DE2037719C3

DE2037719C3 - Nitrofurantoin-Zusammensetzungen mit reduzierten Nebenwirkungen

Info

Publication number: DE2037719C3
Application number: DE19702037719
Authority: DE
Inventors: Gerardus Van Haarlem Loon
Original assignee: Cedona Haarlemmer Pharmaceutsiche Fabriek
Current assignee: Cedona Haarlemmer Pharmaceutsiche Fabriek
Priority date: 1969-09-12
Filing date: 1970-07-29
Publication date: 1982-07-22
Also published as: DE2037719A1; AT304759B; ES383595A1; NL7000491A; FR2064060A1; DE2037719B2; GB1269616A; FR2064060B1

Description

Die Erfindung betrifft oral verabreichbare Nitrofurantoin-Zusammensetzungen mit reduzierten Nebenwirkungen, wie sie im einzelnen im Patentanspruch gekennzeichnet sind.

Nitrofurantoin ist ein hochwirksames Arzneimittel gegen verschiedene Mikroorganismen, und in der Tat stellt es das Arzneimittel der Wahl gegen solche Organismen dar, weiche Infektionen der Harnwege da Nitrofurantoin gegen z. B. E coli, andere Coliformen, Behandlung von chronischer Pyelonephritis verwendet, da Nitrofurantoin gegen z. B. coli, andere Coliformen, Aerobacter aerogenes und enterococci, Staph. aureus und B. Proteus wirksam ist.

Nitrofurantoin hat jedoch den Nachteil, daß es nach der oralen Applikation, selbst wenn es bei vollem Magen eingenommen wird, oft nicht tolerierbare Störungen verursacht. Bei vielen Patienten entwickeln sich unerträgliche Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Epigastrium, so daß die Therapie mit diesem Arzneimittel oft nicht durchgeführt werden kann.

Aus der US-PS 30 43 747 und Remingtons Practice of Pharmacy, Seiten 822, 1311, 1324 bis 1326 (1961) ist lediglich bekannt, daß man normale unbehandelte Lakritze wegen ihres süßen Geschmacks und Geruchs als Geschmacksverbesserer bzw. Maskierungsmittel für bitter schmeckende Arzneimittel verwenden kann. Die Verwendung von normaler Glycyrrhizinsäure enthal tender Lakritze ist für Nitrofurantoin nicht geeignet, da dadurch die üblichen Nebenwirkungen nicht ausgeschaltet werden bzw. übliche Lakritze ihrerseits unerwünschte Nebenwirkungen verursacht, z. B. Ödeme, Retention von Wasser und elektrolytisches Ungleichgewicht.

Es wird daher eine Nitrofurantoin-Zusammensetzung gewünscht, die die antibakterielle Aktivität des Nitrofurantoin ohne dessen unerwünschte Nebenwirkungen aufweist.

Die Erfindung betrifft daher eine Nitrofurantoin-Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch den Gehaltan

a) Nitrofurantoin und

b) deglycyrrhizinierter Lakritze in einer Gewichtsmenge von ¹A* bis zum lOfachen der Menge von a).

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist voll gegen pathogene Organismen, welche normalerweise von Nitrofurantoin angegriffen werden, wirksam, wobei die deglyeyrrhizinierte Lakritze die gastrointestinalen Störungen verhindert, die üblicherweise durch Nitrofurantoin bewirkt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist in all den Fällen einsetzbar, wo Nitrofurantoin allein zur Behandlung von beliebigen Zuständen verwendet wird, wobei die Bioverfügbarkeit der des Nitrofurantoins selbst entspricht bzw. überlegen ist. Selbst eine lang andauernde Anwendung des Nitrofurantoin ist, wenn diese gewünscht und gerechtfertigt ist, mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung möglich.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten deglycyrrhizinierten Lakritze ist z. B. in der US-PS 30 46 195 und der deutschen Patentschrift 10 50 505 beschrieben.

Die bevorzugten Verhältnisse von Nitrofurantoin zu deglycyrrhizinierter Lakritze liegen zwischen 1 :1 und ίο 1:5, wobei das besonders bevorzugte Verhältnis 1 :2,5 beträgt

Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird das Nitrofurnatoin in seiner normalen, antibakteriell wirksamen Dosis von z.B. 10mg bis 500mg pro Einheitsdosis angewandt Die tägliche Dosis des Nitrofurantoin ist bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dieselbe wie bei alleiniger Verwendung des Nitrofurantoins. Es werticn z. B. die folgenden täglichen Dosen verabreicht:

50 mg Dauerdosis für ein Kleinkind;

300—500 mg therapeutische tägliche Dosis für einen

normalen Erwachsenen;

1000 mg maximale tägliche Dosis (10 mg/kg),

Dosis für einen schweren Erwachsenen (z. B.:00 kg Körpergewicht).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1

Es wurden Tabletten nach der üblichen Arbeitsweise zur Herstellung von Tabletten hergestellt, so daß jede Tablette die folgende Zusammensetzung besaß:

Nitrofurantoin 100 mg

deglycyrrhizinisierte Lakritze 250 mg

Talkum 6,7 mg

Magncsiumstearat 3,3 mg

Die oben hergestellten Tabletten können oral für alle

Zwecke appliziert werden, für welche Nitrofurantoin

.ίο verwendet wird, um die Wirkungen des Nitrofurantoin, ohne daß irgendwelche gastrointestinalen Störungen auftreten, zu erreichen.

Die Tabletten sind besonders bei der Behandlung von Infektionen der Harnwege wirksam.

Beispiel 2

Es wurden Tabletten wie in dem vorhergehenden

Beisp.el 1 hergestellt, jedoch enthielt jede Tablette 25 mg Nitrofurantoin und 100 mg deglycyrrhizinisierte

V) Lakritze. Diese Tabletten sind insbesondere für Kinder geeignet.

Beispiel 3

Es wurden Tabletten wie im Beispiel 1 hergestellt, r> jedoch enthielt jede Tablette 200 mg Nitrofurantoin und 250 mg deglycyrrhizinisierte Lakritze.

Beispiel 4

Es wurden Gelatinekapseln gefüllt, so daß jede

Mt Kapsel 100 mg Nitrofurjntoin und 250 mg deglycyrrhizirmierte Lakritze enthielt. Diese Kapseln können in der gleichen Weise wie die Tabletten des Beispiels 1 verwendet werden.

Die Tabletten des Beispiels 1 wurden bei einer

h5 Untersuchung von 92 Patienten angewandt, um die Wirksamkeit der Tabletten bei der Behandlung von chronischer Pyelonephritis zu bestimmen, während die Gastro-Nebenwirkungen des Nitrofurantoins vermie-

den wurden. Alle Patienten waren mit Nitrofurantoin auf chronische Pyelonephritis behandelt worden, und die Behandlung mußte bei allen Patienten infolge der Nebenwirkungen abgebrochen werden. Zuerst wurde eine Probeuntersuchung an 6 Patienten durchgeführt, um festzustellen, ob eine ausgedehntere Erprobung gerechtfertigt war, bevor mit dem vollen Test fortgefahren wurde.

Eine Doppelblinderprobung wurde an 24 Patienten durchgeführt, welchen zufallsverteilt Gaben von entweder Nitrofurantointabletten oder den Tabletten des Beispiels 1 gegeben wurden und die angewiesen wurden, eine Tablette dreimal täglich nach den Mahlzeiten einzunehmen. Bei der nächsten Visite nach drei oder vier Tagen wurden die Patienten befragt, ob sie irgendwelche Magensymtome empfunden hätten. Denjenigen Patienten, weiche nicht in der Lage waren, die ihnen zugeteilten Tabletten zu vertragen, wurden, wenn es zur Fortführung der Behandlung notwendig war, Tabletten des Beisoiels 1 gegeben. Nachdem Ergebnisse an 6 Patienten ":r. dem Test erhalten worden waren, wurden diese von einer Person statistisch überprüft, die angab, welche Sorte von Tabletten den in Frage stehenden Patienten gegeben worden war, so daß festgestellt werden konnte, ob der Doppelblindversuch fortgeführt werden sollte oder nicht. Alle 6 Patienten der Anfangsuntersuchung, die mit der Präparation des Beispiels 1 behandelt worden waren, waren frei von Symptomen, die auftraten, wenn sie zuvor mit Nitrofurantoin allein behandelt worden waren. Dies zeigte, daß eine weitere Untersuchung gerechtfertigt war.

In einem weiteren Dopf.elblind ersuch zeigten 10 von 12 mit der Komposition des Beispiels 1 behandelten Patienten keine Schwierigkeiten, wie · e zuvor während der Behandlung mit Nitrofurantoin alleine aufgetreten waren. Ein Patient besaß leichte Nebenwirkungen und ein anderer Patient konnte sogar die Tabletten des Beispiels 1 nicht vertragen. Im Gegensatz dazu waren 10 von 12 Patienten, denen Nitrofurantoin alleine gegeben wurde, weiterhin nicht in der Lage, diese Tabletten zu vertragen, obwohl die beiden anderen Patienten jetzt nur leichte Übergangsschwierigkeiten zeigten.

Das Endziel dieser Untersuchung war es, zu bestimmen, ob Nitrofurantoin noch ein wirksames antibakterielles Arzneimittel ist oder nicht, wenn es zusammen mit deglycyrrhizinisierter Lakritze appliziert wird, und ebenso die Art der Nebenwirkungen zu untersuchen. 52 anderen Patienten, welche Nitrofurantoin nicht vertragen konnten und deren Urin gegenüber Nitrofurantoin empfindliche Bakterien enthielt, wurden die Tabletten des Beispiels 1 gegeben. Diese Patienten besaßen noch gegenüber Furantoin empfindliche Harninfektionen (e. coli in 37 Fällen; andere Coliformen in 6 Fällen; Proteus mirabilis in 11 Fällen; Streptococcus liquifaciens in 28 Fällen und Siaph, aureus in 7 Fällen).

Nur ein pathogener Organismus war bei 18 Patienten vorhander., jedoch waren zwei Arten bei 31 Patienten und 3 Arten bei den übrigen 3 Patienten vorhanden. Die Dauer der Behandlung variierte zwischen neun und 27 Tagen. 42 Patienten hatten keine Beschwerden b;i der

ίο Einnahme der Tabletten des Beispiels 1 und 8 Patienten zeigten leichte Übergangsnebenwirkungen. Nur bei 2 Patienten war es erforderlich, die Behandlung wegen der Nebenwirkungen abzubrechen. In 46 Fällen wurde eine bakteriologische Prüfung des Urins am Ende der Behandlung durchgeführt 37 Patienten waren vollständig frei von Infektion, jedoch besaßen 5 Patienten noch gegenüber Nitrofurantoin empfindliche Pathogene und 4 weitere Patienten besaßen gegenüber dem Arzneimittel resistente Bakterien (Proteus mirabilis in 3 Fällen; Streptococcus liquifaciens in einem Fall).

Hieraus ergibt sich, daß die bakterielle Wirkung von Nitrofurantoin nicht durch seine Kombination mit deglycyrrhizinierter Lakritze beeinträchtigt wird, und daß die Kombination bei viel größerer Sicherheit vor gastrointestinalen Störungen durch Nitrofurantoin als im Falle der Verwendung von Nitrofurantoin aileine eingenommen werden kann.

Vergleichsbeispiel

jo Es wurden Nitrofurantoin, Nitrofurantoin MC und die erfindungsgemäße Zusammensetzung hinsichtlich der Bioverfügbarkeit und der Pharmakokinetik an 7 Testpersonen untersucht und miteinander verglichen.

Das Nitrofurantoin wurde als Tablette (Dosis 100 mg), das Nitrofurantoin MC als Kapsel (Dosis !00 mg) und das erfindungsgemäße Mittel als Tablette (Dosis 100 mg) verabreicht. Alle Testpersonen erhielten alle Proben in einem Abstand von jeweils 1 Woche. Bei der ersten Versuchsreihe wurde die Probe morgens 1,5 Sid. nach dem Frühstück oral eingenommen. Es wurden Blutproben von 0.2 ml in gewissen Zeitabständen zur Untersuchung des Blutplasmas abgenommen. Die Urinausscheidungen wurden über einen Zeitraum von 15 Std. gesammelt. Der Urin der Testpersonen wurde durch Einnahme von Natriumbikarbonat bzw. NH4CI auf einen pH-Wert von 7 — 8 bzw. 5 — 6 eingestellt. Bei der zweiten Versuchsreihe wurden die Proben nach dem Abendessen eingenommen. Am nächsten Tag wurdeii 3 Urinproben genommen und

κι untersucht. Die folgende Tabelle gibt die Bioverfügbarkeit der drei Nitrofurantoinproben bei einem pH-Wert des Urins von 7 — 8 wieder.

Test	Nitro-	AlJC) rj	.g · min Nitro-	AUC	Eriindg.	AUC
person	furantnin		, furantoin		Probe
			^ml MC
I	KK) %	2.61	73,2	1.91	147 %	3.84
2	100%	2.92	65	1,90	104%	3,05
3	100%	3.06	82	2,51	137 %	4,19
4	100%	3,34	91	3.04	117 %	3,92
5	100%	2.99	63	i.as	128 %	3.82

Fortsetzung

Test	Nilro- furantoin	AUC*:	I ug · min	Nitro- furantoiii MC	AUC	Erfindg. Probe	AUC
person	!00% 100%	4,10 2,89	ml	49 59	2,01 1,72	115 % 91 %
6 7		3,80 2,63

100% 3,13 ±0,48 69 ±14 2,13 ±0,47 120% ±19% 3,61 ± 0,55

P< 0,001 0,025 <P< 0,05

*) AUC =■ Bereich unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve.

Die Bioverfügbarkeit des Nitrofurantoin MC beträgt toin (Tcmax = 65±30 Min.) selbst. Die maximale

im Mittel nur 69% des Nitrofurantoins, während die Plasmakonzentration wird beim Nitrofurantoin MC

erfhidungsgemäße Probe sogar eine etwas höhere jedoch erst nach 126 ±78 Min. erreicht.

Bioverfügbarkeit (120%) als das Nitrofurantoin (100%) Die Vergleichsversuche zeigen, daß das erfindungsgt-

aufwies. Darüber hinaus hat die Untersuchung der 20 mäße Mittel dem Nitroiura'"oin hinsichtlich der

pharmakokinetischen Parameter gezeigt, daß 7, B- die Bioverfügbarkeit überlegen ist und hinsichtlich der

maximale Konzentration des Nitrofura· toins im Blut- pharmakokinetischen Daten in etwa entspricht. Das

plasma bei einem pH-Wert des Urins von 5,36 bei der Nitrofurantoin MC ist dem erfindungsgemäßen Mittel

erfindungsgemäßen Probe nach etwa der gleichen Zeit in bezug auf die Bioverfügbarkeit unterlegen.
(Tc max = 86,4 ±30 Min.) erreicht wie beim Nitrofuran- 25

Claims

Patentanspruch:

Oral verabreichbare Nitrofurantoinzusammensetzung mit reduzierten Nebenwirkungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an

a) Nitrofurantoin und

b) deglycyrrhizinierter Lakritze in einer Gewichtsmenge von '/4 bis zum lOfachen der Menge von 4