DE69114261T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der parkinson'schen krankheit. - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der parkinson'schen krankheit.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung neurologischer Störungen, insbesondere der Parkinsonschen Krankheit.
- Parkinsonsche Krankheit ist eine neurologische Störung, die gekennzeichnet ist durch eine Abnahme von Willkürbewegungen. Der befallene Patient zeigt eine Verringerung der motorischen Aktivität und langsamere Willkürbewegungen, verglichen mit dem normalen Individuum. Er hat ein charakteristisches "Masken"- Gesicht, eine Neigung, sich zu beeilen, wenn er geht, eine vornüber gebeugte Haltung und eine generalisierte Schwäche der Muskeln. Es besteht eine typische "Bleirohr"-Steifigkeit passiver Bewegungen. Ein anderes wichtiges Merkmal der Erkrankung ist der Tremor der Extremitäten, der im Ruhezustand auftritt und während Bewegungen abnimmt.
- Parkinsonsche Krankheit, deren Ätiologie unbekannt ist, gehört zu einer Gruppe der sehr häufigen Bewegungsstörungen, werden als Parkinsonismus bezeichnet, die ungefähr eine Person pro Tausend befällt. Diese anderen Störungen, die unter dem Namen Parkinsonismus eingruppiert werden, können von viraler Infektion, Syphilis, Arteriosklerose und Trauma und Exposition gegenüber toxischen Chemikalien und Narkotika herrühren.
- Ungeachtet der Ursache der Krankheit ist das hauptsächliche pathologische Merkmal eine Degeneration dopaminerger Zellen in den Basalganglien, insbesondere in der Substantia nigra. Wegen des vorzeitigen Absterbens der dopaminhaltigen Neuronen in der Substantia nigra wird die größte Struktur der Basalganglien, das Striatum, verringerten Input von der Substantia nigra auf weisen, was zu verringerter Dopaminfreisetzung führt. Das Verständnis der zugrundeliegenden Pathologie führte zur Einführung der ersten erfolgreichen Behandlung, die Parkinsonsche Krankheit lindern kann. Praktisch alle Ansätze für eine Therapie der Krankheit beruhen auf Dopaminsubstitution. Medikamente, die gegenwärtig in der Behandlung verwendet werden, können in Dopamin umgewandelt werden, nachdem sie die Blut-Hirn- Schranke überschritten haben, oder sie können die Synthese von Dopamin verstärken und seinen Abbau verringern. Unglücklicherweise wird dem hauptsächlichen pathologischen Ereignis, der Degeneration der Zellen in der Substantia nigra, nicht abgeholfen. Die Krankheit schreitet fort und häufig wird nach einer bestimmten Zeitdauer die Dopaminsubstitutionsbehandlung ihre Wirksamkeit verlieren.
- Die Behandlung, die diese Erfindung darstellt, beruht auf einem unterschiedlichen Prinzip: der Verringerung der Degeneration der Zellen und der Förderung der Heilung in der Substantia nigra.
- Der menschliche Körper hat bemerkenswertes Potential zur Regeneration. Wenn der Körper eine Schädigung des Gewebes erleidet, tritt ein sofortiger Zuwachs an neuen Zellen ein, die diejenigen ersetzen, die beschädigt wurden. Unglücklicherweise werden im erwachsenen menschlichen Gehirn die toten Neuronen nicht ersetzt. Das grundlegende Dogma in der Neurowissenschaft ist, daß, wenn der erwachsenen Satz an Neuronen erst einmal produziert worden ist, die Stammzellen nicht mit der Erzeugung neuer Neuronen fortfahren. Diese Regel traf sowohl für Wirbeltiere als auch für Wirbellose zu. Neuere Studien von Nottebohm et al. scheinen dieses Dogma in Frage zu stellen, indem sie belegen, daß das Auftreten von neuen Neuronen sich in Gehirn des erwachsenen Vogels fortsetzen kann (Alvarez-Buylla und Nottebohm, Nature, 335:353 (1988)). Während der Entwicklung durchlaufen die Zellen einen Differenzierungsprozeß. Nachdem sie die endgültige Differenzierung erreicht haben, werden sie über einen langen Zeitraum lebensfähig bleiben, aber sie werden nicht in der Lage sein, sich zu vermehren. Um zu überleben, werden diese Zellen eine kontinuierliche Zufuhr von Wachstumsfaktoren benötigen (Seshadri und Campisi, Science, 247:205 (1990)). Die Verfügbarkeit bestimmter Wachstumsfaktoren wird bestimmen, ob Neuronen über kürzere oder längere Lebensdauern leben werden. Nerven-Wachstumsfaktor ist der am besten charakterisierte Polypeptid-Wachstumsfaktor im Nervensystem (Levi-Montalcini und Angeletti, Physiol. Rev. 48:534 (1968)). Kürzlich sind die zusätzlichen Polypeptid-Wachstumsfaktoren beschrieben worden, die im Nervensystem wirksam sind: hirnabgeleiteter neurotropher Faktor und Neurotrophin-3 (Leibrock et al., Nature, 341:149 (1989); Maisonpierre et al., Science, 247:1446 (1990)). Es ist postuliert worden, daß diese Polypeptid-Faktoren zur Überwindung neuronaler Degeneration verwendet werden können, aber sie sind bisher noch nicht mit Erfolg in der Behandlung von Parkinsonscher Krankheit verwendet worden.
- Antineoplastone sind die Differentiation induzierende Peptide und Aminosäurederivate, die zuerst von S.R. Burzynski (Burzynski, U.S.-Patent Nr. 4,470,970; Burzynski, Drugs Exptl. Clin. Res. Suppl. 1, 12:1 (1986)) beschrieben wurden. Interessanterweise hemmen Antineoplastone neoplastisches Wachstum und stimulieren gleichzeitig normales Zellwachstum (Burzynski, Physiol. Chem. Phys., 8:275 (1976)). Während klinischer Anwendungen haben die Antineoplastone A2 und A5 eine hervorragende Stimulation des Wachstums der Zellen mit ektodermalem Ursprung, wie etwa Epidermis, gezeigt (Burzynski, Drugs Exptl. Clin. Res. Suppl. 1, 13:1 (1987) und 13:1, 37 (1987)). Im menschlichen Körper entwickelt sich das Nervensystem aus den Zellen des Neuralrohres und der Neuralleiste, die vom Ektoderm abstammen. Die anfängliche Beobachtung der stimulatorischen Wirkung von Antineoplastonen auf die Zellen aus ektodermalem Ursprung halfen, die Hypothese einzuführen, daß Antineoplastone auch eine stimulatorische Wirkung auf die Zellen des Zentralnervensystems haben könnten, die das Überleben dieser Zellen verlängern würde. Das vermehrte Überleben der Zellen in der Substantia nigra könnte die Symptome von Parkinsonscher Krankheit verbessern und möglicherweise die Progression der Krankheit zum Stillstand bringen.
- Die Antineoplastone A2 und A5 werden für den Zweck der Behandlung von Parkinsonscher Krankheit verabreicht. Konzentrationen beider Formulierungen, die für die Behandlung verwendet werden, liegen im Bereich von etwa 1 bis 40 mg Gesamttrockenmasse/ml, wobei eine bevorzugte Dosis 25 mg Gesamttrockenmasse/ml ist.
- Antineoplastone A2 und A5 sind Bezeichnungen einer spezifischen Urinpeptidfraktion, die die Verbindung 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion enthält. Die Verfahren zur Gewinnung der Antineoplastone A2 und A5 sind im Detail in U.S. Patent- Nr. 4,470,970 beschrieben, auf das speziell Bezug genommen wird. Kurz gesagt ist Antineoplaston A2 eine Urinpeptidfraktion, die die Verbindung 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion enthält, die dadurch hergestellt wird,
- daß ein Volumen Urin bereitgestellt wird;
- daß aus dem Urin suspendierte Partikel und Substanzen mit einer relativen Molekülmasse von mehr als etwa 5000 abgetrennt werden;
- daß das Urin angesäuert wird;
- daß aus dem angesäuerten Urin jegliche ausgefällte Substanzen abgetrennt werden;
- daß das angesäuerte Urin in eine erste Chromatographiesäule eingebracht wird, die ein Polymerharz-Adsorptionsmittel enthält;
- daß die Säule eluiert wird, um ein Eluat zu gewinnen;
- daß der pH des Eluats auf zwischen etwa 2 und 8 eingestellt wird;
- daß das eingestellte Eluat in eine zweite Chromatographiesäule eingebracht wird; und
- daß die Peptidfraktion gewonnen wird, die die Verbindung 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion enthält.
- Antineoplaston A5 ist eine Urinpeptidfraktion, die die Verbindung 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion enthält, die dadurch hergestellt wird,
- daß ein Volumen Urin bereitgestellt wird;
- daß aus dem Urin suspendierte Partikel und Substanzen mit einer relativen Molekülmasse von mehr als etwa 5000 abgetrennt werden;
- daß das Urin angesäuert wird;
- daß aus dem angesäuerten Urin jegliche ausgefällte Substanzen abgetrennt werden;
- daß das angesäuerte Urin in eine Chromatographiesäule eingebracht wird;
- daß die Säule mit einem niederen Alkylalkohol mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen eluiert wird; und
- daß die Peptidfraktion gewonnen wird, die die Verbindung 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion enthält.
- In Hendry et al., U.S. Patent No. 4,705,796. wurde 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion bereits als nützlich zur Behandlung neuropsychatrischer Störungen, einschließlich Parkinsonscher Krankheit, beschrieben. Unerwarteterweise hat der jetzige Erfinder festgestellt, daß die Urinpeptidfraktionen Antineoplaston A2 und Antineoplaston A5 einen überraschend besseren Grad an therapeutischer Wirksamkeit zur Verfügung stellen als das synthetisch hergestellte 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion. Offensichtlich enthalten die Urinpeptidfraktionen von Antineoplaston A2 und Antineoplaston A5 zusätzliche Peptide oder Urinbestandteile, die zusätzliche und unabhängige therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Parkinsonscher Krankheit zeigen.
- Obgleich er nicht durch einen vorgeschlagenen Wirkungsmechanismus eingeschränkt werden möchte, glaubt der jetzige Erfinder, daß der Wirkungsmechanismus der Antineoplastone A2 und A5 in der Behandlung von Parkinsonscher Krankheit vollständig verschieden von dem Wirkungsmechanismus von 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion (hierin als Antineoplaston A10 bezeichnet) ist. Die Schlüsselrolle bei der Erhaltung von Neuronen der Substantia nigra wird Astrozyten zugeschrieben (Ransom, The Biochemical Pathology of Astrocytes, Allan R. Liss, Hrg., 203 (1988)). Astrozyten produzieren Wachstumsfaktoren, die notwendig zur Verhinderung der Degeneration der Neuronen sind. Beim Patienten, der Parkinsonsche Krankheit hat, können Astrozyten keine ausreichende Menge an Wachstumsfaktoren produzieren, wegen Fehlern im DNA-Programm zur Produktion dieser Faktoren. Dies führt zu Degeneration und Absterben von Neuronen und später Astrozyten. Man glaubt, daß die Antineoplastone A2 und A5 defekte Astrozyten "reprogrammieren", was zur Produktion einer ausreichenden Menge an Wachstumsfaktoren führen wird, die notwendig ist zur Erhaltung von Neuronen in der Substantia nigra.
- Antineoplaston A10 ist ein schwacher Inhibitor von Monoaminoxidase-B (MAO-B) und kann als solcher Patienten helfen, die Parkinsionismus haben, der hervorgerufen ist durch toxische Chemikalien, wie etwa MPTP. MPTP, das als Verunreinigung in "Designer-Drogen" vorhanden ist, tritt in Astrozyten ein, wo es durch MAO-B zu MPP&spplus; umgewandelt wird. MPP&spplus;, das das tatsächliche Neurotoxin ist, wird zu nahegelegenen Neuronen transportiert und ist letztendlich verantwortlich für neuronales Absterben (Snyder und D'Amato, Neurology, 36:250 (1986)). Antineoplaston A10 kann unter solchen Umständen dadurch helfen, daß es MAO-B inhibiert und die Umwandlung von MPTP zu MPP&spplus; reduziert.
- Unglücklicherweise hat Antineoplaston A10 bei der ursprünglichen Parkinsonschen Krankheit, die nicht durch Exposition gegenüber toxischen Chemikalien hervorgerufen wird, keine praktische Anwendung. Patienten mit ursprünglicher Parkinsonscher Krankheit, die Behandlung mit Antineoplaston A10 erhielten, zeigten keinerlei Verbesserungen.
- Wie oben angegeben, sind die Urinpeptidfraktionen, die als Antineoplaston A2 und A5 bezeichnet werden, in der Behandlung von Parkinsonscher Krankheit nützlich. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Antineoplaston A2 oder A5 enthalten, können hergestellt werden, wie unten beschrieben.
- Die getrockneten Feststoffe der Urinpeptidfraktionen Antineoplaston A2 oder A5 werden in das pharmazeutisch annehmbare Trägermittel oder Verdünnungsmittel in einer Menge eingearbeitet, die ausreichend ist, um eine therapeutische Wirkung auszuüben. Die Urinpeptidfraktionen können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, intradermal, subkutan oder intraperitoneal, in flüssiger oder fester Form.
- Die Urinpeptidfraktion wird in das pharmazeutisch annehmbare Trägermittel in einer Menge eingearbeitet, die ausreichend ist, um eine therapeutisch nützliche Wirkung auf den Patienten mit Parkinsonscher Krankheit ohne schwerwiegende toxische Wirkung auszuüben. Die Menge an Antineoplaston A2 oder A5, die einem Patienten verabreicht wird, wird von den Absorptions-, Inaktivierungs- und Ausscheidungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffes sowie anderen den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannten Faktoren abhängen. Es soll angemerkt werden, daß Dosiswerte auch mit der Schwere des zu lindernden Zustandes variieren werden. Man wird ferner verstehen, daß für jeden besonderen Patienten spezielle Dosierungsvorschriften entsprechend der individuellen Aufforderung und der professionellen Beurteilung der Person, die die Zusammensetzungen verabreicht oder die Verabreichung überwacht, über die Zeit eingestellt werden sollten.
- Der Wirkstoff kann auf einmal verabreicht oder in eine Anzahl von kleineren Dosen aufgeteilt werden, die in variierenden Zeitintervallen verabreicht werden. Die Dosierung der aktiven Verbindungen, die ausreichend ist, um eine therapeutische Wirkung bei Parkinsonscher Krankheit zu erzeugen, beträgt im allgemeinen 14 mg/kg/Tag -100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 40 mg/kg/Tag. Im Falle von Menschen wird eine Menge von etwa 1 g-7 g/Tag, vorzugsweise etwa 3 g/Tag in 1-4 aufgeteilten Dosen täglich verabreicht oder als eine Form mit verzögerter Freisetzung.
- Wenn orale Verabreichung gewünscht wird, kann die Zusammensetzung mit Antineoplaston A2 oder A5, obgleich nicht erforderlich, in einer Form bereitgestellt werden, die sie vor dem sauren Milieu des Magens schützt. Die Antineoplastone können oral in Kombination mit einer antaciden Formulierung verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann auch in einer enterischen Schutzhülle verabreicht werden, die ihre Integrität im Magen beibehält und die wirksame Substanz im Darm freisetzt.
- Orale Zusammensetzungen werden im allgemeinen ein inertes Verdünnungsmittel oder ein eßbares Trägermittel einschließen. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung mit Hilfsstoffen vermischt und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen oder dergleichen verwendet werden. Pharmazeutisch verträgliche Bindemittel und/oder Adjuvansmaterialien können als Teil der Zusammensetzung miteinbezogen werden.
- Lösungen oder Suspensionen, die für parenterale, intradermale, subkutane oder topische Anwendung verwendet werden, können die folgenden Bestandteile einschließen: ein steriles Verdünnungsmittel, wie etwa Wasser für Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol und andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie etwa Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien, wie etwa Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie etwa Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie etwa Acetate, Zitrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie etwa Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrfach- Dosis-Ampullen eingeschlossen sein, hergestellt aus Glas oder Kunststoff.
- Wenn intravenös verabreicht, sind bevorzugte Trägermittel 5% Dextrose, steriles Wasser für Injektion, physiologische Kochsalzlösung oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
- Als ich ihn mir im Oktober 1987 zum ersten Mal ansah, war der Patient ein 54 Jahre alter weißer Mann, der über generalisierte Muskelschwäche, Steifheit, Tremor der Extremitäten, Schwierigkeiten beim Gehen und Haltungsveränderungen klagte. Zusätzlich zeigte er Kurzatmigkeit, Schwindelgefühl und das Vorhandensein von vergrößerten Lymphknoten auf beiden Seiten des Halses, in den Achselhöhlen und in beiden Leistenbereichen.
- Dieser Patient war einigermaßen gesund bis 1984, als bei ihm Parkinsonsche Krankheit diagnostiziert und eine Behandlung mit Sinemet (Warenzeichen) und Parlodel (Warenzeichen) eingeleitet wurde. Im November 1986 stellte er einen Knoten in seiner rechten Leistengegend fest. Die Biopsie des Knotens zeigte "Follikelhyperplasie". Während der folgenden Monate entwickelte er jedoch eine Anzahl neuer Knoten und der revidierte Pathologiebericht bestätigte die Diagnose "Noduläres, schlecht differenziertes lymphozytäres Lymphom". Die Krankheit schritt weiter voran und der Patient entwickelte eine Vergrößerung der Milz, einen Tumor im Abdomen und den Befall von Knochenmark durch malignes Lymphom. Am 22. Oktober 1987 begann der Patient die Behandlung unter meiner Betreuung auf "Noduläres, schlecht differenziertes lymphozytäres Lymphom, Stadium IV" und wurde mit Antineoplaston A10 (synthetisch hergestelltes 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6-dion) und AS2-1 (1:4-Verhältnis von Natriumsalzen von Phenylacetylglutamin und Phenylessigsäure), 500mg-Kapseln, behandelt. Periodisch wurde die Behandlung auch mit niedrig dosiertem Cytoxan (Warenzeichen) kombiniert. Die Behandlung führte zu parzieller Remission des malignen Lymphoms. Es trat jedoch keine Verbesserung in den Symptomen und Anzeichen von Parkinsonscher Krankheit ein.
- Am 23. Januar 1990 begann der Patient die Behandlung mit intravenösen Injektionen von Antineoplaston A5, die auf eine Verbesserung der Parkinsonschen Krankheit abzielte. Die Dosisformulierung wurde allmählich auf 1 g IV dreimal täglich erhöht. Gemäß der Beurteilung vom 3. April 1990 zeigte der Patient merkbare Verringerung der Symptome und Anzeichen von Parkinsonscher Krankheit. Die Nachfolgeuntersuchung vom 15. Mai 1990 zeigte eine weitere Verbesserung. Der Patient gab an, daß seine Arme nicht länger "leblos" seien. Er war in der Lage, leichter zu gehen als vorher. Die Bewertung am 2. August 1990 zeigte weitere Verbesserung in den Feinbewegungen der oberen Extremitäten. Vorher hatte der Patient große Schwierigkeiten sich anzuziehen, sein Hemd zu zuknöpfen und zu schreiben. Die Untersuchung vom 2. August 1990 zeigte, daß er diese Aufgaben mit größerer Leichtigkeit ausführen konnte. Vom 1. Januar bis 22. Januar 1991 wurde bei diesem Patienten die Behandlung mit Antineoplaston A5 unterbrochen, stattdessen aber Antineoplaston A10 (3,5 g/Tag) gegeben. Nach Absetzen von Antineoplaston A5 entwickelte der Patient verschlimmerte Symptome von Parkinsonscher Krankheit, trotz der kontinuierlichen Therapie mit Antineoplaston A10. Nach dem 24. Januar 1991 wurde bei dem Patienten die Therapie mit Antineoplaston A5 wieder aufgenommen, 3 g/Tag in vier gleich aufgeteilten Dosen. Die Symptome von Parkinsonscher Krankheit ließen wieder nach. Der Patient setzt die Behandlung bis zum heutigen Tag fort.
- Als er unter meine Betreuung zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit kam, war dieser Patient ein 42 Jahre alter weißer Mann, der über Tremor der oberen linken Extremität (die sich im Ruhezustand verschlimmerte), Steifheit der oberen linken Extremität, Langsamkeit in der Bewegung und verringerten Ausdruck des Gesichtes ("Masken"-Gesicht) klagte. Drei Jahre, bevor er unter meine Betreuung kam, wurde bei ihm Parkinsonsche Krankheit diagnostiziert, und er wurde mit Sinemet behandelt, was eine gewisse Verbesserung mit sich brachte. Der Patient begann die Behandlung mit Antineoplaston A5, 25 mg/ml-Injektionen, am 3. Oktober 1989. Die Dosierung der Formulierung wurde allmählich auf 0,75 g IV dreimal täglich erhöht. Am 7. Dezember 1989 wurden 25 ng/ml-Injektionen von Antineoplaston A2 der Behandlung hinzugefügt. Die Dosierung dieser Formulierung wurde allmählich auf 0,375 g IV dreimal täglich erhöht. Wie am 18. Oktober 1989 bemerkt wurde, zeigte der Patient weniger Tremor der oberen linken Extremität. Er zeigte eine weitere Verringerung des Tremors, wie dokumentiert am 1. November 1989. Am 10. November 1989 zeigte eine physische Untersuchung, daß der Patient unter weniger Muskelsteifheit litt. Nach dem Hinzufügen von Antineoplaston A2 hat er am 9. Januar 1990 eine größere Aktivität der Gesichtsmuskeln gezeigt.
Claims (3)
1. Die Verwendung von Antineoplaston A2 zur Herstellung eines
Arzneimittels für die therapeutische und/oder prophylaktische
Behandlung der Parkinsonschen Krankheit in einem befallenen
Wirt.
2. Die Verwendung von Antineoplaston A5 zur Herstellung eines
Arzneimittels für die therapeutische und/oder prophylaktische
Behandlung der Parkinsonschen Krankheit in einem befallenen
Wirt.
3. Die Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei das
Arzneimittel in Tabletten-, Kapsel- oder injizierbarer Form
bereitgestellt wird.
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