DE3875285T2

DE3875285T2 - Verwendung von salzen der n-acetylneuraminsaeure zur herstellung eines arzneimittels zum abschwellen der nasenschleimhaut.

Info

Publication number: DE3875285T2
Application number: DE8888110126T
Authority: DE
Inventors: Keji Abiko; Masayoshi Ito; Sadanori Ogasawara; Yoshiyasu Shitori
Original assignee: KANTO ISHI PHARMA CO Ltd; Mect Corp
Current assignee: KANTO ISHI PHARMA CO Ltd; Mect Corp
Priority date: 1987-06-25
Filing date: 1988-06-24
Publication date: 1993-02-25
Anticipated expiration: 2008-06-25
Also published as: KR890000098A; JP2517293B2; JPS643193A; US5015631A; KR950013452B1; ATE81459T1; AU1839088A; EP0296620B1; NZ225146A; DE3875285D1; DK350688D0; EP0296620A2; DK350688A; EP0296620A3; IL86837A0; AU617111B2; IL86837A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament zum Abschwellen von Nasenschleimhäuten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Medikament zum Abschwellen von Nasenschleimhäuten lebender Körper, insbesondere ein Medikament, das ein N-Acetylneuraminsäuresalz enthält und wirksam ist zum Lindern nasaler Verstopfungs-Symptome einer Schleimhaut.
Otorhinologische Krankheiten schließen Rhinitis (Schnupfen) und allergische Rhinitis (Heuschnupfen) ein. Die Rhinitis wird verursacht durch eine klimatische Veränderung oder eine Erkältung und durch chemische oder mechanische Stimulierung herbeigeführt. Die Rhinitis-Symptome schließen Ausfluß aus der Nase, Nasenverstopfung und verstopfungsbedingtes Näseln ein.
Die allergische Rhinitis gehört zu den I-Typ-Allergien. Sie ist eine Nasenkrankheit, die von einer allergischen Reaktion in der Nasenschleimhaut herrührt. Ihre Symptome beinhalten anfallsartiges oder wiederkehrendes Niesen, Schniefen und Nasenverstopfung. Diese Symptome werden verursacht durch ein Verschwinden der Flimmer- oder Wimperhärchen der Nasenschleimhaut und durch einen Abbau des Epithels.
Der Wirkungsmechanismus eines Heilmittels für Rhinitis und allergische Rhinitis, wie es bis jetzt verwendet wurde, war wie folgt:
Es stimuliert den α-Rezeptor und die sympathetischen Nerven zum Zusammenziehen der peripheren Blutgefäße, wodurch es Hyperämie und Schwellen der Nasenschleimhaut heilt.
Die konventionellen Heilmittel haben jedoch Probleme insofern, als sie den Blutdruck erhöhen und ihre Wirkungszeit kurz ist. Weiterhin wurde die hormonelle Sicherheit ein Thema, obwohl Adrenocorticosteroide als entzündungshemmende Drogen verwendet werden. Kürzlich entwickelte Heilmittel für die allergische Rhinitis hemmen die Freisetzung chemischer Vermittler aus Mastzellen, wenn die allergische Reaktion vom I-Typ auftritt, und haben auch eine antagonistische Wirkung.
Der Mechanismus des vorliegenden Medikaments zum Abschwellen von Nasenschleimhäuten ist völlig verschieden vom oben beschriebenen Mechanismus. Das erfindungsgemäße Medikament ist fähig, die Nasenverstopfungs-Symptome, die als die unangenehmsten der Rhinitissymptome betrachtet werden, beträchtlich zu lindern.
Es wurden Untersuchungen angestellt hinsichtlich der pharmakologischen Wirkungen von N-Acetylneuraminsäure. Es wurde berichtet, daß diese Verbindung wirksam ist gegen Viren und eine entzündungshemmende Wirkung hat (siehe Robert L. Hirsch et al., "The Journal of Immunology", 127, No. 5, S. 1740 bis 1743 (1981); P. Görög et al., "Agent and Actions", 8, No. 5, S. 543 bis 545 (1978); und Hiromi Ito et al., "Yakuri to chiryo (Pharmacology and Treatment)", 13, No. 7, S. 479 bis 494 (1985)).
Ein Salz der N-Acetylneuraminsäure kann hergestellt werden durch Neutralisieren von N-Acetylneuraminsäure mit einem Hydroxid oder Carbonat eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls und anschließendes Abtrennen des Alkalimetallsalzes oder Erdalkalimetallsalzes aus dem Reaktionssystem (siehe ungeprüfte, veröffentlichte japanische Patentanmeldung (hierin im folgenden als "J.P KOKAI" bezeichnet) No. 62-223123).
Die Erfinder haben vorausgehend Abhustmittel entwickelt, die ein N-Acetylneuraminsäuresalz als wirksamen Bestandteil enthielten (siehe J.P. Kokai Nos. 61-289037 und 61-68418).
Die Erfinder vorliegender Erfindung haben festgestellt, daß N-Acetylneuraminsäuresalze Zellen und Gewebe in Nasenschleimhäuten wiederherstellen können. Nach intensiven Untersuchungen haben die Erfinder vorliegender Erfindung festgestellt, daß diese Salze die Nasenverstopfungssymptome lindern. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Feststellung vollendet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Medikament zur Verfügung zu stellen, das in der Lage ist, Verstopfungssymptome der Nase, die gewöhnlich die unangenehmsten der Rhinitissymptome sind, merklich zu lindern, indem es einen Mechanismus verwendet, der von dem üblicher Medikamente völlig verschieden ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Z Lithium, Kalium, Natrium, Ammonium oder ein organisches Ammonium bezeichnet, wenn n 1 ist, und Z Calcium, Barium oder Magnesium bezeichnet, wenn n 2 ist, zur Herstellung eines Medikaments zum Abschwellen von Nasenschleimhäuten.
Die Verbindung vorliegender Erfindung wird örtlich angewendet. Sie wird nämlich in Form feiner Partikel als Nasenspray oder in Form einer Lösung als Nasentropfen verwendet. Oder eine die Verbindung enthaltende Scheibe wird auf die Nasenschleimhaut aufgebracht.
Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele werden die Wirkung und Darreichungsformen des vorliegenden Medikaments weiter beschreiben.

Beispiel I

Die Wirkungen von Testproben hinsichtlich akutem Verschwinden von Flimmer- oder Wimpernhärchen von Nasenschleimhäuten von Ratten und die Degenerierung des Epithels, hervorgerufen durch Schwefeldioxid- Exponierung:
(1) Versuchstiere:
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g wurden verwendet.
(2) Material:
Natrium-N-Acetylneuraminat (ein Produkt der MECT Corporation) wurde verwendet.
(3) Experimentielles Verfahren:
Die Ratten wurden 4 Stunden lang 400 ppm an Schwefeldioxid ausgesetzt. 30 Minuten nach der Exponierung wurden die Ratten dazu veranlaßt, die Testprobe oder eine physiologische Kochsalzlösung wie folgt zu inhalieren:
Gruppe I: Einstündige Inhalation von 300 mg/m³ an Natrium-N-Acetylneuraminat.
Gruppe II: Einstündige Inhalation von 100 mg/m³ an Natrium-N-Acetylneuraminat.
Gruppe III: Einstündige Inhalation von 20 ml/m³ der physiologischen Kochsalzlösung.
Jede Gruppe umfaßte 5 Ratten.
24 Stunden nach der Inhalation der Materialien oder der physiologischen Kochsalzlösung wurden die Ratten getötet und ihre Veränderungen in der Nase durch mikroskopische Beobachtungen untersucht und die Ergebnisse wurden miteinander verglichen.
(4) Ergebnisse:
Wie in Tabelle 1 gezeigt, wurde das Verschwinden der Wimperhärchen, die monoschichtschuppenförmige Metaplasie des Epithels und das Verschwinden des Epithels als Veränderungen in der Nase beobachtet.
Diese Veränderungen waren insbesondere in Gruppe III bemerkenswert. In den Gruppen I und II wurde nur das Verschwinden von Wimperhärchen beobachtet, und der Grad des Verschwindens war geringer als der in Gruppe III.
(5) Beurteilung:
Die Ergebnisse legen nahe, daß Natrium-N-Acetylneuraminat eine merkbar hemmende Wirkung auf akutes Verschwinden von Wimperhärchen, einschichtige schuppenförmige Umbildung und auch auf Verschwinden von Epithel in den Nasenschleimhäuten der Ratten hat, das durch Schwefeldioxid-Exponierung verursacht wurde. Tabelle 1 Gewebspathologische Befunde der Nasenhöhle Verschwinden von Flimmerhärchen Einschichtige schuppenförmige Umbildung des Epithels Verschwinden des Epithels Gruppe I Gruppe II Gruppe III Grad: -:unverändert : mäßige Veränderung Grad: +: leichte Veränderung : starke Veränderung
Aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen ist es offensichtlich, daß das N-Acetylneuraminsäuresalz eine bemerkenswerte Wirkung hinsichtlich Hemmung des Abbaus von Zellen und Gewebe der Nasenschleimhäute besitzt, und daher wird angenommen, daß es ein Wiederherstellungsmittel für die Zellen und Gewebe ist.

Beispiel 2

Wirkungen hinsichtlich subakutem Verschwindens von Wimperhärchen von Kaninchen-Nasenschleimhäuten und Abbau ihres Epithels, hervorgerufen durch Schwefeldioxid-Exponierung:
(1) Versuchstiere:
Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 1,8 bis 2,2 kg wurden verwendet.
(2) Testprobe:
Natrium-N-Acetylneuraminat (ein Produkt der MECT Corporation) wurde verwendet.
(3) Experimentielles Verfahren:
Die Kaninchen wurden mittels einer Schwefeldioxid- Exponierungsvorrichtung kontinuierlich 5 Wochen lang täglich 2 Stunden lang Schwefeldioxid ausgesetzt. Die Schwefeldioxid-Konzentrationen waren 70 bis 150 ppm in der ersten und zweiten Woche und 200 bis 300 ppm in der dritten bis fünften Woche. Nach der dritten Woche wurde mittels eines Ultraschall- Zerstäubers (TUR-3200: ein Produkt der Nippon Koden Co., Ltd.) direkt vor der Schwefeldioxid-Exponierung die
Inhalation des Materials oder der physiologischen Kochsalzlösung durchgeführt.
Gruppe I: 2minütige Inhalation von 25 mg/kg an Natrium-N-Acetylneuraminat.
Gruppe II: 2minütige Inhalation von 1 ml physiologischer Kochsalzlösung.
Jede Gruppe umfaßte sechs Kaninchen.
Fünf Wochen nach Beendigung der Schwefeldioxid-Exponierung wurden die Kaninchen durch Venesektio getötet, und ihre Veränderungen in der Nase wurden durch mikroskopische Betrachtung untersucht, und die Ergebnisse wurden miteinander verglichen.
(4) Ergebnisse:
Wie in Tabelle 2 gezeigt, wurde das Verschwinden von Wimperhärchen und die schuppenförmige Umbildung des Epithels in den Gruppen I und II beobachtet. Die schuppenförmige Umbildung des Epithels war schwerwiegender in Gruppe II als in Gruppe I.
(5) Beurteilung:
Die Ergebnisse legen nahe, daß Natrium-N-Acetylneuraminat eine merkbare Wirkung besitzt hinsichtlich Hemmung des subakuten Verschwindens von Wimperhärchen und schuppenförmiger Umbildung des Epithels in der Nasenschleimhaut von Kaninchen, hervorgerufen durch Schwefeldioxid-Exponierung, und daß es daher die Wirkung besitzt, Zellen und Gewebe wiederherzustellen. Tabelle 2 Gewebspathologische Befunde der Nasenhöhle Verschwinden von Flimmerhärchen Schuppenförmige Umbildung des Epithels Gruppe I Gruppe II Grad: -: unverändert : mäßige Veränderung Grad: +: leichte Veränderung : starke Veränderung
Aus den in Tabelle 2 gezeigten Ergebnissen ist es offensichtlich, daß das N-Acetylneuraminat eine starke Wirkung hinsichtlich Wiederherstellung der Zellen und Gewebe der Nasenschleimhäute besitzt, und daher wird erwartet, daß es ein Medikament zum Abschwellen von Nasenschleimhäuten ist.

Beispiel 3

Test auf akute Toxizität:

Die Tests auf akute Toxizität von Natrium-N-Acetylneuraminat auf Mäuse, Ratten und Guineaschweine, denen es durch orale Anwendung oder subkutane Injektion, intraperitoneale Injektion, intravenöse Injektion oder Inhalation verabreicht wurde, wurden wie folgt durchgeführt:
(1) Versuchstiere:
ICR-Mäuse (6 Wochen alt) SD-Ratten (6 Wochen alt) Hartley Guinea-Schweine (6 Wochen alt) (2) Konzentration der Chemikalie:
20 Gew./Vol.-% (Lösung in destilliertem Wasser) (3) Zahl der Tiere einer jeden Stufe:
10
(4) Beobachtungszeitraum:
14 Tage
(5) Verfahren zur Berechnung der LD&sub5;&sub0;:
Probit-Verfahren.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Test auf akute Toxizität von Natrium-N-Acetylneuraminat Tiere Geschlecht LD&sub5;&sub0; (mg/kg) Verabreichungsweg oral subkutan intraperitoneal intravenös Inhalation Mäuse männlich weiblich Ratten männlich weiblich Guinea-Schweine männlich
Bei der Inhalation wurden die Versuchsobjekte eine Stunde lang einem Spray der Verbindung der vorliegenden Erfindung ausgesetzt. Die Zahlen in den Parenthesen sind der 95% -Konfidenzbereich.

Beispiel 4

Einfacher Test auf akute Toxizität:

Einfache akute Toxizitäts-Tests der Materialien wurden für Mäuse durch intravenöse Injektionen wie folgt durchgeführt:
1. Materialien und Verfahren:
(1) Materialien:
Lithium-, Kalium-, Barium- und Magnesium-N- Acetylneuraminate (Produkte der MECT Corporation) wurden verwendet.
(2) Versuchstiere:
Männliche ddy-Mäuse
Gewicht der Tiere im Anfangsstadium des Tests: 17,7 bis 21,1 g
Zahl an Mäusen für jede Stufe: 3
(3) Raumtemperatur: 23 ± 1ºC, Feuchtigkeit: 55 ± 7%
(4) Administrationsweg: Intravenöse Injektion
(5) Verfahren der Administration und Dosierung:
Das Material wurde in der physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst. Die Konzentration der Dosislösung wurde so eingestellt, daß 0,2 ml der Dosislösung pro 20 g Körpergewicht der Mäuse verabreicht wurde. Die Lösung wurde durch intravenöse Injektion in den Schwanz einer jeden Maus verabreicht. Die Dosis war 500, 1000 oder 2000 mg/kg.
(6) Beobachtung allgemeiner Symptome und Tod:
Die allgemeinen Symptome und der Tod wurden von sofort nach der Verabreichung bis sieben Tage nach der Verabreichung beobachtet.
2. Ergebnisse
(1) Todesraten:
Die Todesraten sind in Tabelle 4 gezeigt. Mit 1000 mg/kg oder 2000 mg/kg an Magnesium-, Barium- oder Kalium-N-Acetylneuraminat starben alle drei Mäuse. Mit 500 mg/kg an Barium-N- Acetylneuraminat starben alle drei Mäuse, aber mit 500 mg/kg an anderen Verbindungen starb keine Maus.
(2) Allgemeine Symptome:
Die gestorbenen Mäuse hatten klonische Krämpfe und Urininkontinenz, und die meisten von ihnen starben sofort nach der Verabreichung oder innerhalb einer Minute danach. Bei einigen der Überlebenden wurde eine Hemmung spontaner Bewegung beobachtet, aber sie erholten sich innerhalb einer Stunde. Tabelle 4 Todeszahl im Verlauf der Zeit Chemicalie Dosis mg/kg Stunden Tage End-Todesrate Lithium N-Acetylneuraminat Kalium-N-Acetylneuraminat Barium N-Acetylneuraminat Magnesium N-Acetylneuraminat
Nun wird das Verabreichungsverfahren der vorliegenden Nasentropfen beschrieben.

(Verabreichungs-Verfahren)

Abhängig von den Symptomen der Patienten wird die Dosis geeignet variiert. Die Verbindung vorliegender Erfindung wird alle 3 bis 5 Stunden jeweils in einer Menge von 0,1 bis 50 mg verabfolgt durch 1bis 3maliges Sprühen oder in einer Menge von 2 bis 4 Tropfen.
0,02 bis 0,5 ml der Lösung werden durch jedes Sprühen angewendet. Die Menge eines jeden Tropfens ist 0,01 bis 0,05 ml.
Gemäß den Ergebnissen der pharmakodynamischen Tests von Arzneimitteln und der Tests auf akute Toxizität ist die Zahl der Verabfolgungen pro Tag nicht begrenzt.

(Darreichungsform)

Die geeignete Konzentration der Verbindung vorliegender Erfindung in einer Zubereitung ist 0,5 bis 10,0 Gewichts-% Natrium-N-Acetylneuraminat ist am stabilsten im pH-Bereich von 5,5 bis 6,0. Da die Ionenstärke kaum einen Einfluß auf die Wirkung dieser Verbindung ausübt, kann jeder Zusatzstoff, der bereits als Zusatzstoff für Sprays und Inhalationsmittel (für innere Anwendung) akzeptiert wurde, verwendet werden. Die Zusatzstoffe sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Beispiele für Zubereitungen werden weiter unten angegeben, die aber keineswegs den Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzen. Nebenbei können nötigenfalls Variationen und Modifikationen von Puffern und Antiseptika und verschiedene Kombinationen von Isotonisierungsmitteln, Stabilisatoren, Verdickungsmitteln und Basen (im folgenden als Träger bezeichnet) verwendet werden.

Beispiel 5

44,028 g Kaliumdihydrogenphosphat und 1,999 g Dikaliumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 100,0 g Natrium-N- Acetylneuraminat und 500 mg Benzalkoniumchlorid wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um eine Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts verwendet, was 1 mg der Verbindung entspricht. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,067 M Phosphat-Pufferlösung).

Beispiel 6

2,787 g Essigsäure und 37,208 g Natriumacetat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 50,0 g Natrium-N-Acetylneuraminat und 15,0 g Chlorbutanol wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser zugegeben, um eine Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (0,5 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,1 M Acetat-Pufferlösung).

Beispiel 7

71,765 g Natrium-Dihydrogenphosphat und 5,67 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 1,30 g Methyl-p-Hydroxibenzoat und 0,70 g Propyl-p-Hydroxibenzoat wurden darin gelöst. 400,0 g Natrium-N-Acetylneuraminat wurden zu der Lösung zugegeben. Destilliertes Wasser wurde dazu zugegeben, um eine Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Sie wurden mit Hochdruck-Dampf in üblicher Weise sterilisiert. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (4 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 6,0 bis 7,0 (0,1 M Phosphat-Pufferlösung).

Beispiel 8

Herstellung von Nasenscheiben:

Runde Filterpapiere mit einem Durchmesser von 3 mm wurden mit Natrium-N-Acetylneuraminat imprägniert und dann getrocknet. Jede Scheibe enthielt 0,1 bis 50 mg der Verbindung nach vorliegender Erfindung. Die Scheibe wurde auf die Schleimhaut der unteren Nasenmuschel aufgebracht.

Beispiel 9

Herstellung von Nasenscheiben:

Runde Filterpapiere mit einem Durchmesser von 3 mm wurden mit Lithium-N-Acetylneuraminat imprägniert und dann getrocknet. Jede Scheibe enthielt 0,1 bis 50 mg der Verbindung nach vorliegender Erfindung. Die Scheibe wurde auf die Schleimhaut der unteren Nasenmuschel aufgebracht.

Beispiel 10

44,028 g Kalium-Dihydrogenphosphat und 1,999 g Dikaliumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 100,0 g Lithium-N- Acetylneuraminat und 500 mg Benzalkoniumchlorid wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (1 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,067 M Phopsphat- Pufferlösung).

Beispiel 11

2,787 g Essigsäure und 37,208 g Natriumacetat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 50,0 g Lithium-N-Acetylneuraminat und 15 g Chlorbutanol wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (0,5 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,1 M Acetat-Pufferlösung).

Beispiel 12

71,765 g Natrium-Dihydrogenphosphat-Dihydrat und 5,67 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 1,30 g Methylp-Hydroxibenzoat und 0,70 g Propyl-p-Hydroxibenzoat wurden in der Lösung gelöst. 400,0 g Lithium-N-Acetylneuraminat wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Sie wurden mit Hochdruck- Dampf in üblicher Weise sterilisiert. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (4 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 6,0 bis 7,0 (0,1 M Phosphat-Pufferlösung).

Beispiel 13

Herstellung von Nasenscheiben:

Runde Filterpapiere mit einem Durchmesser von 3 mm wurden mit Kalium-N-Acetylneuraminat imprägniert und dann getrocknet. Jede Scheibe enthielt 0,1 bis 50 mg der Verbindung nach vorliegender Erfindung. Die Scheibe wurde auf die Schleimhaut der unteren Nasenmuschel aufgebracht.

Beispiel 14

44,028 g Kalium-Dihydrogenphosphat und 1,999 g Dikaliumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 100,0 g Kalium-N-Acetylneuraminat und 500 mg Benzalkoniumchlorid wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser zugegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (1 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,067 M Phosphat-Pufferlösung).

Beispiel 15

2,787 g Essigsäure und 37,208 g Natriumacetat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 50,0 g Kalium-N-Acetylneuraminat und 15,0 g Chlorbutanol wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (0,5 mg der Verbindung) verwendet. Der pH der Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,1 M Acetat-Pufferlösung).

Beispiel 16

71,765 g Natrium-Dihydrogenphosphat-Dihydrat und 5,67 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 1,30 g Methylp-Hydroxibenzoat und 0,70 g Propyl-p-Hydroxibenzoat wurden darin gelöst. 400,0 g Kalium-N-Hydroxibenzoat wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser zugegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Sie wurden mit Hochdruck- Dampf in üblicher Weise sterilisiert. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (4 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 6,0 bis 7,0 (0,1 M Phosphat-Pufferlösung).

Beispiel 17

Herstellung von Nasenscheiben:

Runde Filterpapiere mit einem Durchmesser von 3 mm wurden mit Barium-N-Acetylneuraminat imprägniert und dann getrocknet. Jede Scheibe enthielt 0,1 bis 50 mg der Verbindung nach vorliegender Erfindung. Die Scheibe wurde auf die Schleimhaut der unteren Nasenmuschel aufgebracht.

Beispiel 18

44,028 g Kalium-Dihydrogenphosphat und 1,999 g Dikaliumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 100,0 g Barium-N-Acetylneuraminat und 500 mg Benzalkoniumchlorid wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml.
Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (1 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,067 M Phosphat-Pufferlösung).

Beispiel 19

2,787 g Essigsäure und 37,208 g Natriumacetat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 50,0 g Barium-N-Acetylneuraminat und 15,0 g Chlorbutanol wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (0,5 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,1 M Acetat-Pufferlösung).

Beispiel 20

71,765 g Natrium-Dihydrogenphosphat-Dihydrat und 5,67 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 1,30 g Methylp-Hydroxibenzoat und 0,70 g Propyl-p-Hydroxibenzoat wurden in der Lösung gelöst. 400,0 g Barium-N-Acetylneuraminat wurden dazu zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Sie wurden mit Hochdruck- Dampf in üblicher Weise sterilisiert. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (4 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 6,0 bis 7,0 (0,1 M Phosphat-Pufferlösung).

Beispiel 21

Herstellung von Nasenscheiben:

Runde Filterpapiere mit einem Durchmesser von 3 mm wurden mit Magnesium-N-Acetylneuraminat imprägniert und dann getrocknet. Jede Scheibe enthielt 0,1 bis 50 mg der Verbindung nach vorliegender Erfindung. Die Scheibe wurde auf die Schleimhaut der unteren Nasenmuschel aufgebracht.

Beispiel 22

44,028 g Kalium-Dihydrogenphosphat und 1,999 g Dikaliumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 100,0 g Magnesium-N- Acetylneuraminat und 500 mg Benzalkoniumchlorid wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurde 0,05 ml des Produkts (1 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,067 M Phosphat- Pufferlösung).

Beispiel 23

2,787 g Essigsäure und 37,208 g Natriumacetat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 50,0 g Magnesium-N-Acetylneuraminat und 15,0 g Chlorbutanol wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (0,5 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 5,0 bis 6,0 (0,1 M Acetat-Pufferlösung).

Beispiel 24

71,765 g Natrium-Dihydrogenphosphat-Dihydrat und 5,67 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden in etwa 4000 ml destilliertem Wasser gelöst. 1,30 g Methylp-Hydroxibenzoat und 0,70 g Propyl-p-Hydroxibenzoat wurden darin gelöst. 400,0 g Magnesium-N-Acetylneuraminat wurden zu der Lösung zugegeben. Dazu wurde destilliertes Wasser gegeben, um die Gesamtmenge von 5000 ml zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in spezielle Gefäße gegossen, jeweils in einer Menge von 10 ml. Sie wurden mit Hochdruck- Dampf in üblicher Weise sterilisiert. Für jedes Sprühen wurden 0,05 ml des Produkts (4 mg der Verbindung) verwendet. Der pH des Produkts war 6,0 bis 7,0 (0,1 M Phosphat-Pufferlösung).
In den obigen Beispielen wurden die Aktivitäten der N-Acetylneuraminate von Lithium, Kalium, Natrium, Barium und Magnesium beschrieben. Es wird jedoch erwartet, daß die Calcium-, Ammonium- und organischen Ammoniumsalze auch im wesentlichen die gleichen Aktivitäten liefern wie die obigen Salze.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

in der Z Lithium, Kalium, Natrium, Ammonium oder ein organisches Ammonium bezeichnet, wenn n 1 ist, und Z Kalzium, Barium oder Magnesium bezeichnet, wenn n 2 ist, zur Herstellung eines Medikaments zum Abschwellen von Nasenschleimhäuten.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Medikament in einer Nasenspray, in Nasentropfen oder einer Scheibe enthalten ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Medikament eine wirksame Dosis der Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 3, bei der der Träger ein Stabilisator, ein Konservierungsmittel, ein Puffer oder ein Isotonisierungsmittel ist.