JPS6168418A - 去痰薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は去痰薬に関する。さらに詳しくは、痰のレオロ
ジカルな性状に作用し、かつ線毛運動を直接促進させる
作用をもつＮ−アセチルノイラミン酸またはその塩から
なる去痰薬に関する。

（従来の技術） ひとの気道には粘液性分泌物が存在している。

それは吸入された外気に一定の温度と湿度を与え、また
外来異物を除去するという重要な役割を果たしている。

そして所謂痰と呼ばれているものは、その気道分泌物を
主体にしているものである。

ところで、ある程度の量の気道の分泌物は無意識のうち
に飲みこまれたり、呼吸にともなって飛散したりするこ
とはあっても、喀出されることはない。それ故、痰が喀
出されるという現象自体、呼吸器官に何らかの異常がお
こっていることを意味している。また喀出されるべき痰
が気道内に貯溜停滞することは経気道感染を誘発しやす
いという条件になる。従って去痰ということは呼吸器疾
愚の治療に重大な意味を有するものである。

しかしなから、痰はときとして非常に高い粘稠度あるい
は非常に強い粘着力を示すようになり、それを噴出する
際に大きな苦痛を生じるという問題があった。そこで、
かかる痰の噴出困難を容易にするための去痰薬と呼ばれ
るものが知られているが、それらは従来経口または注射
により全身投与されるものかほとんどであった。このよ
うに投与された痰薬は、気道粘膜の分ねピを増大するご
とにより痰をうすめたり、粘膜からの遊離を促したり、
あるいは線毛の働きを活発化したりすること等によって
所謂去痰作用を呈するものであった。

しかしながＣ）全身投与は作用機序や作用効果の面から
臨床上の各種間画点があった。

本発明者らはこれらの各種問題点を解決すべく鋭意研究
を重ね、その結果局所投与により使用できる化合物とし
て有用なシアル酸に到達した。さらにシアル酸の中でも
代表的なＮ−アセチルノイラミン酸またはその塩の去痰
作用につき研究を重ね、本発明に至ったのである。

（発明の目的） 本発明ばＮ−アセチルノイラミン酸またはその塩からな
り、局所投与により痰のレオロジカルな性質に作用しか
つ線毛運動を直接促進して痰の噴出を容易にする去痰薬
を提供するすることを目的とするものである。

（発明を解決するための手段） 本発明の去痰薬は次の一般式で示されるＮ−アセチルノ
イラミン酸またはその塩を有効成分とする。

ただし、ｎが１の時Ｚは水素、リチウム、カリウム、ナ
トリウム、アンモニウムまたは存機アンモニウムであり
、ｎが２の時Ｚはカルシウム、バリウムまたはマグネ７
ウムを表わす。

Ｎ−アセチルノイラミン酸それ自体は公知の化金物であ
る。その塩ぽアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物、あるいはそれらの炭酸塩により中和せしめ、次
いで夫々対応するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩を系より分離することより得ることができる。

本発明においては、かかる化合物を公知の局所投与形態
、例えば微粒子化してエアゾル吸入可能な形態にして用
いる。

（発明の作用） Ｎ−アセチルノ・イラミン酸またはその塩の去痰廓とし
ての作用は、第一に痰のレオロジカルな性質、すなわち
痰の流動性、降伏値、曳糸性、粘着力、応力緩和時間等
に作用して痰を噴出容易な性状にし、第二に気道内の線
毛細胞の動きを直接活性化して、線毛による痰の輸送性
を促進することによる。これらの作用は虹の口蓋粘膜を
用いての線毛による痰の輸送性及びヒト気道線毛細胞を
用いての線毛運動にともなうＩＩ胞集団の回転運動性を
、Ｎ−アセチルノイラミン酸またはその塩の適用の前後
で比較するごとにより確認された。

以下、本発明の化合物の合成法及びそれらの作用効果を
、実施例により具体的に説明する。

参考例１゜ Ｎ−アセチルノイラミン酸アンモニウム塩の合成 Ｎ−アセチルノイラミン酸１２ｇに水１５０ｍ１を加え
て溶解した。この溶液に飽和アンモニア水を攪拌しなが
ら少量ずつ、溶液が中性（ｐ１）６．７）になるまで添
加し、反応溶液は自然°濾過し、残渣を凍結乾燥（１日
）して、白色結晶１３．２ｇを得た。

〔融点〕

約１０５℃（分解） 〔アンモニウム塩の定性反応〕− （第１０改正　日本薬局方の一般試験法による）アンモ
ニウム塩に過量の水酸化ナトリウム試液を加えて加温し
たとき、アンモニアのにおいを発し、このガスは潤した
赤色リドマス紙を青変した。

〔融点］　　１４０°Ｃ以上（分解） 〔カルシウム塩の定性反応〕 （第１０改正日本薬局方の一般試験法による）（４１カ
ルシウム塩につき炎色反応試験＋１）を行う時、黄赤色
を呈する。

（２）　　カルシウム塩の溶液に炭酸アンモニウム試薬
を加える時、白色の沈澱を生じる。

（ＮＭＲ（ＤｚＯ）ｐｐｍ　）　　１．　５９−２．　
４２　　（ｍ）　。

２．０５　　（ｓ）、３．７１　　（ｓ）。

３．９９　　（ｓ） Ｎ−アセチルノイラミン酸のリチウム、カリウム、ナト
リウム、有機アンモニウム、バリウム及びマグネシウム
の塩も前記と同様にして製造した。

すなわち、それらの水酸化物または炭酸塩でＮ−アセチ
ルノイラミン酸を中和し、凍結乾燥して相当するＮ−ア
セチルノイラミン酸塩を得た。

実施例Ｉ 〔元素分析］ Ｎ−アセチルノイラミン酸アンモニウム・１水塩 Ｃｚｌｌ□２０９Ｎ２・　１）□０ 計算１）α　　　実’／ｊｌＩＩ値 Ｃ：３８．４８％　　Ｃ：３８．１）％Ｈニア、０５％
　　Ｈ：６．９２％ Ｎ：８．１６％　　Ｎ：８．１７％ ０：４６．６０％　（０：　４６．８０％）参考例２゜ Ｎ−アセチルノイラミン酸カルシウム塩の合成 Ｎ−７セチルノイラミン酸１０　、　１　ｇ　（０，０
３２３ｍｏｌｅ）と炭酸カルシウム１　、　１６２　ｇ
　　（０，０１６２ｍｏｌｅ）に１留水２００ｍｆｆ１
を加え、室温で２時間攪拌して炭酸カルシウムを完全に
溶解した（ｐＨ６，５５）。この溶液を濾過し、残渣を
凍結乾燥後さらに減圧乾燥して無色針状晶ｔｉ、ｏｏｇ
を得た。

Ｎ−アセチルノイラミン酸およびＮ−アセチルノイラミ
ン酸カルシウム塩のカエルロ蓋粘■りの線毛運動に対す
る作用 （１）実験動物 体重３００〜４５０ｇのウシガエル（埼玉実験動物）を
＋Ｉｑｊ　雄の別なく用いた。

（２）実験材料 被験薬はＮ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイ
ラミン酸カルシウム塩（以上関東医師＝薬（株）　＞　
、塩化アセチルコリン（シグマ社製）を用いた。

（３）実験方法 線毛運動の測定はパーティクル−トランスポート法１に
準じて行なった。カエルを回頭後、口蓋粘膜表面をでき
るだけ損傷しないように剥離し、ペトリ皿中のコルク仮
に固定し、トリス塩酸リンケル溶液（ｐＨ７，８）２０
ｍｌで満たし、測定開始まで約３０分間放置した。測定
開始時には、同上リンゲル液を除去し、粘膜表面上に微
小コルク片（薬用ふるいの６号を１ｌｉｌ過しないが５
号を通過する）を置き、ｌ　ｃｍを移動する時間（秒）
を正確に測定した。なお、同上リンゲル液または薬液を
除去した直後について、移動速度を測定した。

（４）結果 Ｎ−アセチルノイラミン酸及びそのカルシウム塩は、カ
エルロ蓋粘膜の線毛運動を用量依存的に九進した。（第
１表、第３表）この結果はアセチルコリン（対照薬）と
１０−５．１０−’ｇ／ｍｆｆの８π度でほぼ同等であ
った。〈第２表参照ン（５）判定 Ｎ−アセチルノイラミン酸及びそのカルシウム塩は、線
毛運動を促進させることが知られているアセチルコリン
とほぼ同等の線毛運りＪを促進したので、痰の噴出を容
易にすることが期待できる。アセチルコリンは線毛運動
を促進する一方で、気管収縮作用、分泌促進作用などを
有する為、去痰薬としては使うことかできない。

しかし、Ｎ−アセチルノイラミン酸及びそのカルシウム
塩は線毛運ｆ）＋を促進させる以外は、アセチルコリン
様効果をもたらさないめ、去痰薬として有用なことは明
白である。

実施例２ Ｎ−アセチルノイラミン酸およびＮ−アセチルノイラミ
ン酸カルシウム塩の線毛細胞の回転速り１に対する作用 〔目　［！Ｊ／Ｊ　） ヒト気道線毛細胞とリシト線毛細胞を用い、線毛運動に
伴う細胞集団の回転運動を観察し、Ｎ−アセチルノイラ
ミン酸およびＮ−アセチルノイラミン酸カルソウム塩適
用前後の回転速度の相対的変化を／！ｊｌｌ定し、線毛
細胞への薬剤のおよぼす影響について上ヒ中交（寅δ・
１した。

〔方　法〕

ヒト線毛４１）１胞は、気管支鏡的には正常と考えられ
ているヒト気管支を用い、気管支鏡下に中枢部気道の気
管支擦過を行い、線毛細胞を剥離させた。

蛙線毛細胞には口蓋粘膜を無処置で擦過して得た。

線毛細胞はミ培養液１９９　（ギブコ社製）に浮遊させ
位相差顕微鏡下に、線毛運動に伴う回転運動の見られる
数個からなる線毛細胞集団をマイクロシリンジを用いて
損傷しないように吸い上げ、これをカハースリソプに移
し、ニワトリ血ツタ（ディフコ社製）および５０％ニワ
トリ胚抽出物（ディフコ社製）を各々−滴ずつ加えて血
餅を形成させ、血餅中での回転運動をビデオに記録し、
１分間あたりの回転数を測定した。薬剤は培養液１９９
に溶解し、ローズチャンバーに付けられたチューブを介
して注入し、注入直後、５分後、１０分後および１５分
後の回転運動をビデオに記録し、１分間あたりの回転数
を測定した。

〔結　果〕

Ｎ−アセチルノイラミン酸（１０−’〜１０−１■／ｍ
β）の適用により、その直後から線毛細胞の回転運動は
徐々に速くなり、５分、１０分および１５分後では１０
−３〜ｌ　Ｏ−”ｍｇ／　ｍ　（ｌでプラトーになり、
培養液中での１分間あたりの回転数に比し、約２５％速
くなった（第１図、第２図）。テルブタリン（１０−３
〜３　Ｘ　１０−”ｍｇ／ｍ６）の適用により、線毛細
胞の回転運動は用量依存的に速くなり、特に５分後で顕
著であった（第３図）。

アセチルコリン１０−”［／ｍｌおよび３Ｘ１０−３の
通用により、線毛細胞の回転運動が速（なる傾向があり
、１０−’ｍｇ／ｍｊ２では約１０分後にピークになり
、３Ｘ１０−３■／ｍ６では約５分後にピークになり、
約１３分後に停止した（第４図）。

Ｃ判　定〕 線毛運動を促進することが知られているテルブタリン及
びアセチルコリンは、線毛細胞の回転運動も促進するこ
とが確認され、これと同様にＮ−アセチルノイラミン酸
によって線毛細胞の回転運動が促進された。線毛１）１
胞の回転運動は線毛運動へと伝わり、噴液の輸送を容易
にすると考えられ、Ｎ−アセチルノイラミン酸が去痰薬
として大いに期待できる。

実施例３ Ｎ−アセチルノイラミン酸の痰に対する作用〔目　的〕 去痰薬開発を目的として、蛙の口蓋粘膜を用い、痰の線
毛による輸送性（Ｍｕｃｏｕｓ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　
Ｒａｔｅ：以下ＭＴＲ）を計測し、それと共に痰の物理
化学的性状に関して、Ｎ−アセチルノづラミン酸処理前
後の痰で比較検討した。

〔方　法〕

検体とした噴液は、慢性閉塞性肺疾患患者１２例から採
取したものである。上記の噴液にＮ−アセチルノイラミ
ン酸く５■／ｍＩ２痰中、ｌｎｖ／ｍ！痰中）を加え、
４℃で１時間放置後、以下の測定を行った。対照として
は、Ｎ−アセチルノイラミン酸処理前の噴液を用いた。

食用蛙の頭部を切断し、口蓋粘膜を取り出し、温度、湿
度を一定にして、蛙自体の粘液を枯渇させ、その上に噴
液をのせ、その移動速度を実体顕微下で観察し、ＭＴＲ
とした。痰のｐＨはｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ　ｍｏｄｅ
ｌＨＭ−３Ａｐρ１）メータにより、曳糸性は長岡−山
中が考案した機器（第２回せきとたんの研究会報告集１
９７９年７月２０日発行）により、降伏値はＤｕｌｆａ
ｎｏ　　の二重細管法（アメリカン・レビュー・オブ・
レスビレ−トリ・ディスイーズ１０４巻、８８＠、１９
７１年）により計測した。

〔結　果〕

第４表に示したように、Ｎ−アセチルノイラミン酸（１
ｍｇ／ｍｆｆ）処理群は、処理前に比較して、ｐ＋１は
６検体中５検体が減少しくｐｌ＋、７．３１±０、／ｌ
ｏ）、１検体がわずかに上昇した。降伏値は、増加を示
したものが３検体、不変１検体、減少２検体であった。

曳糸性は減少を示したものが５検体、わずかな上昇を示
したものが１検体であり、曳糸性の減少した検体はＭＴ
Ｒが速くなる傾向が見られた。

Ｂ“　；Ｎ−アセチルノイラミン酸（２■）処理前Ａ”
：Ｎ−アセチルノイラミン酸（２ｍｉｒ）処理後Ｐ　：
膿性痰 Ｍ　：粘液性痰 実施例４ 急性毒性試験 Ｎ−アセチルノイラミン酸のマウス、ラットに対する静
脈注射、皮下注射、経口、吸入による急性毒性試験を次
のように行った。

（１）供試動物 ・ＩＣＲ系マウス、６週令 ・ＳＤ系ラット、６週令（但し、吸入は７週令） （２）薬物濃度 １３−１５％（Ｗ／Ｖ）　　蒸留水に溶解（３）ルベル
動物数 １０匹 （４）　　観察期間 １４日間 （５）　　ＬＤＳ。の算出方法 Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法結果を第５
表に示す。

参考例３ 投与形態 本発明の去痰薬は、臨床上使われる時、次のような製剤
として投与される。

く製　剤〉 Ｎ−アセチルノイラミン酸又はその塩をメノー乳針に入
れ、よくすりつぶし、粒径が１〜２０μの微粉末とする
。これに乳糖を入れ粉砕混合し、さらにこの微粉末に少
量ずつ乳糖を加えてよくすりン昆ぜ、１０〜２０倍敗と
した。この２０〜４０■を常法によりカプセル又は分包
し、製剤とした。

カプセルは粉末エアゾル用、分包剤は、液体エアゾル用
とした。

く投与法〉 患者の症状により、粉末エアゾルを使用するか、液体エ
アゾルを使用するか判断する。

通常は、実施例３から予想される投与量として、０．５
ｍｇ〜５＋＋ｖｒ／回であり、症状により、１日２回〜
適宜増減される。

尚、薬物動力学試験の結果や、急性毒性試験の結果から
１０の投与回数は制限されるものではない。

粉末エアゾルを使用するか、液体エアゾルを使用するか
は、患者の症状や状態により決まるものである。粉末エ
アゾルとしては散粉器（インサフレーター）等を、液体
エアゾルとしては、薬液噴霧器（ニブライザー）等を使
用する。

（発明の効果） Ｎ−アセチルノイラミン酸またはその塩からなる去痰薬
は、局所投与により優れた去痰作用を示す。すなわち、
降伏値、粘稠度等の痰のレオロジカルな性状に作用して
痰自体を喀出されやすい性状にし、また一方では直接線
毛細胞を活性化して、痰が線毛の動きにより速やかに喀
出されるようにする作用を有する。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図はＮ−アセチルノイラミン酸の線毛細胞
の回転運動に対する作用を示すものである。 第３図、第４図はそれぞれテルブタリン及びアセチルコ
リンの線毛細胞の回転運動に対する作用を示すものであ
る。 第２図 Ｃｍｇ／ｙｎノ） 第３図 （分） 第４図 昭和　　年　　月　　日 １、事件の表示　　昭和５９年特許願第１８９９５０号
２、発明の名称　　　　　去　　痰　　薬３、補正をす
る者 事件との関係　　　出願人 名　称　　関東医師製蘂株式会社 ４、代理人 ６、補正の対象　　　　明細書の発明の詳細な説明の欄
狗へ ７、補正の内容 （１）　　明細書第一！頁７行とｒ行との間に次の文を
挿入する。 「参考例　ψ Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリフム塩の合成Ｎ−アセ
チルノイラミ／酸の水溶液に少食の活性炭を加え、窒素
気流下、／Ｎ水酸化す）　Ｕクムを−Ｚ３〜Ｚ♂まで添
加する。反応液をＯｏ、２μｍのフィルターで一過を行
い、Ｐ液を凍結乾燥し、無色の粉末としてＮ−アセチル
ノイラミ／＃１ナトリタム塩を得た。 １Ｒ３１４００信　　、２り３７ス　　。 ／６１．Ｏ〜／乙、２０　ｃｔｒｔ−１，／　６１ｒ　
０ｃｍ−１分解点　　約／ざよ℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ１Ｈ−４’　００　Ｍ　Ｈｚ　（Ｄ　２０　
）／、Ｊ’（７７（ｄｄ、Ｈｊａｘ） ２．２０ｊ（ｄｄ、ＨＪｅｑ） 儀０２２（ｍ、Ｈ≠） ３、りＯ／（ｔ、＋ｊ） ３、り７ｊ（ｄ、ＨＡ） ！、ｊＯ／（ｄ、Ｈ７） ３．７１Ａ７Ｃｒｎ、Ｈｌ）　　　３Ｊ９ｇＣｄｄ、Ｈ
りつ３．１３／＜ｄｄ、Ｈ９）　　ＬＯ’ＡｌＣｓ、Ａ
ｃ−！ｒ）実施例　５ Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩のカエルロ蓋粘
膜０砿毛運動に対する作用 参考例≠で得たＮ−アセチルノイラミノ酸ナトリタム塩
を実施例／に記載の試験方法に従って上記作用に関する
試験をした。 その結果を第６表に示す。 第６表から明らかに、Ｎ−アセチルノイラｉ／酸す）　
リウ五壇はカエルロ蓋粘膜の貼液襟毛輸送を用量依存的
に光通した。この結果はアセチル；す／（対照薬）と１
０−１〜１０−４〜／−の濃度でほぼ同等であった。 従って、Ｎ−アセテルノイラミ／ｒｓナトリウム塩も、
前記のＮ−アセチルノイラミ／酸およびそのカル／タム
鷹と同様の効果を奏することが明白である。 実施例　乙 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩の線毛細胞の回
転運動に対する作用 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩を実施例−に記
載の試験方法に従ってと記作用に関する試験をした。 その結果を第７表に示す。 第７表から明らかに、Ｎ−アセテルノイラミ／酸ナトリ
９ム塩では、／　０−３ｒｎ９／−で有意な回転数を示
した。 チルゲタリンでは１０−４〜Ｉ　Ｏ−”　ｍ９／−で全
体的に回転数が増加する傾向がみられた。 アセチルコリ／では、１０−〜／Ｆ　　叩／−で用量依
存的に回転数が増加した。 ［のＭＭによシ、Ｎ−アセチルノイラｉ／ｍナトリ９ム
塩はＮ−アセテルノイラミｙ＠およびそのカルクラム塩
と同様に夫痰薬として大いに期待できる。 実施例　７ Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリ９ム塩の痰に対する作
用 実施例３に記載の試験方法（従って、Ｎ−アセチルノイ
ラミ／＃Ｉｔトリウム塩の痰に対する作用を調べた。 その結果を第ｒ表に示す。 ｇｒ表から明らかに、Ｎ−アセチルノイラミン酸す）　
ＩＪウム塩（／■／ｇＬｔ痰）処理群は、処理前に比較
して、−及びＶＴＲの有意な増加がみられた。又、曳糸
性は増加傾向が、みられたが、降伏値は減少傾向がみも
れた。 従って、Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩は、膿
性痰の様な粘度の低い噴出困峻な痰の粘度を砿毛喝送に
適したレベルまで上昇させ、熔出を容易にする新しい作
用を有する去痰系として期待できる。 実施例　了 急性毒性試験 Ｎ−アセテルノイラミ／順ナトリウム塩のマウス、ラッ
ト及びモルモットに対する経口、皮下注射、腹腔注射、
静脈注射、及び吸入による急性毒性試験を犬のように行
った。 （１）　　供試動ｆ吻 ・　　ＩｃＲ系マウス　　　　乙週令 ・　ＳＤ　　糸ラット　　　　乙週今 ・　　＋ａｒｔｔｅｙ糸モルモット　　６週令（２）　
　４吻濃度 、２０　Ｔｏ　　（ｗ／ｖ　）　　　Ｓ留水１？Ｊ！解
（３）／レベル動物数 １０匹 （４）　　ｉ！察期間 １ＩＩＬ日間 （５）　　Ｌ　Ｄ、ｏ＋７）＃用法 Ｐｒｏｂ　Ｉ　ｔ　　法 結果を第７表に示す。 手続補正書 已・−・、８．’４７ 昭和　　年　　月　　日 １、事件の表示　　　昭和５９年特許願第１８９９５０
号２、発明の名称　　　　　去　　痰　　薬３、１ｉｆ
ｆ正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　関東医師製薬株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　　発 １、　明細書を次のように訂正する。 ２、昭和６０年６月１４日付手続補正書、２頁、１３行
の１約１８５℃”を次の様に訂正する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）気道の線毛細胞に対する直接作用ならびに痰のレ
   オロジカルな性状に作用する下記一般式で示される去痰
   薬▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｎが１の時Ｚは水素、リチウム、カリウム、
   ナトリウム、アンモニウムまたは有機アンモニウムであ
   り、ｎが２の時Ｚはカルシウム、バリウムまたはマグネ
   シウムを表わす。）
2. （２）気道に対する投与がエアゾール吸入法であること
   を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の去痰薬。