DE69532809T2

DE69532809T2 - Pharmazeutische präparate, insbesondere ovula, die viele verschiedene aktive bestandteile enthalten

Info

Publication number: DE69532809T2
Application number: DE69532809T
Authority: DE
Inventors: Marton Milankovits
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-07-25
Filing date: 1995-07-20
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2015-07-21
Also published as: WO1996003135A1; HU215443B; ATE262911T1; EP0772445A1; US6432935B1; DK0772445T3; AU2935095A; DE69532809D1; EP0772445B1; JPH10503194A; HU9402182D0

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Zubereitungen mit vielen verschiedenen Wirkstoffen, hauptsächlich auf Vaginalsuppositorien.
Bekannterweise sind viele verschiedene Vaginalsuppositorien auf dem Markt erhältlich. In Abhängigkeit von den Beschwerden, dem klinischen Bild und vom Ergebnis der mikrobiologischen Untersuchung muss der Arzt unter den erhältlichen Präparaten dasjenige auswählen, welches er zur Therapie anwenden will. Die gleiche Situation besteht bei den Salben. Die am häufigsten benutzten Präparate-Typen sind die folgenden:

1) Am häufigsten benutzte Präparate gegen Vaginalmycose: Canasten (der aktive Inhaltsstoff ist Clotrimazol; Bis-Phenyl-(2-Chlorophenyl)-1-Imidazolyl-Methan); und Pimafucin (der aktive Wirkstoff ist Natamycin – Primaricin).
2) Allgemein gebräuchliche Präparate gegen Pilz- und Protozoenimfektionen: Ilion D (der aktive Wirkstoff ist Metronidazol; 1-(2'-Hydroxiethyl)-2-Methyl-5-Nitroimidazol und Myconasol-Nitrat).
3) Präparat gegen eine Protozoeninfektion: Klion Vaginalsuppositorium (der aktive Inhaltsstoff ist Metronidazol).
4) Typischer Repräsentant der Präparategruppe, die ihre Wirkung durch die desinfizierende Wirkung von Jod ausübt. Betadine (Jod wird von einer Trägersubstanz abgegeben).
5) Typischer Repräsentant der Gruppe von Vaginalsuppositorien, die die natürliche Flora der Vagina ernähren: Genia 92 (Nährstoffe z.B.: Folsäure, Lactat, Lactose, Lactamine).

Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Präparaten, die einen simultanen Angriff auf einen Krankheitserreger aus vielen verschiedenen Richtungen ermöglichen und die gleichzeitig die körpereigene antivirale Reaktion unterstützen. Auf diese Weise wird die Auswahl des wirkungsvollsten Präparatetyps und die dazu notwendige, sehr sorgfältige Abwägung einfacher, und der Patient bekommt mit Sicherheit eine wirklich effektives Medikament.
Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass es eine Kombination der Wirkstoffe gibt, die die oben erwähnten Zielvorstellungen ermöglicht und darüber hinaus noch viele weitere Vorteile hat, die später im Einzelnen erörtert werden.
Die Versuche haben gezeigt, dass, wenn eine Zubereitung

a) – ein Antibiotikum, vorzugsweise Chloramphenicol oder Erythromycin;
b) – ein Sulfonamid, vorzugsweise Sulfadimidin;
c) – Clotrimazol (Bis-Phenyl-(2-Chlorophenyl)-1-Imidazolyl-Methan) oder Natamycin oder Nystatin;
d) – 5-Nitro-Metronidazol, d.h. Metronidazol oder Tinidazol oder Nimorazol in einem geeigneten Verhältnis enthält, dieses Ziel erreichbar ist.

Die Grundlage der Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass die Wirkung der antibiotischen oder sulfonamiden Inhaltsstoffkombination durch die anderen beiden Wirkstoffe ganz unerwartet gesteigert wird; diese Wirkung gilt in beiden Richtungen, so zeigt z.B. die antibakterielle, besonders die anti-Chlamydia Wirkung von Chloramphenicol und Sulfonamiden eine beträchtliche Zunahme. Ein anderes Beispiel für den Potenzierungseffekt ist die Wirkungssteigerung von Chloramphenicol und Metronidazol gegen anaerobe Krankheitserreger (z.B. B. fragilis). Die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden und Metronidazol potenzierte ebenso überraschend die Wirkung der Antibiotika ganz allgemein gegen alle pathogenen Bakterien, unter dem antifungalen Schutz, der durch die vierte Komponente gewährleistet wird. Darum ist das Wirkungsspektrum breiter und die Wirkung der Kombination viel stärker, als von einer einzelnen Komponente zu erwarten ist. Gleichzeitig ist eine geringere Wirkstoffmenge für die Genesung ausreichend als bei der getrennten Anwendung der verschiedenen Wirkstoffe. Das bedeutet ebenfalls, dass praktisch keine schädlichen Nebenwirkungen bei der Anwendung der Kombination zu berücksichtigen sind, die bei den bisher bekannten Zubereitungen auftreten können. Ein anderer signifikanter Vorteil der Methode gemäß der Erfindung ist ein Ausbleiben der üblichen Resistenzen.
In einer gemäß der Erfindung bevorzugten Form ergibt sich die Zusammensetzung des Präparates wie folgt, gerechnet für ein Vaginalsuppositorium

Komponente A: 0,10–0,15 g;
Komponente B: 0,10–0,15 g;
Komponente C: 0,090–0,10 g Clotrimazol oder 0,0225-0,025 g Natamycin oder 0,01 g Nystatin;
Komponente D: 0,50 – 0,45 g.

Der Trägerstoff ist vorzugsweise Polyethylen-Glykol; die Menge dieser Komponente ergänzt die Kombination der Wirkstoffe zu der notwendigen Menge für eine Packung mit zehn Einheiten.
Zu der Komponente A, d.h. zu der antibiotischen Komponente, muss erwähnt werden, dass an Stelle von Chloramphenicol auch Oxytetracyclin oder Erythromycin in derselben Dosierung verwendet werden kann. Letzeres ist besonders vorteilhaft, weil es eine gute Wirkung zeigt und seine allergisierende Wirkung geringer ist. Seine Breitbandwirkung bedeutet, dass es sogar gegen Chlamydia trachomatis wirksam ist und während der Schwangerschaft gegeben werden kann. Es kann ebenso ein anderes Antibiotikum benutzt werden, dass gegenüber Chlamydia trachomatis wirksam ist. Die notwendige Menge der anderen Antibiotika ist der gleiche Prozentsatz der allgemein üblichen oralen Dosis wie im Fall von Chloramphenicol oder Oxytetracyclin.
Es muss erwähnt werden, dass an Stelle von Sulfadimidin auch ein anderes Sulfonamid benutzt werden kann. Wir beziehen uns auf Sulfadiamidin als der bevorzugten Komponente, aber es kann durch einen anderen Wirkstoff ersetzt werden, der eine ähnliche Struktur hat.
Bezüglich der Komponente C sind Clotrimazol und Nystatin die wirksamsten unter den aufgezählten Inhaltsstoffen.
Bezüglich der Komponente D wird Metronidazol bevorzugt.
Das Vaginalsuppositorium, das eine Wirkstoffkombination gemäß der Erfindung enthält, ist wirksamer und seine Wirkung unterscheidet sich qualitativ von der, die mit der getrennten Anwendung der einzelnen Komponenten erreicht werden kann (Anwendung in beliebiger Reihenfolge), und es wird eine vollständige Genesung sogar in solchen Fällen erreicht, bei denen sie mit der getrennten Anwendung der Komponenten nicht erreicht werden kann. Dies bezieht sich auf folgende anwendungsbereiche der Präparate in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung (die einzelnen Komponenten haben eine einander potenzierende Wirkung):
Prophylaxe
Das Wasser eines infizierten Schwimmbeckens oder ein neuer Sexualpartner können bei Anwendung des Suppositoriums keine Infektion verursachen.
Hinsichtlich seiner Bedeutung ist das Präparat bei jeder gynäkologischen Operation als ein prophylaktisches Suppositorium unentbehrlich ( insbesondere bei utero-vaginalen Eingriffen).
Behandlung von Neuinfektionen
Bei einer Neuinfektion, die einige Stunden vor der Behandlung stattgefunden hat, folgt auf eine Anwendung des Präparates in 90% der Fälle eine absolute Genesung. Da eine systematische Behandlung nicht erforderlich ist,

– ist eine geringere Dosis ausreichend, weil sie direkt wirkt,
– ist wegen der geringeren Dosis das Risiko von möglichen Nebenwirkungen minimal, und die Nebenwirkungen verschwinden mit Ende der Behandlung (bei einer lokalen Behandlung wurden keine Nebenwirkungen beobachtet);
– werden keine medizinischen Leistungen zur Behandlung von Komplikationen gebraucht;
– muss man keine Resistenzbildung der Krankheitserreger gegen die benutzten Komponenten befürchten, weil die bei der lokalen Behandlung angewandten geringen Mengen des Präparates die Krankheitserreger tatsächlich abtöten.

Behandlung einer chronischen Vaginitis
Zur Behandlung einer Zervikalisation (Ektopium) oder von leicht positiven epithelialen Unregelmäßigkeiten (zum Beispiel ein leicht acetatpositives Epithel oder die Abnahme der Jodpositivität) oder eines leicht pathologischen Epithels wird zur Zeit die Laserchirurgie, die konventionelle Chirurgie, Cryokoagulation oder Elektro-Kauterisation benutzt. Das kombinierte Suppositorium fördert die spontane Heilung der leicht blutenden, entzündeten Uterusportio, und wird in Folge dessen die oben erwähnten Eingriffe unnötig machen. Das andauernde Bestehen einer Entzündung spielt bei der Bildung des Zervikalkarzinoms des Uterus eine entscheidende Rolle. Eine Anwendung des Sitppositoriums gemäß der Erfindung stoppt das Risiko für die Bildung des Zervikalkarzinoms des Uterus, indem es die Entzündung beseitigt. Eine Komponente des Suppositoriums, das die Wirkstoffkombination gemäß der Erfindung enthält, das Metronidazol, hat antikarzinome Wirkungen, wie man zum Beispiel bei der Radiotherapie von Tumoren beobachten kann, bei der es die Effektivität der Radiotherapie erhöht.
In Fällen von P3-Zytologiebefunden verbesserten sich nach Anwendung des Suppositoriums die Laborergebnisse nach P2 hin, laut unseren Beobachtungen ohne Ausnahme.
Antivirale Wirkung
Das Kombinationspräparat gemäß der Erfindung wirkt indirekt auch gegen Virusinfektionen, möglicherweise durch die Abtötung aller nicht viralen Krankheitserreger, so dass der zuvor gebundene Teil der Immunkapazität für die Virusabwehr frei wird.
So zeigt sich zum Beispiel in Fällen, bei denen wegen einer Entzündung und vaginalen Ausflusses die Behandlung des Condyloma acuminatum – verursacht durch das humane Papillomavirus – fehlgeschlagen ist, dass nach Anwendung des Suppositoriums mit der Wirkstoffkombination die lokale Phodophyllin-Therapie zu dauerhaftem Erfolg führt.
Ferner konnte beobachtet werden, dass Patienten mit einem wiederholt auftretenden Herpes genitalis infolge der Behandlung mit dem Präparat dauerhaft symptomfrei waren.
Das Präparat gemäß der Erfindung kann in geeigneter Dosierung auch während der Schwangerschaft angewandt werden (in diesen Fällen sollte meistens Erythromycin als antibiotische Komponente benutzt werden).
Es muss festgehalten werden, dass die Präparate gemäß der Erfindung in 300–400 Fällen getestet worden sind, neben der Durchführung von 300–400 Kontrollfällen. In allen Fällen wurde die vollständige mikrobiologische Untersuchung einschließlich Chlamydia trachomatis und Mycoplasmose durchgeführt.
Die Herstellung der Präparate gemäß der Erfindung kann nach den Methoden, wie sie zur Herstellung dieser Art von Präparaten üblich sind, erfolgen, sowohl in Apotheken in kleineren Mengen, als auch in pharmazeutischen Betrieben, wenn größere Mengen erforderlich sind.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung anhand der Zusammenstellung einiger Präparate, ohne die Erfindung zu begrenzen.
Beispiel 1

Chloramphenicol 0,8 g
Sulfadimidin 0,12 g
Clotrimazol 0,15 g
Metronidazol 0,40 g
Trägersubstanz: Polyethylen-Glykol für ein Vaginalsuppositorium.

Beispiel 2

Chloramphenicol 0,1 g
Sulfadimidin 0,1 g
Clotrimazol 0,1 g
Metronidazol 0,40 g
Trägersubstanz: Polyethylen-Glykol für ein Vaginalsuppositorium.

Die Ergebnisse sind die gleichen, wenn andere, allgemein übliche Substanzen als Trägersubstanz benutzt werden, zum Beispiel Butyrum cacao
Außer als Vaginalsuppositorium kann die Wirkstoffkombination der vorliegenden Erfindung auch für andere pharmazeutische Präparate verwendet werden, zum Beispiel für Salben, Puder, Lösungen, Tupfer oder Vaginaltropfen, etc.
Die Salbenpräparate enthalten die Kombination der Wirkstoffe im gleichen Verhältnis wie das Vaginalsuppositorium, zusammen mit einer Salbenbasis, hauptsächlich mit gelber Vaseline und anderen, geeigneten Komponenten, wenn erforderlich. Dieses Präparat ist besonders wirksam bei Gewebeschäden (Diabetes mellitus, Brennen, etc).
Puderpräparate enthalten die Wirkstoffkombination in fester Form, wahlweise mit festen Trägersubstanzen, zum Beispiel mit Talkum, etc.
Die Lösungen, Tupfer und Vaginaltropfen werden mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Die Lösungen und Vaginaltropfen sind vor allem in der pädiatrischen Gynäkologie von Bedeutung; die Präparate können natürlich auch in entsprechender Dosierung für Erwachsene verwendet werden,
Alle pharmazeutischen Präparate können Borax enthalten.
Die oben erwähnten pharmazeutischen Präparate können mit den zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten üblichen Technologien hergestellt werden, mit Träger- und anderen Hilfssubstanzen, unter Benutzung der herkömmlichen Mengen.

Claims

Vaginales Suppositorium, welches enthält: a) Antibiotikum, vorzugsweise Chloramphenicol oder Erythromycin; b) Sulfonamid, vorzugsweise Sulfadimidin; c) Clotrimazol (Bis-Phenyl-(2-Chlorophenyl)-1-Imidazolyl.Methane) oder Natamycin oder Nystatin; und d) Nitro-Metronidazol (Nitroimidazol), das heißt Metronidazol oder Tinidazol oder Nimorazol wahlweise mit einer geeigneten Trägersubstanz, in den folgenden Mengen, gerechnet für ein Suppositorium. Komponent a) 0,10–0,15 g; Komponent b) 0,10–0,15 g; Komponent c) 0,090–0,10 g Clotrimazol oder 0,0225–0,025 g Natamycin oder 0,1 g Nystatin; Komponent d) 0,50–0,45 g.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, welche darüber hinaus auch Borax enthält.
Weiterhin aus den Gruppen von vaginalen Suppositorien, Salben, Lösungen, Tupfern, vaginale Tropfen, Pudern gewählte pharmazeutische Zubereitung, welche die folgenden Wirkstoffkomponenten enthält: a) Antibiotikum, vorzugsweise Chloramphenicol oder Erythromycin; b) Sulfonamid, vorzugsweise Sulfadimidin; c) Clotrimazol (Bis-Phenyl-(2-Chlorophenyl)-1-Imidazol-Methane) oder Natamycin oder Nystatin; und d) Nitro-Metronidazol (Nitroimidazol), dass heißt Metronidazol oder Tinidazol oder Nimorazol wahlweise mit Borax und/oder Trägersubstanzen und/oder Zusatzstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung, welche enthält: a) Sulfonamid, vorzugsweise Sulfadimidin; b) Clotrimazol (Bis-Phenyl-(2-Chlorophenyl)-1-Imidazolyl-Methane) oder Natamycin oder Nystatin; und c) Nitro-Metronidazol (Nitroimidazol), das heißt Metronidazol oder Tinidazol oder Nimorazol wahlweise mit Borax und/oder Trägersubstanzen und/oder Zusatzstoffen.