。経口投与後に尿中に排出された薬物の量が吸収された用量を反映するという前提に基づいて、シアル酸のバイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の排出値の割合に基づいて決定した。
表２０に記載されるパラメータを観察または計算した。
研究期間を通して、シアル酸の経口投与後または静脈内投与後のいずれにおいても、処置に関連した臨床的兆候は見られなかった。研究中、皮膚の赤みが動物番号２０１および２０３において見られ、偶発的であると見なした。
研究期間中、治療に関連した体重の変化または体重増加はいかなる動物においても見られなかった。体重または体重増加の任意の差異は、予想された生物学的変化に関連した可能性が高い。
静脈内または経口投与後のビーグル犬血清中の個々のシアル酸濃度対時間を、図８Ａ〜８Ｈに示す。
ＴＡ−１
シアル酸のバックグラウンドレベルは、ゼロをわずかに超えたが、ＬＬＯＱの２０％未満であった動物番号１０３を除いて、６匹中５匹の動物の投与前試料においてゼロ未満であった。
１匹の動物につき３２５０ｍｇのＳＡで調製されたカプセル中でのＴＡ−１の経口投与後、１２．６〜４０．８μｇ／ｍＬの範囲のピーク濃度が観察された。Ｔｍａｘは、動物番号１０３を除いて（０．５時間）、投与後２時間時点で観察された。シアル酸濃度は、全ての６匹の動物において、投与後２４時間時点でゼロ未満のレベルに減少した。投与後２４時間時点での動物番号２０１の濃度（２２．０９８９μｇ／ｍＬ）は、ＬＬＯＱ値を超えるが、サンプリング系列における３つの定量化可能な濃度に追随した３つのＬＬＯＱ未満の試料に追随したとして、異常であると見なされ、分析から除外された。
サンプリング期間の終わりに近づくと、シアル酸濃度の減少が明らかであったが、最終消失半減期を、動物番号１０３、２０１、および２０３においてのみ計算することができ、１．３９〜１．４９時間の範囲であった。
ＴＡ−１のバイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々のＡＵＣ（０−ｔ）値に基づいて、２．７３％〜６．７６％の範囲であると推定した。
全ての投与前尿試料が測定可能なシアル酸濃度を有したが、データは、それぞれの個々の動物において８．１６〜２５．１μｇ／ｍＬの範囲で異なった。シアル酸の最大排出は、動物番号２０２を除いて（投与から０〜４時間後）、投与から４〜８時間後に収集された試料において観察された。尿中に排出されたシアル酸の全質量は、ＴＡ−１中に含有されたＳＡの用量の０．４３〜３．５６％に相当した。
ＴＡ−１のバイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々の尿中排出値の割合に基づいて、１．２９％〜３９．１％の範囲であると推定した。
ＴＡ−２
シアル酸のバックグラウンドレベルは、ゼロをわずかに超えたが、ＬＬＯＱの２０％未満であった動物番号１０１を除く、動物番号１０２および１０３の投与前試料において、ゼロ未満であった。
１匹の動物につき３２５０ｍｇのＳＡで調製された錠剤中のＴＡ−２の経口投与後、Ｔｍａｘが投与の２．００〜４．００時間後に観察され、ピーク濃度は、７．９８〜１３．７μｇ／ｍＬの範囲であった。シアル酸濃度は、概して、Ｔｍａｘ後に、投与した全ての動物において、投与後２４時間時点でゼロ未満のレベルに減少した。動物番号１０３のシアル酸の消失半減期を、１．２８時間であると推定した。動物番号１０１および１０２について、測定可能なデータが最終消失相を特定するには不十分であったため、半減期を推定することはできなかった。
ＴＡ−２の経口バイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々のＡＵＣ（０−ｔ）値に基づいて、１．６４％〜３．２５％の範囲であると推定した。
全ての投与前尿試料は、１３．５〜３４．８μｇ／ｍＬの範囲の測定可能なシアル酸濃度を有した。シアル酸の最大排出は、全ての動物の投与の４〜８時間後に収集された試料において観察された。投与後に尿中に排出されたシアル酸の合計増加は、ＴＡ−２中に含有されたＳＡの用量の１．０８〜３．２０％に相当した。
ＴＡ−２のバイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々の尿中排出値の割合に基づいて、動物番号１０２および１０３において、ぞれぞれ、２．５３％および３．７３％であると推定した。バイオアベイラビリティは、動物番号１０１において９７．４％であり、これは、静脈内投与の排出値の割合が低いため、他の２匹の動物よりも著しく高かった。
ＴＡ−３
シアル酸のバックグラウンドレベルは、３匹全ての動物の投与前試料において、ゼロ未満であった。
１匹の動物につき３２５０ｍｇのＳＡで調製された錠剤中のＴＡ−３の経口投与後、Ｔｍａｘが投与の２．００〜４．００時間後に観察され、ピーク濃度は、６．５２〜１７．０μｇ／ｍＬの範囲であった。シアル酸濃度は、概して、Ｔｍａｘ後に、３匹全ての動物において、投与後２４時間時点でゼロ未満のレベルに減少した。しかしながら、測定可能なデータが最終消失相を特定するには不十分であったため、または無限大へのＡＵＣの外挿が合計面積の２０％を超えると示したため、３匹の動物の半減期を推定することはできなかった。
ＴＡ−３の経口バイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々のＡＵＣ（０−ｔ）値に基づいて、１．４６％〜４．１４％の範囲であると推定した。
全ての投与前尿試料のシアル酸濃度は、１０．１〜１１．２μｇ／ｍＬの範囲であり、ＬＬＯＱをわずかに超えると見られた。シアル酸の最大排出は、それぞれ、動物番号１０２および１０３において投与の４〜８時間後に、および動物番号１０１において投与の８〜１２時間後に収集された試料で観察された。投与後に尿中に排出されたシアル酸の合計増加は、ＴＡ−３中に含有されたＳＡの用量の０．９４〜２．９９％に相当した。
ＴＡ−３のバイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々の尿中排出値の割合に基づいて、それぞれ、動物番号１０２および１０３において、３．４９％および１．５１％であると推定した。バイオアベイラビリティは、動物番号１０１において８５．０％であり、静脈内投与の排出値の割合が低いため、他の２つの動物よりも著しく高かった。
ＴＡ−４
ＴＡ−４で処置した動物において、シアル酸は、投与後３０分間を過ぎると測定可能ではなかった。
１匹の動物につき５０００ｍｇのＳＡで調製された錠剤中のＴＡ−４の経口投与後、シアル酸濃度の大半は、濃度が投与後４時間および６時間時点でＬＬＯＱをわずかに超えた１匹のイヌ（動物番号２０１）を除いて、ＬＬＯＱ未満であった。Ｔｍａｘが投与の２．００〜４．００時間後に観察され、ピーク濃度は、８．９７〜１５．７μｇ／ｍＬの範囲であった。シアル酸濃度は、概して、Ｔｍａｘ後に、投与した全ての動物において、投与後２４時間時点でゼロ未満のレベルに減少した。測定可能なデータが最終消失相を特定するには不十分であったため、半減期を推定することはできなかった。
ＴＡ−４の経口バイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々のＡＵＣ（０−ｔ）値に基づいて、１．５７％〜２．０９％の範囲であると推定した。
全ての投与前尿試料は、６．４〜４２．６μｇ／ｍＬの範囲の測定可能なシアル酸濃度を有した。シアル酸の最大排出は、それぞれ、動物番号２０１および２０３において投与の８〜１２時間後に、かつ動物番号２０２において投与の０〜４時間後に収集された試料で観察された。投与後に尿中に排出されたシアル酸の合計増加は、ＴＡ−４中に含有されたＳＡの用量の０．５４〜１．９３％に相当した。
ＴＡ−４のバイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々の尿中排出値の割合に基づいて、動物番号２０２および２０３において、１．４２％および２．５５％であると推定した。投与前データで補正したときに、投与後に排出されたシアル酸の質量をゼロに設定したため、動物番号１０１のバイオアベイラビリティを推定することはできなかった。
ＴＡ−５
全ての動物のシアル酸のバックグラウンドレベルは、投与前試料および投与の１５分間後ともにゼロ未満であった。
１匹の動物につき５０００ｍｇのＳＡで調製された錠剤中のＴＡ−５の経口投与後、シアル酸濃度の大半は、投与の４時間および６時間後にＬＬＯＱをわずかに超えた動物番号２０１を除いて、ＬＬＯＱ未満であった。Ｔｍａｘが投与の４．００〜６．００時間後に観察され、ピーク濃度は、７．７９〜１５．３μｇ／ｍＬの範囲であった。シアル酸濃度は、概して、３匹全ての動物において、投与後２４時間時点でゼロ未満のレベルに減少した。しかしながら、測定可能なデータが最終消失相を特定するには不十分であったため、３匹の動物の半減期を推定することはできなかった。
ＴＡ−５の経口バイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々のＡＵＣ（０−ｔ）値に基づいて、１．４７％〜１．９６％の範囲であると推定した。
全ての投与前尿試料のシアル酸濃度は、２．２７〜２３．６μｇ／ｍＬの範囲であった。シアル酸の最大排出は、それぞれ、動物番号２０２および２０３において投与の４〜８時間後に、かつ動物番号２０１において投与の０〜４時間後に収集された試料で観察された。投与後に尿中に排出されたシアル酸の合計増加は、ＴＡ−５中に含有されたＳＡの用量の０．０２〜１．７０％に相当した。
ＴＡ−５の経口バイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々の尿中排出値の割合に基づいて、それぞれ、動物番号２０２および２０３において、０．５２％および２．２４％であると推定した。投与前データで補正したときに、投与後に排出されたシアル酸の質量をゼロに設定したため、動物番号１０１のバイオアベイラビリティを推定することはできなかった。
ＴＡ−６
シアル酸の血清レベルは、ゼロをわずかに超えるが、ＬＬＯＱの２０％未満であった動物番号１０２の一匹のイヌを除く大半の動物投与前試料において、ゼロ未満であった。
２５ｍｇ／ｋｇのＴＡ−６の静脈内投与後、シアル酸濃度は、全ての６匹の動物において、投与後４時間時点でＬＬＯＱ未満のレベルに、その後、投与後８時間時点でゼロ未満のレベルに急速に減少した。濃度は、概して、投与後６時間時点よりも前の時点と比較して、６時間時点で非常に高い濃度を呈した動物番号２０３を除く動物において減少した。シアル酸を、０．５６〜１．４０時間の範囲の半減期を有するイヌから排除した。
尿中のシアル酸濃度は、それぞれの動物の間で異なった。動物番号２０１において、投与後に収集された尿中のシアル酸レベルが投与前のレベルよりも低く、投与後試料の３つの濃度のうちの２つがゼロ未満と検出されたことに留意する。
静脈内投与の結果、６匹中５匹の動物の尿中に、投与量の７２．４〜８７．７％が排出された。１匹のイヌ（動物番号１０１）は、投与量の１．１％のみの排出を示した。
ＴＡ−６の個々の尿中排出の割合を使用して経口投与のデータを調整し、吸収されたシアル酸の画分を計上した（Ｆｕ、％）。本明細書に報告されるデータから、動物番号１０１は、同一の群内の他の動物と比較して、静脈内投与後、非常にわずかの尿しか排出せず、結果として、その経口投与において推定される著しく高い値のバイオアベイラビリティをもたらすことが観察された。
要約すると、ＴＡ−１〜ＴＡ−５の経口投与後、低レベルのシアル酸が血清中で検出され、それらの大半が定量下限を下回った。６．５２〜４０．８μｇ／ｍＬの範囲のピーク濃度が、投与の０．５〜６時間後に観察された。シアル酸を、ＴＡ−６の静脈内投与からの血清濃度データに基づいて計算すると、０．５６〜１．４０時間の半減期で排除された。バイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の個々のＡＵＣ（０−ｔ）値に基づいて推定した。血清中のシアル酸の推定された薬物動態パラメータを、表２１〜表２３に示す。
全ての投与前尿試料は、測定可能なシアル酸濃度を有し、これを用いて、投与後１２時間時点の尿中シアル酸排出の合計増加を補正した。血清とは対照的に、尿試料中で検出された濃度の大半が、定量下限を超えた。尿中シアル酸排出を、それぞれの投与の場合の投与量の割合として推定した。経口投与後に尿中に排出される薬物の量が、吸収される用量を反映するという前提に基づいて、シアル酸のバイオアベイラビリティを、静脈内および経口投与後の排出値の割合に基づいて決定した。シアル酸の推定された尿中排出パラメータを、表２４〜表２６に示す。
結論として、ビーグル犬における経口または静脈内単回投与後の異なる製剤中のシアル酸の薬物動態を、この研究の血清および尿濃度データに基づいて推定した。
実施例１１
ＨＩＢＭマウスにおける２８日間のシアル酸置換への連続経口曝露対１日１回の経口曝露の相対的な治療効果
本研究は、シアル酸への一時的な曝露に対して、連続曝露およびシアル酸との基質置換の利益を評価するように設計される。糖タンパク質および糖脂質を産生するためにシアル酸を使用することは、連続的な生物学的プロセスであり、シアル酸中間体の累積は小さいと考えられている。加えて、シアル酸の経口ボーラス投与は、急速な尿クリアランスをもたらす可能性が高い。経口ボーラス投与を連続曝露と比較することによって、我々は、徐放性ＥＲ製剤を用いてヒトにおいて達成可能であり得る、シアル酸の連続送達を提供する際の相対的利益を評価することができる。ＡＬＺＥＴポンプは、我々が、連続したレベルの薬物曝露を提供して、経口ボーラス治療と比較することを可能にする。シアリル化の生化学的正常化への治療効果、ならびに筋肉病理学および筋機能への効果を評価して、持続的療法対ボーラス療法の影響を決定する。
実験設計
この実験の設計は、２００ｍｇ／ｋｇで１日１回のシアル酸のボーラス投与で処置したマウスの１つの群を、Ａｌｚｅｔミニポンプを用いて２つの投与レベルの腹腔内連続投与で与えられるシアル酸と比較する。雌ＨＩＢＭマウスをこの研究に使用し、１つの試験群当たり５匹のマウスを用意する。ミニポンプ投与の動物に対して選んだ投与レベルは、経口的に２．５％の吸収速度の約２００ｍｇ／ｋｇに相当する５ｍｇ／ｋｇ、および約１０％の吸収速度に相当する２０ｍｇ／ｋｇである。限定数の動物の数が限定されているため、対照動物は存在しない。同様の週齢のマウスを用いた先の実験が、この実験に可能性のある比較対照動物を提供する。本設計は、遊離シアル酸、血液中のクレアチンキナーゼ、血液由来のポリシアリル化ＮＣＡＭ（ＰＳＡ−ＮＣＡＭ）、および可能な場合、血液中の総シアリル化タンパク質を含む容易に利用可能な試料のベースラインを捕捉する。動物を１ヵ月間処置し、示される間隔でサンプリングする。月の終わりに、動物から、上のアッセイと同一のアッセイ用に血液、ならびにＮＣＡＭウエスタンブロット用に筋肉組織、表面シアリル化用に凍結切片、および結合および遊離シアル酸の生化学分析用に試料を採取する。血液中および組織中のシアリル化の程度を比較することによって、ボーラス投与または連続曝露が優位であるかを決定する。合計用量を、血液中の遊離シアル酸を測定することによって、かつ尿中のシアル酸を測定することによって確認する。
被験物質１：ボーラス投与：第１群
シアル酸経口製剤４ｍｇ／ｍｌを、２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する。注入量を個々の体重および投与濃度によって調整する。１日当たりの投与量は、約２５０μＬである。
被験物質２：ポンプ投与：第２群
シアル酸腹腔内製剤３７．５ｍｇ／ｍｌを、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する。注入量は、１回のポンプにつき合計１００μＬである。
被験物質３：ポンプ投与：第３群
シアル酸腹腔内製剤１５０ｍｇ／ｍｌを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する。注入量は、１回のポンプにつき合計１００μＬである。
動物の世話および収容
ＡＬＺＥＴポンプ設置後、それぞれのマウスを、動物の正確な臨床的観察および安全性のために個別に収容する。経口ボーラス投与群を、１つのケージ内に一緒に収容してもよい。それぞれのケージは、随意に水を受け取る。動物を、作業日中に、罹患率および死亡率に関して試験する。体重を、最初の投与前、その後、週に１回記録する。動物を、ポンプ設置の前、ならびに血液収集および解剖日の前に断食させる。動物に、投与の４時間後に餌を与えるが、２４時間を超えて断食させない。
ＡＬＺＥＴポンプ：準備および埋め込み
流速０．１１μＬ／時間が２８日間続くＡＬＺＥＴポンプモデル１００４を使用し、ＡＬＺＥＴポンプの取り扱い、プライミング、および充填に関する製造業者の勧告（ＷｏｒｌｄＷｉｄｅＷｅｂ：ａｌｚｅｔ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｇｕｉｄｅ＿ｔｏ＿ｕｓｅ／ｆｉｌｌｉｎｇ．ｈｔｍｌ）に従う。
動物を、ＡＬＺＥＴポンプの設置前に、イソフルレン吸入を用いて麻酔する。腹腔内埋め込みについて、以下のステップを実行する：
１． 動物を麻酔した時点で、埋め込み部位上の皮膚を剃り、洗浄する。
２． 胸郭下の下腹部に１ｃｍの長さの正中皮膚切開を作製する。
３． 筋腹膜層を慎重に広げて、腸の損傷を避ける。皮膚切開の真下にある腹膜壁を切開する。
４． 充填ポンプを、最初に門脈に送達し、腹膜腔に挿入する。
５． 筋腹膜層を、下にある腸の穿孔を避けるよう注意しながら、中断または連続パターンで４．０の吸収性縫合糸を用いて閉鎖する。
６． 皮膚切開を、２〜３個の創傷クリップまたは結節縫合糸を用いて閉鎖する。
血液試料収集および処理
投与およびサンプリングを、以下のように実行する：
第１群：経口ボーラス投与：Ｎ＝５匹のマウス
ＰＫサンプリング前に断食させる。
１日目、１４日目、２１日目、２８日目：体重を記録する。
ＰＫサンプリング：以下の表の通り
１日目、１４日目、２１日目、２８日目：投与前に、ＣＫ、全てのシアリル化およびＮＣＡＭ試料を収集する。
１〜２８日目：単回経口投与
２９日目：最終血液収集（ＣＫ、全てのシアリル化およびＮＣＡＭ試料）ならびに剖検、表面シアリル化について一連の筋肉のアッセイ
第２群および第３群：腹腔内ＡＬＺＥＴポンプ投与：それぞれの群につきＮ＝５匹のマウス
ＰＫサンプリング前に断食させる。
−１日目：ポンプ埋め込み
１日目、１４日目、２１日目、２８日目：体重を記録する。
ＰＫサンプリング：以下の表の通り
１日目、１４日目、２１日目：投与前のＣＫ、全てのシアリル化およびＮＣＡＭ試料を収集する。
２９日目：最終血液収集（ＣＫ、全てのシアリル化およびＮＣＡＭ試料）ならびに剖検
ＰＫ試料収集スケジュール
第１群：経口ボーラス投与群
１日目、１４日目、および２８日目の試料収集時点（投与後時点）
第２群および第３群：ポンプ投与群
１日目、１４日目、２８日目の試料収集時点（投与後時点）
血液試料を、上述の規定の時点／日に収集する。
ＰＫ試料：約２５μＬの全血／時点。血液試料を血清管または９６ウェルプレート中に収集する。遠心分離する前に、血液を、血清管内で、室温で１時間凝固させる。血清試料を、研究期間中、−８０℃で保存する。
ＣＫ試料：少なくとも２００μＬの全血／時点を、ＣＫ臨床化学用に収集する。
ＮＣＡＭ試料：約１２５μＬの全血／時点。血液試料を血清分離管中に収集する。遠心分離する前に、血液を、血清分離管内で、室温で１時間凝固させる。血清試料を、研究期間中、−８０℃で保存する。
組織収集および加工
最後の血液試料収集後、マウスを安楽死させ、組織試料を収集する。筋肉を、レクチン染色およびウエスタンブロットを用いて、シアリル化に関して分析する。組織を、Ｈ＆Ｅ染色／トリクロームおよびコンゴレッドを用いて分析する。
以下の組織を２９日目に収集する：
四頭筋
腿筋
二頭筋
三頭筋
前脛骨筋
組織試料について、それぞれの筋肉につき３片を必要とする：
１． １片を、パラフィン包埋および区分のために１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定し、Ｈ＆Ｅ、コンゴレッド、およびマッソントリクロームで染色する。
２． １片を、レクチン染色用の凍結切片のために、微量遠心管内で、−８０℃で凍結させる。
３． １片を秤量し、ＮＣＡＭおよび他のウエスタンブロット、ならびにシアリル化の生化学（合計の結合シアル酸、ＧＭ３レベル）用の抽出調製物のために、微量遠心管内で、−８０℃で凍結させる。
前述の発明は、理解を明確にするために、説明図および実施例を用いてある程度詳細に説明されているが、ある特定の些細な変更および修正が行われることは当業者には明らかである。したがって、記述および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべできはない。

Claims (22)

  1. それを必要とする個人におけるシアル酸欠乏症を治療するための、徐放性薬学的製剤であって、
    ａ）２０〜３０％ｗ／ｗの少なくとも１つの水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲル、
    ｂ）２０〜２５％ｗ／ｗの少なくとも１つのアニオン性のｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、
    ｃ）１〜５％ｗ／ｗの少なくとも１つの親水コロイドポリマー、
    ｄ）３５〜５０％ｗ／ｗのシアル酸またはその薬学的に許容される塩
    を含む、徐放性薬学的製剤。
  2. 前記徐放性製剤は、水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーを含む、請求項１に記載の徐放性製剤。
  3. 前記水膨潤性のｐＨ非依存性ポリマーは、ヒプロメロースである、請求項２に記載の徐放性製剤。
  4. 前記徐放性製剤は、ヒドロゲルを含む、請求項１に記載の徐放性製剤。
  5. 前記ヒドロゲルは、ポリエチレンオキシドである、請求項４に記載の徐放性製剤。
  6. 前記アニオン性のｐＨ依存性ゲル形成ポリマーは、アルギン酸塩である、請求項１に記載の徐放性製剤。
  7. 前記アルギン酸塩は、アルギン酸ナトリウムである、請求項６に記載の徐放性製剤。
  8. 前記親水コロイドポリマーは、カラギーナンである、請求項１に記載の徐放性製剤。
  9. 微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素をさらに含む、請求項１に記載の徐放性製剤。
  10. ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項９に記載の徐放性製剤。
  11. 腸溶性コーティングをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
  12. 前記徐放性製剤は、経口送達のために製剤化されて、６時間を超える期間にわたって、治療的に有効な量のシアル酸またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個人に送達することができる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
  13. 前記徐放性製剤は、２時間〜８時間のＴｍａｘで、治療的に有効な量のシアル酸またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記個人に送達することができる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
  14. 前記徐放性製剤は、０．１ｇ／日〜５０ｇ／日のシアル酸またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個人に送達することができる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
  15. 前記徐放性製剤は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇのシアル酸またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個人に送達することができる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の徐放性薬学的製剤。
  16. シアル酸欠乏症の治療を、それを必要とする個人において行う方法における使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の徐放性製剤であって、前記方法は、前記徐放性製剤中で、有効な量のシアル酸またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、使用のための徐放性製剤。
  17. 前記シアル酸欠乏症は、シアル酸欠乏症に関連したミオパチーである、請求項１６に記載の使用のための徐放性製剤。
  18. 前記シアル酸欠乏症に関連したミオパチーは、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）である、請求項１７に記載の使用のための徐放性製剤。
  19. 固体経口単位剤形である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
  20. 錠剤またはカプセルである、請求項１９に記載の徐放性製剤。
  21. 各単位投与量中に３２５または５００ｍｇのシアル酸を含有する、請求項２０に記載の徐放性製剤。
  22. 前記単位投与量の複数回投与が各回に投与される、請求項２０に記載の徐放性製剤。
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