JP2517293B2 - 細胞、組織修復剤 - Google Patents

細胞、組織修復剤

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JP2517293B2 JP62158707A JP15870787A JP2517293B2 JP 2517293 B2 JP2517293 B2 JP 2517293B2 JP 62158707 A JP62158707 A JP 62158707A JP 15870787 A JP15870787 A JP 15870787A JP 2517293 B2 JP2517293 B2 JP 2517293B2
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    • B41M5/345—Multicolour thermography by thermal transfer of dyes or pigments

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は細胞、組織修復剤に関する。
より詳細には、本発明は生体の細胞、組織の修復、特
に鼻粘膜の鼻閉塞症状を改善する作用を有するＮ−アセ
チルノイラミン酸塩を含む細胞、組織修復剤に関する。
（従来の技術） 耳鼻科領域疾患の中には、鼻炎およびアレルギー性鼻
炎がある。そして、鼻炎は、気候の変化、感冒に際して
現われ、化学的、または機械的刺激が誘因となる。この
症状としては、鼻漏、鼻閉塞、閉塞性鼻声などが揚げら
れる。
また、アレルギー性鼻炎は、Ｉ型アレルギーに属し、
鼻粘膜におけるアレルギー反応の結果発来する鼻疾患で
ある。この症状としては、発作性、再発性のくしゃみ、
水性鼻汁、鼻閉塞が揚げられる。そして、上記の症状は
鼻粘膜の線毛の消失、上皮の変性が一因となっている。
従来、前記鼻炎およびアレルギー性鼻炎の薬剤の作用
機序はα−受容体を刺激し、交感神経を興奮させるなど
して、末梢血管を収縮させることにより、鼻粘膜の充
血、腫脹を除去するというものであった。
しかし、従来の薬剤では血管収縮による昇圧の危険性
や持続性が短かいなどの問題点があった。また副腎皮質
ステロイド剤も抗炎症の機序で用いられているがホルモ
ン作用に対する安全性が問題になっている。
近年、開発されたアレルギー性鼻炎を適応症とする薬
剤は、Ｉ型アレルギー反応に際しておこる肥満細胞から
の様々な化学伝達物質の遊離抑制作用、拮抗作用を主作
用としている。
本発明の細胞、組織修復剤はこれら前述の作用機序と
は全く異なる機序で鼻粘膜の細胞、組織修復作用を発現
することにより、鼻炎の症状のうち最も不快とされる鼻
閉塞症状を著明に改善するものである。
また、眼粘膜の変性に起因する疾患の治療に点眼剤と
しての応用や皮膚の弾性を保つ目的で化粧品としての応
用が可能である。
Ｎ−アセチルノイラミン酸の有効薬理については、様
々な研究が成され、現在は抗ウイルス作用、抗炎症作用
を有することが報告されている〔ロバート・エル・ハー
シュ他、ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー127巻５
号、1740−1743頁 1981年；ピー・グールーグ他エージ
ェント アンド アクションズ ８巻５号、543−545頁
1978年；イトウ ヒロミ他薬理と治療13巻７号 479
−494頁 1985年〕 Ｎ−アセチルノイラミン酸の塩は、アルカリ金属、ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物あるいはそれらの炭酸
塩により中和せしめ、次いで、夫々対応するアルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属塩を系より、分離すること
により得ることができる（特願昭61−51898（特開昭62
−223123号））。
本発明者らは、先にＮ−アセチルノイラミン酸の塩を
有効成分とする去痰薬を開示してきた。（特開昭61−28
9037号、61−68418号）。
さらに、本発明者らは、Ｎ−アセチルノイラミン酸塩
の鼻粘膜における細胞、組織修復作用を確認し、鋭意研
究を重ねた結果、鼻閉塞症状を改善することを見い出
し、本発明を完成した。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明は、Ｎ−アセチルノイラミン酸塩を有効成分と
し、従来の作用機序とは全く異なる作用機序で鼻粘膜の
細胞、組織修復作用を発現することにより、鼻炎の症状
のうち、最も不快であるとされる鼻閉塞症状を著名に改
善する細胞、組織修復剤を提供することを目的とする。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、一般式： で示される化合物を有効成分とする細胞、組織修復剤
に関する。
（ただし、ｎが１の時Ｚはリチウム、カリウム、ナトリ
ウム、アンモニウムまたは有機アンモニウムであり、ｎ
が２の時、Ｚはカルシウム、バリウム、またはマグネシ
ウムを表わす。） 本発明においては、本発明の化合物を局所投与形態、
例えば、微粒子化して鼻腔内噴霧、溶液に溶かして、鼻
腔内滴下、ディスクに含有させて、鼻腔内貼付などし
て、投与するものである。
以下、本発明の化合物の作用効果、製剤化を、実施
例、及び参考例によりさらに具体的に説明する。
実施例１ 被験剤の亜硫酸ガス曝露によるラット急性鼻粘膜線毛
の消失、上皮の変性に対する作用 （１）実験動物 体重180〜200gのウィスター（wistar）系雄性ラット
を用いた。
（２）実験材料 被験剤は、Ｎ−アセチルノイラミン酸のナトリウム塩
（メクト（株）製）を用いた。
（３）実験方法 ラットに亜硫酸ガス400ppmを４時間曝露し、30分後に
下記の如く被験剤及び生理食塩水を吸入させた。
Ｉ群 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩300mg/m3
を１時間吸入 II群 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩100mg/m3
を１時間吸入 III群 生理食塩水20mlを１時間吸入 ラットは各群５匹ずつとした。
被験剤及び生理食塩水吸入終了後24時間目にラットを
屠殺し、鼻腔の変化を顕微鏡学的に比較検討した。
（４）結果 表１に示す如く、線毛の消失、上皮の単層偏平化上皮
の消失が鼻腔内変化として見られた。III群ではこの変
化が顕著であった。Ｉ、II群では線毛の消失だけが見ら
れたが、III群に比しその変化が弱かった。
（５）判定 Ｎ−アセチルノイラミン酸のナトリウム塩は、亜硫酸
ガス曝露によるラット鼻粘膜における急性の線毛の消
失、上皮の単層偏平化上皮の消失に対し著しい抑制効果
を有していることを示している。
表−１の結果より、Ｎ−アセチルノイラミン酸塩は、
高い鼻粘膜細胞、組織変性抑制作用を有するため細胞、
組織修復剤として期待できる。
実施例２ 被験剤の亜硫酸ガス曝露によるウサギ亜急性鼻粘膜線
毛の消失、上皮の変性に対する作用 （１）実験動物 体重1.8〜2.2kgのニュージーランドホワイト種雄性ウ
サギを用いた。
（２）実験材料 被験剤はＮ−アセチルノイラミン酸のナトリウム塩
（メクト（株）製）を用いた。
（３）実験方法 亜硫酸ガス曝露装置を用いて、ウサギに亜硫酸ガスを
１日２時間、５週間連続の曝露を行った。亜硫酸ガス曝
露濃度は、第１〜第２週で70〜150ppm、第３週〜第５週
で200〜300ppmとした。３週目から、亜硫酸ガス曝露直
前に下記の如く被験剤及び生理食塩水を超音波ネブライ
ザー（TUR−3200、日本光電（株）を用いて、噴霧、吸
入させた。Ｉ群 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム
塩25mg/kgを２分間吸入 II群 生理食塩水1mlを２分間吸入 ウサギは各群６羽とした。
亜硫酸ガス曝露終了５週後に、ウサギを瀉血致死さ
せ、鼻腔の変化を顕微鏡学的に比較検討した。
（４）結果 表２に示す如く、Ｉ群及びII群で線毛の消失および上
皮の扁平上皮化生がみられたが、Ｉ群に比し、特にII群
で上皮の扁平上皮化生が強く出現していた。
（５）判定 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩は、亜硫酸ガ
ス曝露による亜急性鼻粘膜における線毛の消失および扁
平上皮化生を顕著に抑制しており、細胞、組織修復作用
を有することを示している。
表−２の結果から、Ｎ−アセチルノイラミン酸塩は、
鼻粘膜に対する強い細胞、組織修復作用を有するため、
細胞、組織修復剤として期待できる。
実施例３ 急性毒性試験 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩のマウス、ラ
ット及びモルモットに対する経口、皮下注射、腹腔注
射、静脈注射及び吸入による急性毒性試験を次のように
行った。
（１）供試動物 ・ ICR系マウス ６週令 ・ SD系ラット ６週令 ・ ハートレイ（Hartley）系 モルモット ６週令 （２）薬物濃度 20％（W/V） 蒸留水に溶解 （３）１レベル動物数 10匹 （４）観察期間 14日間 （５）LD50の算出法 プロビット（Probit）法 結果を第３表に示す。
実施例４ 簡易急性毒性試験 被験剤のマウスに対する静脈注射による簡易急性毒性
試験を次のように行った。
1.試験材料および方法 （１）被験剤 Ｎ−アセチルノイラミン酸のリチウム塩、カリウム
塩、バリウム塩およびマグネシウム塩（以上、メクト
（株）製）を用いた。
（２）試験動物 ddy系雄性マウス 試験開始時体重:17.7〜21.1g １レベル動物数:3匹 （３）室温:23±１℃ 湿度:55±７％ （４）投与経路：静脈内 （５）投与方法および投与量 上記被験剤を生理食塩水で溶解し、投与液量がマウス
体重20g当たり0.2mlとなるよう濃度を調製したものを、
尾静脈内に注射した。投与量は500、1000および2000mg/
kgの３用量とした。
（６）一般症状および死亡状況の観察 投与直後から７日後まで、一般症状および死亡の有無
の観察を行なった。
2.結果 （１）死亡率 死亡率を表４に示した。
1000および2000mg/kgではＮ−アセチルノイラミン酸
のマグネシウム塩、バリウム塩およびカリウム塩で３例
中３例が死亡した。500mg/kgではＮ−アセチルノイラミ
ン酸バリウム塩で３例中３例が死亡した。
その他には死亡はなかった。
（２）一般症状 死亡例は間代性痙攣および尿失禁を伴ない、大部分が
投与直後〜１分以内に死亡した。生存例では少数例に自
発運動の抑制がみられたが、１時間以内に回復した。
次に本発明の点鼻薬の投与形態について述べる。
〈投与法〉 患者の症状により適宜増減されるが、１回投与量は、
本発明化合物として0.1〜50mgで、これを３〜５時間ご
とに鼻腔内に１〜３回噴霧、或いは２〜４滴滴下する。
噴霧量は、１回0.02〜0.5ml滴下の一滴は0.01〜0.05m
lである。
尚、薬物動力学試験の結果や、急性毒性試験の結果か
ら、１日の投与回数は制限されるものではない。
〈製剤〉 本発明化合物の製剤における割合は、0.5〜10.0重量
％が適当である。Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム
塩は、pH5.5〜6.0での範囲が最も安定であり、またイオ
ン強度についてはあまり影響を受けないので添加剤は噴
霧、吸入剤（内用）に使用され、既承認となっている添
加剤は、使用可能であるが、これに限定されない。以下
に製剤の処方例を揚げるが、この他緩衝剤や防腐剤の各
種変更、等張化剤、安定剤、増粘剤、各種基剤（総じて
担体と称する）などの組み合わせが可能であり以下の処
方例に限定されるものではない。
実施例５ リン酸一カリウム44.028gとリン酸二カリウム1.999g
とを蒸留水約4000mlに溶解し、これにＮ−アセチルノイ
ラミン酸ナトリウム塩100.0gおよび塩化ベンザルコニウ
ム500mgを加え、さらに蒸留水にて5000mlとした。次
に、この液を、メンブランフィルターでろ過し、10mlず
つ専用容器に分注した。本製剤は、１回噴霧量0.05mlと
して１回投与量1mgであり、ph5.0〜6.0（0.067Mリン酸
緩衝液）である。
実施例６ 酢酸2.787gと酢酸ナトリウム37.208gとを蒸留水約400
0mlに溶解し、これに、Ｎ−アセチルノイラミン酸ナト
リウム塩50.0gおよびクロロブタノール15.0gを加え、さ
らに蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブラ
ンフィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。
本製剤は１回噴霧量0.05mlとして１回投与量0.5mgとな
りpH5.0〜6.0（0.1M酢酸緩衝液）となる。
実施例７ リン酸一ナトリウム・２水塩71.765gとリン酸二ナト
リウム5.67gとを、蒸留水約4000mlに溶解し、これにパ
ラヒドロキシ安息香酸メチル1.30gとパラヒドロキシ安
息香酸プロピル0.70gとを加えて溶かし、これにＮ−ア
セチルノイラミン酸ナトリウム塩400.0gを加えて、全量
を蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブラン
フィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。さ
らに、これを常法に従い高圧蒸気滅菌した。本製剤は、
１回噴霧量0.05mlとして、１回投与量4mgとなり、ph6.0
〜7.0（0.1Mリン酸緩衝液）となる。
実施例８ 鼻ディスク剤の処方 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウムを直径3mmの円
形ろ紙に浸み込ませて乾燥した。１ディスク中本発明化
合物0.1〜50mgを含む。本品１個を、下鼻甲介粘膜に貼
付して用いる。
実施例９ 鼻ディスク剤の処方 Ｎ−アセチルノイラミン酸リチウム塩を直径3mmの円
形ろ紙に浸み込ませて乾燥した。１ディスク中本発明化
合物0.1〜50mgを含む。本品１個を、下鼻甲介粘膜に貼
付して用いる。
実施例10 リン酸一カリウム44.028gとリン酸二カリウム1.999g
とを蒸留水約4000mlに溶解し、これにＮ−アセチルノイ
ラミン酸リチウム塩100.0gおよび塩化ベンザルコニウム
500mgを加え、さらに蒸留水にて5000mlとした。次に、
この液を、メンブランフィルターでろ過し、10mlずつ専
用容器に分注した。本製剤は１回噴霧量0.05mlとして１
回投与量1mgであり、pH5.0〜6.0（0.067Mリン酸緩衝
液）である。
実施例11 酢酸2.787gと酢酸ナトリウム37.208gとを蒸留水約400
0mlに溶解し、これに、Ｎ−アセチルノイラミン酸リチ
ウム塩50.0gおよびクロロブタノール15gを加え、さらに
蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブランフ
ィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。本製
剤は１回噴霧量0.05mlとして１回投与量0.5mlとなりpH
5.0〜6.0（0.1M酢酸緩衝液）となる。
実施例12 リン酸一ナトリウム・２水塩71.765gとリン酸二ナト
リウム5.67gとを、蒸留水約4000mlに溶解し、これにバ
ラヒドロキシ安息香酸メチル1.30gとパラヒドロキシ安
息香酸プロピル0.70gとを加えて溶かし、これにＮ−ア
セチルノイラミン酸リチウム塩400.0gを加えて、全量を
蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブランフ
ィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。さら
に、これを常法に従い高圧蒸気滅菌した。本製剤は、１
回噴霧量0.05mlとして、１回投与量4mgとなりpH6.0〜7.
0（0.1Mリン酸緩衝液）となる。
実施例13 鼻ディスク剤の処方 Ｎ−アセチルノイラミン酸カリウム塩を直径3mmの円
形ろ紙に浸み込ませて乾燥した。１ディスク中、本発明
化合物0.1〜50mgを含む、本品１個を、下鼻甲介粘膜に
貼付して用いる。
実施例14 リン酸一カリウム44.028gとリン酸二カリウム1.999g
とを蒸留水約4000mlに溶解し、これにＮ−アセチルノイ
ラミン酸カリウム塩100.0gおよび塩化ベンザルコニウム
500mgを加え、さらに蒸留水にて5000mlとした。次に、
この液を、メンブランフィルターでろ過し、10mlずつ専
用容器に分注した。本製剤は１回噴霧量0.05mlとして１
回投与量1mgであり、pH5.0〜6.0（0.067Mリン酸緩衝
液）である。
実施例15 酢酸2.787gと酢酸ナトリウム37.208gとを蒸留水約400
0mlに溶解し、これに、Ｎ−アセチルノイラミン酸カリ
ウム塩50.0gおよびクロロブタノール15.0gを加え、さら
に蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブラン
フィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。本
製剤は１回噴霧量0.05mlとして１回投与量0.5mgとな
り、pH5.0〜6.0（0.1M酢酸緩衝液）となる。
実施例16 リン酸一ナトリウム・２水塩71.765gとリン酸二ナト
リウム5.67gとを、蒸留水約4000mlに溶解し、これにパ
ラヒドロキシ安息香酸メチル1.30gと、パラヒドロキシ
安息香酸プロピル0.70gとを加えて溶かし、これにＮ−
アセチルノイラミン酸カリウム塩400.0gを加えて、全量
を蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブラン
フィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。さ
らに、これを常法に従い高圧蒸気滅菌した。本製剤は、
１回噴霧量0.05mlとして、１回投与量4mgとなり、ph6.0
〜7.0（0.1Mリン酸緩衝液）となる。
実施例17 鼻ディスク剤の処方 Ｎ−アセチルノイラミン酸バリウム塩を直径3mmの円
形ろ紙に浸み込ませて乾燥した。１ディスク中、本発明
化合物0.1〜50mgを含む、本品１個を、下鼻甲介粘膜に
貼付して用いる。
実施例18 リン酸一カリウム44.028gとリン酸二カリウム1.999g
とを蒸留水約4000mlに溶解し、これにＮ−アセチルノイ
ラミン酸バリウム塩100.0gおよび塩化ベンザルコニウム
500mgを加え、さらに蒸留水にて5000mlとした。次に、
この液を、メンブランフィルターでろ過し、10mlずつ専
用容器に分注した。本製剤は１回噴霧量0.05mlとして、
１回投与量1mgであり、pH5.0〜6.0（0.067Mリン酸緩衝
液）である。
実施例19 酢酸2.787gと酢酸ナトリウム37.208gとを蒸留水約400
0mlに溶解し、これに、Ｎ−アセチルノイラミン酸バリ
ウム塩50.0gおよびクロロブタノール15.0gを加え、さら
に蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブラン
フィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。本
製剤は１回噴霧量0.05mlとして１回投与量0.5mgとなりp
H5.0〜6.0（0.1M酢酸緩衝液）となる。
実施例20 リン酸一ナトリウム・２水塩71.765gとリン酸二ナト
リウム5.67gとを、蒸留水約4000mlに溶解し、これにパ
ラヒドロキシ安息香酸メチル1.30gと、パラヒドロキシ
安息香酸プロピル0.70gとを加えて溶かし、これに、Ｎ
−アセチルノイラミン酸バリウム塩400.0gを加えて、全
量を蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブラ
ンフィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。
さらに、これを常法に従い高圧蒸気滅菌した。本製剤
は、１回噴霧量0.05mlとして、１回投与量4mgとなり、p
h6.0〜7.0（0.1Mリン酸緩衝液）となる。
実施例21 鼻ディスク剤の処方 Ｎ−アセチルノイラミン酸マグネシウム塩を直径3mm
の円形ろ紙に浸み込ませて乾燥した。１ディスク中、本
発明化合物0.1〜50mgを含む。本品１個を、下鼻甲介粘
膜に貼付して用いる。
実施例22 リン酸一カリウム44.028gとリン酸二カリウム1.999g
とを蒸留水約4000mlに溶解し、これにＮ−アセチルノイ
ラミン酸マグネシウム塩100.0gおよび塩化ベンザルコニ
ウム500mgを加え、さらに蒸留水にて5000mlとした。次
に、この液を、メンブランフィルターでろ過し、10mlず
つ専用容器に分注した。本製剤は１回噴霧量0.05mlとし
て、１回投与量1mgであり、pH5.0〜6.0（0.067Mリン酸
緩衝液）である。
実施例23 酢酸2.787gと酢酸ナトリウム37.208gとを蒸留水約400
0mlに溶解し、これにＮ−アセチルノイラミン酸マグネ
シウム塩50.0gおよびクロロブタノール15.0gを加え、さ
らに蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブラ
ンフィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。
本製剤は１回噴霧量0.05mlとして１回投与量0.5mgとな
り、pH5.0〜6.0（0.1M酢酸緩衝液）となる。
実施例24 りん酸一ナトリウム・２水塩71.765gとリン酸二ナト
リウム5.67gとを蒸留水約4000mlに溶解し、これにパラ
ヒドロキシ安息香酸メチル1.30gと、パラヒドロキシ安
息香酸プロピル0.70gとを加えて溶かし、これにＮ−ア
セチルノイラミン酸マグネシウム塩400.0gを加えて、全
量を蒸留水にて5000mlとした。次に、この液をメンブラ
ンフィルターでろ過し、10mlずつ専用容器に分注した。
さらに、これを常法に従い、高圧蒸気滅菌した。本製剤
は、１回噴霧量0.05mlとして、１回投与量4mgとなり、p
H、6.0〜7.0（0.1Mリン酸緩衝液）となる。

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： で示される化合物を有効成分とする細胞、組織修復剤。 （ただし、ｎが１の時Ｚはリチウム、カリウム、ナトリ
    ウム、アンモニウムまたは有機アンモニウムであり、ｎ
    が２の時、Ｚはカルシウム、バリウム、またはマグネシ
    ウムを表わす。）
  2. 【請求項２】鼻に対する投与が、噴霧用剤、滴下用剤ま
    たはディスク用剤であることを特徴とする特許請求の範
    囲第（１）項記載の細胞、組織修復剤。
  3. 【請求項３】一般式で示される化合物の有効量と製剤学
    的に受入れられる担体とを含むことを特徴とする特許請
    求の範囲第（２）項記載の細胞、組織修復剤。
  4. 【請求項４】担体が安定剤、保存剤、緩衝剤、等張化剤
    であることを特徴とする特許請求の範囲第（３）項記載
    の細胞、組織修復剤。
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