CH660969A5 - Verwendung von thiadiazinverbindungen. - Google Patents
Verwendung von thiadiazinverbindungen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH660969A5 CH660969A5 CH5034/84A CH503484A CH660969A5 CH 660969 A5 CH660969 A5 CH 660969A5 CH 5034/84 A CH5034/84 A CH 5034/84A CH 503484 A CH503484 A CH 503484A CH 660969 A5 CH660969 A5 CH 660969A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- osteomyelitis
- general formula
- sup
- compounds
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000008334 thiadiazines Chemical class 0.000 title description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N taurolidine Chemical compound C1NS(=O)(=O)CCN1CN1CNS(=O)(=O)CC1 AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004267 taurolidine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- RJGYJMFQWGPBGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCN1 RJGYJMFQWGPBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950007343 taurultam Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 3
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012565 Kollidon 17 Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940082652 electrolytes and nutrients iv solution used in parenteral administration of fluids Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002324 hematogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Thiadiazin-verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die prophylaktische Behandlung von Osteitis und Osteomyelitis.
Trotz intensiver Forschung in der Klinik und im Labor ist Osteitis, d.h. eine Knocheninfektion im Anschluss an Verletzungen oder an eine Operation, in der Traumatologie und Orthopädie als Komplikation gefürchtet. Zwar können Antibiotika nützlich sein, sie sind aber dennoch kein verlässliches Mittel um Osteitis zu verhindern oder zu heilen, sei es bei therapeutischer oder sei es bei prophylaktischer Verabreichung (G. Hierholzer und G. Lob «Antibiotikatherapie in der Unfallchirurgie» Unfallchir. 81, 64 (1978); D. Stolle et al «Antibioticaprophylaxe in der Traumatologie» Hefte Un-fallheilk. 143 (1980); G. Lob und C. Burri «Perioperative Infektionsprophylaxe mit Antibiotika oder Desinfektionsmitteln», Seiten 157 ff in 2. Saarbrücker Gespräche, P. Eckert Ed., Zuckschwerdt, München (1982).
Akute post-traumatische Osteitis kann erfolgreich durch eine sofortige spezifische Therapie behandelt werden, dennoch aber geht akute Osteitis häufig in ein chronisches, the-rapie-resistentes Stadium über. Chronische, post-traumati-s sehe Osteitis kann zu jeder Zeit, selbst nach vielen Jahren noch, wieder auftreten, so dass man von einem «Zustand schwebender Aktivität» sprechen kann. Es ist nicht möglich bei chronischer, post-traumatischer Osteitis von einer defini-tionsgemässen «Heilung» zu sprechen (C. Kaufmann io «Handbuch der Unfallmedizin» Enke, Stuttgart 1925; C. Burri «Posttraumatische Osteitis», Ausgabe Huber, Bern/ Stuttgart/Wien, 1979; I. Schweiberer «Verhütung und Behandlung von Infektionen nach Osteosynthesen» Chirurg. 48,1 (1977).
15 In ähnlicher Weise ist Osteomyelitis, eine hämatogene Knocheninfektion, äusserst schwierig mit üblichen Methoden zu behandeln. Es erscheint möglich, dass Osteomyelitis von traumatischen Vorfällen, wie Knochenrissen, welche als nicht ernst erachtet werden herrührt (Morrissy et al, 26. An-20 nual ORS, Atlanta, Georgia, 1980).
Bei der Behandlung von Osteitis und Osteomyelitis wird der nekrotische Knochen (Sequester) normalerweise rigoros entfernt, weil dieser das Wiederauftreten der Krankheit selbst nach einer Antibiotikabehandlung fördert. Der Me-25 chanismus dieser Reaktivierung war bisher nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, dass sich in einem derartigen Knochengewebe sehr hohe Konzentrationen, z.B. bis zu ungefähr 5% an bakteriellen Toxinen befinden und zwar Endo-toxine auf der Basis von Lipopolysacchariden und Exotoxi-30 ne, welche im wesentlichen Proteine darstellen. Die infizierte Stelle enthält auch Bakterien, es wurde aber früher nicht erkannt, dass eine hohe Toxinkonzentration vorliegt. In infizierten Knochen vorhandene Bakterien und deren Toxine sind sowohl aerobe Bakterien, wie Staphylococcus, Klebsiel-35 la, Proteus, Pseudomonas, Escherichia und Citrobacter sowie anaerobe Bakterien, wie Peptococcus, Streptococcus, Enterococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Bakteroides, Fusobakterium, Clostridium, Propionibakterium und Eu-bakterium.
40 Weiter wurde gefunden, dass bestimmte antibakterielle Methylol-Transfer-Substanzen, insbesondere Taurolidin und dessen Analoga, gegenüber derartigen Toxinen wirksam sind. Diese Wirksamkeit erstreckt sich nicht nur auf Toxine in nekrotischen Knochen, sondern auch auf solche in der ex-45 tra-cellulären Körperflüssigkeit, in die diese Toxine üblicherweise von gram-positiven und gram-negativen Bakterien abgegeben werden. Endotoxine werden üblicherweise von gram-negativen Bakterien auf eine Behandlung mit antibakteriellen Mitteln hin freigesetzt. Derartige Mittel sind bei-50 spielsweise Antibiotika oder Povidon-Iod, welche Zellysis verursachen. Gram-positive und gram-negative Bakterien sind im allgemeinen im menschlichen Körper vorhanden, auch wenn ihre Zahl zu gering ist, um Krankheitssymptome zu ergeben.
ss Taurolidin und seine Analoga werden in der Patentschrift GB 1 124 285 beschrieben, allerdings nur als antibakterielle Mittel; ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endo-toxinen, welche bei Erkrankungen wie die Peritonitis in Freiheit gesetzt werden, wird in der Patentschrift US 4 107 305 60 offenbart. Hingegen ist ihre Wirkung gegen Exotoxine bisher nicht beschrieben und es sind bisher auch keine Anregungen gemacht worden, dass diese oder andere therapeutische Mittel durch Bekämpfung von bakteriellen Toxinen zur Prophylaxe der Osteitis oder Osteomyelitis herangezogen 65 werden könnten.
Ein wichtiges Kennzeichen der Ausbildung von Osteitis oder Osteomyelitis im Knochen scheint deshalb die Anreicherung von Toxinen, welche von exogenen oder hämatoge-
3
660 969
nen Bakterien stammen, im Knochen zu sein. Diese Anreicherung induziert Nekrose und schafft ein Reservoir an toxischem Material, was eine weitere Nekrose, häufig über einen relativ langen Zeitraum, zur Folge hat.
Die Behandlung von bereits vorhandener Osteitis und Osteomyelitis kann durch die Verwendung von antibakteriellen Methylol-Transfer-Mitteln erheblich verbessert werden. Es wurde nun gefunden, dass diese Mittel auch prophylaktisch gegen die erwähnten Erkrankungen eingesetzt werden können, indem man diese Mittel bei einer bekannten oder vermuteten Knochenschädigung systemisch verabreicht. In der oben erwähnten Publikation hat Morrissy festgestellt, dass sogar ein Knochenriss den Kern für eine häma-togene Knocheninfektion bilden kann. Wenn deshalb durch systemische Verabreichung einer wirksamen Menge eines Methylol-Transfer-Mittels verhindert werden kann, dass sich bakterielle Toxine in geschädigtem Knochengewebe anreichern, kann Osteomyelitis vermieden werden.
Die Erfindung hat zum Gegenstand die Verwendung antibakterieller Methylol-Transfer-Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Prophylaxe gegen Osteitis und Osteomyelitis bei Menschen oder Warmblütern. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Forme] (I)
R1
, I
^ \R2
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)
l
S so9
1 I 2 (II)
bedeutet, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Mit den erfindungsgemäss hergestellten Mitteln kann man die prophylaktische Behandlung von Osteitis oder Osteomyelitis bei Menschen oder Warmblütern vornehmen, indem man dem Lebewesen, bei dem das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis befürchtet wird, eine wirksame Menge besagten Mittels verabreicht.
Das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis ist im allgemeinen bei Patienten zu befürchten, welche an, insbesondere traumatischen, Knochenschädigungen einschliesslich geringer Schädigungen, wie Risse, leiden.
Erfindungsgemäss sind von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) Taurolidin (R1 = H; R2 = Formel II) und Taurultam (R1 = R2 = H) besonders bevorzugt.
Ein besonderer Vorteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ihre sehr geringe Toxizität. So führt die Metylol-Übertragung zur Bildung von Taurin, das im Körper natürlich vorkommt und nichttoxisch ist.
Ein weiterer Vorteil von Taurolidin ist seine Stabilität in wässriger Lösung, so dass es möglich ist, Lösungen zu bereiten und abzufüllen und sie über einen relativ langen Zeitraum aufzubewahren.
Darüber hinaus konnte vor kurzem gezeigt werden, dass diese Verbindung bei Mäusen nicht-teratogen wirkt.
Die erfindungsgemäss hergestellten pharmazeutischen Mittel können in zur systemischen Verabreichung geeigneten Formen vorliegen, beispielsweise zur oralen oder insbesondere parenteralen Verabreichung. Orale Formen umfassen Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitungen, wie Lösungen und Suspensionen. Parenterale Formen umfassen sterile wässrige Lösungen zur Injektion oder Infusion. Lösungen enthalten üblicherweise ein Solubilisierungsmittel, wie Poly-vinylpyrrolidon, das dazu beiträgt, den Wirkstoff in Lösung und die Isotonie der Lösung aufrechtzuerhalten.
Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird vorzugsweise der Lösung einverleibt, beispielsweise in einer Konzentration von 4 — 7 Gew.-%, um eine relativ hohe Konzentration an Taurolidin und den relativ unslöslichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erzielen. Das Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidon sollte nicht mehr als 30 000 betragen; vorzugsweise ist es kleiner als 10 000, beispielsweise zwischen 200 und 3500. Kollidon 17 (eingetragenes Warenzeichen) der BASF ist ein besonders geeignetes Produkt. Es wird relativ rasch resorbiert und renal ausgeschieden.
Die zu verabreichende tägliche Dosis an Wirkstoff hängt zum Teil von bestimmten Faktoren ab, wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens und dem Ausmass der Knochenschädigung und einer gegebenenfalls vorhandenen hämatogenen Infektion. Im allgemeinen liegt die Dosis im Bereich von 10 bis 40 g, vorzugsweise 20 bis 30 g pro Tag. Ein geeigneter Therapiedosisplan besteht in der Verabreichung von vier 250 ml-Flaschen pro Tag, wobei eine 2%-ige Lösung des Wirkstoffes i.v. mittels Tropfinfusion und unter Vornahme einer Pause von 4 Stunden gegeben wird. Als Dauerdosis kann man drei dieser Flaschen pro Tag anwenden, wobei die Pause 6 Stunden beträgt.
Die Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in derartigen Lösungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Maximalkonzentration hängt dabei von der Löslichkeit der jeweiligen Verbindung ab. Besonders bevorzugt sind Lösungen von 1,0 bis 2,0% Taurolidin.
Liegen die pharmazeutischen Mittel in fester Form vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln, enthalten sie geeigneterweise 400 bis 700 mg, vorzugsweise ungefähr 500 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Wie bei den i.v. verabreichten Lösungen hängt die tägliche Dosis von bestimmten Faktoren ab, wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens, dem Ausmass der Knochenbeschädigung und einer gegebenenfalls vorhandenen hämatogenen Infektion. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis jedoch wenigstens ungefähr 10 g, vorzugsweise 10 bis 30 g.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel für die Prophylaxe gegen Osteitis oder Osteomyelitis wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten vermischt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 969
4
Beispiel 1 Lösung:
Bis-( 1,1 -dioxo-perhydro-1,2,4-thiadiazin-4-yl)-methan (Taurolidin) 400 g
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 17) 1000 g
Steriles Wasser 20 Liter
151 destilliertes, pyrogenfreies Wasser werden in ein mit einem Rührer und einem Intensivrückflusskühler ausgerüstetes 25-1 Glasgefass gegeben und unter Rühren auf 50 °C erhitzt. Man gibt das Taurolidin (400 g) und anschliessend das PVP (Kollidin 17; 1000 g) zu. Nach dem Auflösen kühlt man die Lösung und stellt den pH mit einigen Tropfen 0,1 N-Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein. Die Lösung wird dann zur Entfernung von Mikroorganismen und Pyrogenen über ein Adsorbtionsfilter gegeben. Vor dem Abfüllen in 100 ml Vials filtriert man über einen Millipore-Sterilfilter. Die Vials werden abschliessend autoklaviert.
Beispiel 2 Lösung:
Taurultam 990 g
Steriles Wasser auf 221
Man löst das Taurultam in sterilem Wasser und füllt die Lösung dann in sterile 250-ml-Flaschen ab.
Beispiel 3 Tabletten:
Taurolidin 500 g
Amylum maydis 60 g s Kollidon 25 50 g (Polyvinylpyrrolidon)
Piasdon XL 20 g
Magnesiumstearat 6 g
Destilliertes Wasser 200 g io Man stellt auf der Grundlage obiger Formulierung 1000 Tabletten, die jeweils 500 g Taurolidin enthalten, nach üblichen Verfahren her.
Eine weitere Tablettenformulierung enthält statt Amylum maydis 60 g Amylum Orizae.
15
Beispiel 4 Lösung:
Taurolidin 440 g
Pharmazeutisches Gelatine 88 g
20 Natriumchlorid 99 g
Steriles Wasser auf 221
Die Bestandteile werden in sterilem Wasser gelöst, falls erforderlich unter leichtem Erwärmen und Beschallung. Die Lösung wird dann in sterile 500-ml-Flaschen gefüllt.
25
35
40
45
50
55
60
S
Claims (4)
- - 1 RIr 's°-tu)CH.bedeutet, worin R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die prophylaktische Behandlung von Osteitis oder Osteomyelitis."1N(I)
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) Taurolidin oder Taurultam ist.\,2worinR1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet undR2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel(II)2PATENTANSPRÜCHE 1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)R1N°2s
- 3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutische Mittel in Tabletten- oder Kapselform oder in Form einer sterilen Lösung ist.
- 4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das pharmazeutische Mittel in Tabletten- oder Kapselform 400 bis 700 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I) pro Tablette oder Kapsel enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838328073A GB8328073D0 (en) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH660969A5 true CH660969A5 (de) | 1987-06-30 |
Family
ID=10550497
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH5034/84A CH660969A5 (de) | 1983-10-20 | 1984-10-19 | Verwendung von thiadiazinverbindungen. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4604391A (de) |
EP (1) | EP0139534B1 (de) |
JP (1) | JPS60105617A (de) |
AT (1) | ATE89731T1 (de) |
AU (1) | AU3457484A (de) |
BE (1) | BE900855A (de) |
CH (1) | CH660969A5 (de) |
DE (2) | DE3438470A1 (de) |
GB (1) | GB8328073D0 (de) |
IT (1) | IT1178155B (de) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3506288A1 (de) * | 1984-09-06 | 1986-03-13 | Johannes 7900 Ulm Reinmüller | Vorrichtung zum einlegen in wunden und wundhoehlen |
GB8424518D0 (en) * | 1984-09-28 | 1984-11-07 | Geistlich Sohne Af Fur Chemisc | Chemical compounds |
US5819748A (en) * | 1988-11-30 | 1998-10-13 | Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Implant for use in bone surgery |
GB8827986D0 (en) * | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Geistlich Soehne Ag | Chemical product |
GB9015108D0 (en) * | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compositions |
GB9216155D0 (en) * | 1992-07-30 | 1992-09-09 | Geistlich Soehne Ag | Treatment of dentoalveolar infections |
US6488912B1 (en) | 1992-07-30 | 2002-12-03 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of dentoalveolar infections with taurolidine and/or taurultam |
DE19708782C1 (de) * | 1997-03-04 | 1998-08-06 | Claus Prof Dr Herdeis | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoethansulfonylazid-säureadditionssalzen, 2-Aminoethansulfonylazid-hydrochlorid sowie dessen Verwendung |
US6011030A (en) * | 1997-09-22 | 2000-01-04 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of treating symptoms of microbial infection or sepsis |
US5972933A (en) * | 1998-01-08 | 1999-10-26 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of treating microbial infections |
US6166007A (en) | 1998-07-02 | 2000-12-26 | Sodemann; Klaus | Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof |
US6350742B1 (en) * | 1998-09-11 | 2002-02-26 | Carter-Wallace, Inc. | Compositions and methods for treating infections of the ear |
CN100519525C (zh) * | 1999-12-06 | 2009-07-29 | 葛兰素集团有限公司 | 芳香砜类及其医疗用途 |
CA2393159C (en) * | 1999-12-06 | 2010-04-20 | Paul Calabresi | Methods of treating tumors |
US20020004502A1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-01-10 | Redmond H. Paul | Treatment of inflammatory bowel disease |
EP1450814B1 (de) | 2001-10-01 | 2016-11-30 | Geistlich Pharma AG | Verfahren zur hemmung von metastasen |
US20050008684A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Claus Herdeis | Method of treatment for acne, rosacea and ulcers with taurolidine and/or taurultam in a pharmaceutical composition |
US7696182B2 (en) | 2004-11-02 | 2010-04-13 | Nd Partners, Llc | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
DE07825069T1 (de) * | 2006-09-07 | 2010-04-08 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Verfahren zur behandlung von knochenkrebs |
CA3086396A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Cormedix Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating candida auris in blood |
US11738120B1 (en) | 2022-04-14 | 2023-08-29 | Cormedix Inc. | Synthesis of taurolidine, purity profiles and polymorphs |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1124285A (en) * | 1964-10-06 | 1968-08-21 | Geistlich Soehne Ag | Novel perhydro-1,2,4-thiadiazine dioxides-(1,1), their preparation and compositionscontaining them |
GB1557163A (en) * | 1975-06-24 | 1979-12-05 | Geistlich Soehne Ag | Dental care preparations |
GB1525296A (en) * | 1975-08-04 | 1978-09-20 | Geistlich Soehne Ag | Antibacterial compositions |
US4107305A (en) * | 1975-08-04 | 1978-08-15 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Treatment of endotoxaemia |
US4337251A (en) * | 1979-05-09 | 1982-06-29 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of avoiding and removing adhesions |
-
1983
- 1983-10-20 GB GB838328073A patent/GB8328073D0/en active Pending
-
1984
- 1984-10-18 IT IT49032/84A patent/IT1178155B/it active
- 1984-10-19 DE DE19843438470 patent/DE3438470A1/de not_active Withdrawn
- 1984-10-19 AT AT84307226T patent/ATE89731T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-19 BE BE0/213858A patent/BE900855A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-19 DE DE84307226T patent/DE3486150T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-19 JP JP59218750A patent/JPS60105617A/ja active Pending
- 1984-10-19 CH CH5034/84A patent/CH660969A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-19 EP EP84307226A patent/EP0139534B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-19 US US06/662,885 patent/US4604391A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-22 AU AU34574/84A patent/AU3457484A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3438470A1 (de) | 1985-05-30 |
IT1178155B (it) | 1987-09-09 |
EP0139534A2 (de) | 1985-05-02 |
AU3457484A (en) | 1985-05-09 |
DE3486150T2 (de) | 1993-11-04 |
ATE89731T1 (de) | 1993-06-15 |
JPS60105617A (ja) | 1985-06-11 |
US4604391A (en) | 1986-08-05 |
IT8449032A1 (it) | 1986-04-18 |
EP0139534A3 (en) | 1985-10-23 |
BE900855A (fr) | 1985-02-15 |
GB8328073D0 (en) | 1983-11-23 |
IT8449032A0 (it) | 1984-10-18 |
DE3486150D1 (de) | 1993-07-01 |
EP0139534B1 (de) | 1993-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH660969A5 (de) | Verwendung von thiadiazinverbindungen. | |
CH660970A5 (de) | Verfahren zur herstellung antibakterieller methylol-transfer-mittel. | |
DE69115263T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE69133348T3 (de) | Behandlung von nicht-entzündlichen darmerkrankungen | |
DE69009684T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung gastrointestinaler Störungen. | |
DE60027209T2 (de) | Behandlung von Knochengewebserkrankungen | |
DE69532809T2 (de) | Pharmazeutische präparate, insbesondere ovula, die viele verschiedene aktive bestandteile enthalten | |
EP0655249B1 (de) | Moenomycin als Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren | |
WO2017046312A1 (de) | Zusammensetzung mit antiviralem effekt | |
DE3619426A1 (de) | Mittel zur erhoehung der widerstandskraft gegen erkaeltungskrankheiten bei patienten mit eingeschraenkter lungenfunktion | |
EP1001756B1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
DE1917283C3 (de) | Herstellung antimikrobieller Präparate | |
DE2250032C3 (de) | Arzneimittel auf der Basis von Lysinderivaten zur Bekämpfung der Leukopenie und zur Normalisierung der prozentualen Zusammensetzung des Leukocytenbildes | |
DE3141970C2 (de) | ||
DE2221281C3 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung | |
DE3785953T2 (de) | Bakterientötende Gemische. | |
DE69114261T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der parkinson'schen krankheit. | |
DE3780702T2 (de) | Verwendung von etodolac zur senkung des blutgehalts an harnsaeure. | |
DE2037719C3 (de) | Nitrofurantoin-Zusammensetzungen mit reduzierten Nebenwirkungen | |
DE2844534C2 (de) | ||
DE2015877A1 (de) | Arzneimittel | |
DE69003126T2 (de) | Chemische Zusammensetzungen. | |
DE3239592C2 (de) | Antibakterielles Arzneimittel | |
DE60129133T2 (de) | Verwendung von Clarithromycin zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arthrosis deformans | |
DE2913578A1 (de) | Arzneimittel zur bekaempfung der arthrose und verfahren zu seiner herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |