DE60204584T2

DE60204584T2 - Zusammensetzungen enthaltend eine niedrige konzentration an peroxide zur behandlung von vaginitis

Info

Publication number: DE60204584T2
Application number: DE60204584T
Authority: DE
Inventors: J. William BOLOGNA; L. Howard LEVINE
Original assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Current assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-28
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2022-10-29
Also published as: DK1441769T3; MXPA04003977A; MY137791A; EP1441769B1; PL369725A1; PL402550A1; RS36604A; RU2329829C2; JP2010248232A; IL161512A; AU2002346897B2; HRP20040480B1; PL216746B1; NO20042199L; AR037047A1; JP2005510505A; HU229487B1; PE20030492A1; HK1063290A1; CN1578676A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern von Vaginalinfektionen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst im Allgemeinen eine synergistische Mischung aus einer bioadhäsiven Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die eine sehr niedrige Peroxidkonzentration über einen längeren Zeitraum freisetzt und aufrechterhält, um die Vorteile einer Sauerstofffreisetzung vorzusehen, obwohl der abnehmende pH-Wert im Lauf der Zeit weiter sinkt, und ohne dass übermäßige Peroxidkonzentrationen entstehen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von solchen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vaginalinfektionen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Vaginalinfektionen sind ein häufiges Problem bei Frauen. Die bakterielle Vaginose (BV) ist die häufigste Form einer infektiösen Vaginitis, sie macht 45 % der symptomatischen Fälle aus und es wird geschätzt, dass sie bei 15 % der asymptomatischen, sexuell aktiven Frauen vorhanden ist. Siehe Breen, J. Hrsg., The Gynecologist and the Older Patient, Seite 304-305 (1988). Es handelt sich dabei um eine polymikrobielle Vaginalinfektion, die, wie angenommen wird, durch einen Anstieg der anaeroben Organismenzahl bei gleichzeitig bestehender Verringerung der Lactobazillen in der Vagina bewirkt wird. Die Verringerung der Lactobazillenzahl in der Vagina hat eine doppelte Wirkung: d.h. (i) einen reduzierten Wettbewerb um die Nährstoffe und (ii) ein Sinken der vorhandenen Milchsäure menge, wodurch die Vermehrung von opportunistischen Erregern in der Vagina ermöglicht wird, deren Wachstum normalerweise durch die Lactobazillen unterdrückt wird. Es wird davon ausgegangen, dass die Haupterreger, die mit einer BV in Verbindung stehen, Gardnerella vaginalis und anaerobes der Mobiluncus-Art sind. Allerdings wird auch davon ausgegangen, dass zahlreiche andere pathogene Anaerobier an der Ätiologie einer Vaginose beteiligt sind. Siehe Kaufman u.a., Benign Diseases of the Vulva and Vagina, 3. Ausg., Seite 401-418 (1989). Daher wird eine BV als Breitbandinfektion angesehen, die eine Breitbandbehandlung erfordert.
In den Vereinigten Staaten führt ein Ausfluss oder ein übler Geruch, der von einer BV herrührt, dazu, dass Millionen von Frauen jedes Jahr auf Suche nach Erleichterung den Arzt aufsuchen. Eine noch größere Zahl, schätzungsweise 30 % aller erwachsenen amerikanischen Frauen, verwenden Intimduschen, die sie ohne Rezept kaufen. Die Vorstellung, den übel riechenden Ausfluss mit einer sauren Intimdusche heraus zu waschen, hat einen allzu simplen Reiz. Medizinisch wird die Intimdusche missbilligt, da in Untersuchungen über einen Zusammenhang zwischen der Intimdusche und PID (entzündliche Erkrankung des Beckens), ektoper Schwangerschaft, Eileiterunfruchtbarkeit oder eingeschränkter Fruchtbarkeit berichtet wurde. Außerdem ist eine Intimdusche aufgrund der Tatsache, dass sie auch die normale und nützliche Bakterienflora heraus wäscht, nachteilig und hinterlässt ein Milieu, das zu einer wiederkehrenden BV neigt.
Der am meisten störende Aspekt einer BV ist ihre Auswirkung auf die Qualität einer fötalen Einnistung und das Potential, vorzeitig e Wehen einzuleiten. Das Vorherrschen einer BV bei schwangeren Frauen liegt, wie berichtet wurde, bei 13 bis 31 %. Eine BV während der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko einer späten Fehlgeburt, vorzeitigen Wehen, einer Endometriose nach der Geburt und einem geringen Geburtsgewicht von Säuglingen verbunden . In einer neueren Untersuchung ist gezeigt worden, dass die BV mit dem erhöhten Risiko einer Fehlgeburt im ersten Drittel bei Frauen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, im Zusammenhang steht.
Die US-Anmeldung Nr. 09/748,753 offenbart Zusammensetzungen, die zum Verhindern einer Fehlgeburt und von vorzeitigen Wehen in Verbindung mit einer bakteriellen Vaginose durch Pufferung des vaginalen pH-Werts von Nutzen sind. Die in der Anmeldung offenbarte Zusammensetzung umfasst eine therapeutisch wirksame Menge eines wässrigen, den pH-Wert puffernden, bioadhäsiven, wasserunlöslichen, aber in Wasser quellfähigen, vernetzten Polycarbonsäurepolymers, das die therapeutische Wirkung ohne ein zusätzliches Behandlungsmittel ermöglicht, indem es selbst den vaginalen pH-Wert auf einen normalen, sauren pH-Wert, der für den Krankheitserreger lebensfeindlich ist, puffert.
Klinisch gesehen stellt sich die BV als oberflächliche Vaginalinfektion mit wenigen irritativen Symptomen und ohne entzündliche Reaktion dar. Einige erkennbare Symptome umfassen einen unangenehmen Geruch, einen erhöhten vaginalen pH-Wert von über etwa 5,0, einen dünnen homogenen Ausfluss, das Vorhandensein von Gardnerella-Schlüsselzellen und ein hohes Succinat/Lactat-Verhältnis (nicht unter 0,4). Siehe z.B. Livengood u.a., „Bacterial Vaginosis: Diagnostic and Pathogenic findings during Topical Clindamycin Therapy ", Am. J. Obstet. Gynecol., Bd. 163, Nr. 2, Seite 515 (August 1990).
Es wird davon ausgegangen, dass sich als Ergebnis einer Verringerung der Milchsäure erzeugenden Lactobazillen und eines Ansteigens von Bernsteinsäure produzierendem Mobiluncus die Zusammensetzung von organischen Säuren in der Vagina hauptsächlich von Milchsäure (pK_a = 3,86) zu Bernsteinsäure (pK_a1 = 4,27, pK_a2 = 5,64) verlagert. Diese Verlagerung der Säurezusammensetzung hat die Tendenz, den vaginalen pH-Wert zu erhöhen. Es ist nicht klar, ob die Änderung der Azidität die Ursache oder Wirkung der Infektion ist. Es ist aber bekannt, dass bestimmte unerwünschte Anaerobier bei einem höheren pH-Wert als der normalerweise in der Vagina vorhandene besser wachsen. Es wird deshalb davon ausgegangen, dass eine Absenkung des vaginalen pH-Werts auf ein normales gesundes Niveau eine wirksame Maßnahme gegen Symptome einer Infektion, wenn nicht der Infektion selbst, ist.
Darüber hinaus verstärkt sich, wie man weiß, der Geruch der Amine, die während einer BV in der Vagina erzeugt werden, bei höheren pH-Werten, weil nicht proto nierte, flüchtige Amine bei einem höheren pH-Wert stärker verbreitet sind – da das Milieu basischer wird. Außerdem wird davon ausgegangen, dass der höhere pH-Wert es den unerwünschten Anaerobiern ermöglicht, zu wachsen und die den Geruch verursachenden Amine zu bilden, die in Zusammenhang mit einer bakteriellen Vaginose-Infektion stehen.
Das US-Patent Nr. 6 017 521 (das „Patent 521") offenbart ein Verfahren zum Behandeln einer BV durch topisches Kontaktieren der luminalen Oberfläche von vaginalen Epithelzellen mit einer wirksamen pH-Wert-puffernden Menge an wässriger Zusammensetzung, die Wasser und eine wirksame Menge eines in Wasser quellfähigen, aber wasserunlöslichen, vernetzten pH-Wert-puffernden bioadhäsiven Polymers umfasst, wobei mindestens 80 % der das Polymer umfassenden Monomere mindestens eine Carboxylgruppe enthalten. Die Zusammensetzung wird für einen Zeitraum in Kontakt mit den Vaginalzellen gehalten, der ausreicht, um den pH-Wert der Vagina auf einen sauren pH-Wert zu senken. Die Zusammensetzung, die durch das Patent 521 gelehrt wird, ist frei von allen Behandlungsmitteln.
Die genaue Rolle von H₂O₂ erzeugenden Lactobazillen ist im besten Falle unklar. Dies kann von mehreren Faktoren herrühren, wobei der wichtigste die Konzentration ist. In der Lage zu sein, H₂O₂ erzeugende Lactobazillen zu erfassen, bedeutet nicht, dass sie in ausreichender Konzentration vorhanden sind, um die Vagina zu oxigenieren und das Milieu für Anaerobier lebensfeindlich werden zu lassen. Die Lösung, die viele Forscher vorgeschlagen haben, ist es, H₂O₂ erzeugende Lactobazillen der Vagina in hoher Konzentration als Mittel zum Eliminieren der Infektion zuzufügen. Die technischen Schwierigkeiten, die zu einem solchen Projekt gehören, haben die Forscher davon abgehalten, eine wirklich durchführbare Therapie zu entwickeln.
Andere Versuche sind gemacht worden, um H₂O₂ in einen vaginalen Säurebildner zu überführen. Allerdings sind diese Versuche aus zwei Gründen fehlgeschlagen. Erstens ist H₂O₂ in einem Gel instabil und kann nicht gewerblich gelagert werden. Zweitens löscht die H₂O₂-Konzentration, die die Tendenz hat, schnell auf einmal freigesetzt zu werden, was einen „Burst-Effekt" bewirkt, nicht nur die Anaerobier aus, sondern sterilisiert auch die Vagina und lässt Frauen für wiederkehrende Vaginalinfektionen anfälliger werden.
Eine solche Behandlung ist im US-Patent Nr. 5 741 55 (das „Patent 525") offenbart. Das Patent 525 offenbart Verfahren zum Aufrechterhalten oder Verstärken der normalen schützenden Funktion einer Vaginalflora durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an einer Zusammensetzung, die Wasserstoffperoxid in einer Menge von etwa 0,1 % bis etwa 3,0 % aufweist. Das Patent 525 lehrt, dass sich herausgestellt hat, dass Peroxid „in Mengen von weniger als etwa 0,1 % nicht geeignet ist, um eine bedeutsame hemmende Wirkung auf eine große Auswahl von Mikroorganismen zu haben." (Das Patent 525, Spalte 5, Zeilen 57-59). Die Wasserstoffperoxidkonzentrationen, die nach der Lehre des Patents 525 zur Behandlung einer BV nützlich sind, sind allerdings oft für das Wachstum von nützlichen Bakterien schädlich und können eine ernste vaginale Reizung und sogar vaginale Peroxidverbrennungen bewirken. Weiterhin erzeugt die Behandlung einfach einen plötzlichen Peroxid-Burst , tötet eine beträchtliche Zahl von Bakterien und überlässt es dem Zufall, ob sich eine nützliche bakterielle Flora wieder ansiedelt oder ob eine erneute BV auftritt. Das US-Patent 4 781 923 offenbart anhaftende Gele auf Methacrylat-Basis, enthaltend Wasserstoffperoxid als antiseptisches Mittel. Die vaginale Anwendung ist nicht offenbart, aber die Zusammensetzungen sind für eine solche Anwendung geeignet.
Es besteht daher ein Bedarf an einer wirksamen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Vaginalinfektionen, wie beispielsweise einer BV, die keinen „Burst-Effekt" hat, der eine vaginale Reizung bewirkt und die nützliche Bakterienflora übermäßig hemmt oder zerstört. Weiterhin gibt es einen Bedarf an einer pharmazeutischen Zusammensetzung, mit der eine BV behandelt wird, ohne dass die normalerweise erwünschte örtliche Vaginalflora der Vagina sterilisiert oder in größerem Umfang abgetötet wird und sie für eine wiederkehrende BV empfänglich macht. Es gibt auch einen Bedarf an einer pharmazeutischen Zu sammensetzung, die einfach zu verwenden ist und doch wirksam einen Ausgleich zwischen hemmenden unerwünschten Mikroorganismen erzielt, während sie ein günstiges Milieu für die erwünschte örtliche Flora schafft. Die vorliegende Erfindung geht erfolgreich diese Bedürfnisse an, wie unten näher ausgeführt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern von Vaginalinfektionen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine syneristische Mischung aus einer Peroxidquelle und einer bioadhäsiven Polymerformulierung mit verlängerter Freisetzung. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die synergistische Mischung derart aufgebaut, dass sie Peroxid über einen Zeitraum, der gewöhnlich mindestens 12 Stunden und oft über 48 Stunden dauert, freisetzt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung setzt die synergistische Mischung Peroxid in einer Menge von unter 0,1 Gew.-% pro Stunde frei. In einer zusätzlichen Ausführungsform der Erfindung umfasst die synergistische Mischung weniger als 0,1 Gew.-% Peroxid. Bei dem in jeder dieser Ausführungsformen freigesetzten Peroxid handelt es sich um eine Menge, die ausreicht, um die Sauerstoffkonzentration therapeutisch zu steigern, während das Polymer mit verlängerter Freisetzung den pH-Wert senkt, wodurch das Wachstum von anaeroben Organismen, die für eine BV verantwortlich sind, ausreichend unterdrückt wird, ohne dass auch die Vagina sterilisiert oder die normalerweise erwünschte örtliche Vaginalflora in größerem Umfang abgetötet wird. Solange die anaeroben Organismen das Milieu nicht dominieren können, sollte eine BV verhindert oder behandelt werden.
Die bioadhäsive Polymerformulierung mit verlängerter Freisetzung umfasst vorzugsweise ein bioadhäsives, in Wasser quellfähiges, wasserunlösliches, vernetztes Polycarbonsäurepolymer. Ein nicht einschränkendes Beispiel für ein solches Polymer ist ein Polycarbophil.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die synergistische Mischung Carbamidperoxid als Peroxidquelle, gemischt mit Polycarbophil als Polymer.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung von solchen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhindern einer Vaginalinfektion. Die Zusammensetzung kann vaginal einer Person, die einer solchen Behandlung bedarf, in einer therapeutisch wirksamen Menge an pharmazeutischen Vaginalzusammensetzungen, wie hier gelehrt, verabreicht werden, ohne dass die normalerweise erwünschte örtliche Flora in größerem Umfang negativ beeinflusst wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Verwendung von unerwartet niedrigen Peroxidkonzentrationen über einen längeren Zeitraum, um eine günstige Wirkung vorzusehen, indem vaginale Infektionen behandelt oder verhindert werden, ohne dass das Peroxid die Vagina sterilisiert oder die normalerweise erwünschte örtliche Vaginalflora in größerem Umfang abtötet oder eine erhebliche Reizung der sensiblen Vaginagewebe bewirkt.
Der Ausdruck „normalerweise erwünschte örtliche Vaginalflora" bezieht sich auf Bakterien, die normalerweise in der Vagina einer gesunden Frau vorhanden sind. Die normale Flora umfasst zum Beispiel die Milchsäurefamilie von Bakterien im Menschen, wie beispielsweise den Tissier-Bacillus. Mikroben, die die normale Flora bilden, sind bekannt (z.B. siehe Principles and Practice of Infectious Diseases, 3. Ausg., 1990, G. Mandell u.a., Hrsg., Churchill Livingstone Inc. New York).
Der Ausdruck "in größerem Umfang abtöten", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass die Vagina in größerem Umfang gegen nützliche Bakterien, die normalerweise in einem gesunden vaginalen Milieu vorgefunden werden, sterilisiert wird, wobei es keine ausreichende Zahl an normalerweise erwünschter örtlicher Vagi nalflora gibt, die existiert und notwendig ist, um die Vagina nach dem Abschluss des Behandlungstherapieplans wieder sicher zu besiedeln.
Darüber hinaus umfasst der Begriff „Vaginalinfektion" jede Art eines die Vagina einer Patientin infizierenden Mikroorganismus, bei dem es sich nicht um normalerweise erwünschte örtliche Vaginalflora handelt, wie beispielsweise eine bakterielle oder Hefeinfektion, und bezieht insbesondere eine BV ein.
Bei dem Begriff „Peroxidquelle", wie er hier verwendet wird, handelt es sich um eine Verbindung, aus der Peroxid freigesetzt werden kann. Um die Bedeutung der Peroxidquelle gegenüber Peroxid zu veranschaulichen, wird das folgende Beispiel zur Verfügung gestellt. Wenn 0,1 Gew.-% bis 0,25 Gew.-% Carbamidperoxid (Peroxidquelle) in einer pharmazeutischen Vaginalzusammensetzung verwendet wird, beträgt die Peroxidmenge nach Abzug des Carbamidanteils etwa 0,034 bis 0,085 Gew.-% Peroxid.
Der Begriff „Dosis" oder „Dosisform", wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf eine physikalisch diskrete Menge an pharmazeutischer Zusammensetzung, die zur Verwendung als Dosen für menschliche weibliche Personen geeignet ist. Jede Dosis enthält eine vorbestimmte Menge an Peroxidquelle, die derart berechnet ist, dass die gewünschte therapeutische Wirkung zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger erzeugt wird. Die Menge an Peroxidzusammensetzung in einer Dosis kann natürlich variiert werden, um eine Peroxidfreisetzung in verschiedenen Konzentrationen oder verschiedene Mengen über unterschiedliche Zeiträume vorzusehen.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Vaginalzusammensetzung, die zur Behandlung von Vaginalinfektionen, insbesondere BV, nützlich ist. Die Zusammensetzung umfasst typischerweise eine synergistische Mischung aus einer bioadhäsiven Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die ein Peroxid enthält. Das Peroxid wird in einer Menge freigesetzt, die ausreicht, um die Sauerstoffkonzentration therapeutisch zu erhöhen, während das Polymer mit verlängerter Freisetzung auch den pH-Wert senkt, was eine wirksame Behandlung oder eine Verhinderung einer BV ermöglicht, ohne dass die Vagina sterilisiert oder die normalerweise erwünschte örtliche Vaginalflora in größerem Umfang abgetötet wird.
In einer besonderen Ausführungsform ist die Vaginalzusammensetzung derart aufgebaut, dass Peroxid über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden, vorzugsweise über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden und besonders bevorzugt mindestens 48 Stunden, freigesetzt wird. Andere Formulierungen der Zusammensetzung sind derart aufgebaut, dass das Peroxid über einen Zeitraum von mindestens 72 Stunden und mindestens 96 Stunden freigesetzt wird. Je länger der Zeitraum, der von einer Dosis abgedeckt wird, desto seltener ist eine Dosierung nötig, wenn sequenzielle Dosen erwünscht sind.
In einer weiteren, nicht einschränkenden Ausführungsform umfasst die Vaginalzusammensetzung eine synergistische Mischung, die Peroxid in einer Menge von unter 0,1 % Peroxid pro Stunde freisetzt. Vorzugsweise wird das Peroxid in einer Menge von unter 0,085 % Peroxid pro Stunde freigesetzt. Die hier offenbarten Zusammensetzungen, die niedrige Peroxidniveaus freisetzen, sind überraschend wirksam bei der Behandlung und Verhinderung einer Vaginalinfektion, ohne dass die negativen Wirkungen von höheren Konzentrationen auftreten.
Einigen Frauen fehlt die natürliche Flora von Peroxid erzeugenden Lactobazillen. Bei diesen Frauen werden die hier offenbarten Formulierungen dazu verwendet, die Funktion dieser Organismen zu übernehmen und ein günstigeres Milieu für die andere, normalerweise erwünschte örtliche Vaginalflora zu schaffen.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische Vaginalzusammensetzung unter 0,1 % Peroxid in der der Patientin zu verabreichenden Zusammensetzung. In dieser Ausführungsform ist die Peroxidmenge, die im Lauf der Zeit freigesetzt wird, äußerst gering und reicht trotzdem aus, um Vaginalinfektionen zu behandeln oder zu verhindern.
Die Peroxidquelle kann aus einer Vielfalt von Quellen ausgewählt werden, und zwar sowohl organischen als auch anorganischen. Typische Formen von Peroxidquellen sind die zum Behandeln von Mucosa und verwandtem Epithelgewebe verwendeten und insbesondere die bei Zahnbleichanwendungen verwendeten. Vorzugsweise ist die Peroxidquelle eine der folgenden Formen: Wasserstoffperoxid einschließlich dessen Komplexe (z.B. Carbamidperoxid); Alkylperoxide (z.B. dit-Butylperoxid); Benzylperoxide (z.B. Benzoylperoxid); Peroxysäuren (z.B. m-Chlorperbenzoesäure, Peroxodischwefelsäure und dessen Salze, Peroxomonoschwefelsäure und dessen Salze); Peroxysäureester (z.B. t-Butylperbenzoat), Dialkynitroxide (z.B. di-t-Butylnitroxid).
Bevorzugte Peroxidquellen umfassen Carbamidperoxid, Alkylperoxide, Benzylperoxide oder Dialkynitroxide. Am meisten bevorzugt ist aber die Peroxidquelle Carbamidperoxid.
Das bevorzugte bioadhäsive polymere System der Erfindung hat den Vorteil, dass es in der Lage ist, in der Vagina gehalten zu werden und eine verlängerte Peroxidfreisetzung für relativ lange Zeiträume, d.h. 48 bis 72 Stunden oder mehr vorzusehen und einen pH-Wert zur Pufferung im normalen physiologischen Bereich bereitzustellen. Im Gegensatz dazu werden die meisten Arzneiabgabesysteme in weniger als vier Stunden von den Vaginalwänden abgelöst. Das Polymer hält die Peroxidquelle und setzt dieses im Lauf der Zeit langsam frei. Der bevorzugte bioadhäsive Träger umfasst ein bioadhäsives, in Wasser quellfähiges, wasserunlösliches vernetztes Polycarbonsäurepolymer. Ein besonders bevorzugtes Bioadhäsiv, das in einer Gelformulierung vorliegen kann, enthält eine Polycarbophilbase, die derart aufgebaut ist, dass sich über die Zeit eine gesteuerte, verlängerte Peroxidfreisetzung ergibt.
Die Zusammensetzung setzt typischerweise das Peroxid über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden und vorzugsweise über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden frei. Besonders bevorzugt wird allerdings das Peroxid über einen Zeit raum von mindestens 48 Stunden und manchmal sogar über 72 Stunden freigesetzt. Ähnliche Formulierungen mit verlängerter Freisetzung sind, wenn auch mit anderen Behandlungsmitteln, in den US-Patenten Nr. 5 543 150 und 6 126 959 beschrieben.
Die spezielle, bevorzugt ausgewählte Peroxidabgabeformulierung umfasst eine bioadhäsive, wasserunlösliche, in Wasser quellfähige, vernetzte Polycarbonsäurepolymerformulierung. Ein Beispiel für eine solche Formulierung ist allgemein im US-Patent Nr. 4 615 697 (das „Patent 697") beschrieben, dessen Inhalt hier ausdrücklich durch Bezugnahme aufgenommen wird. Typischerweise sollten mindestens etwa 80 % der Monomeren des Polymers in einer solchen Formulierung mindestens eine Carboxylfunktionalität enthalten. Das Vernetzungsmittel sollte in einer solchen Menge vorliegen, dass genug Bioadhäsion bereitgestellt wird, um zu ermöglichen, dass das System an den Ziel-Epitheloberflächen ausreichend lange angelagert bleibt, damit die gewünschte Dosierung stattfinden kann.
Für eine vaginale Verabreichung bleibt die Formulierung für einen Zeitraum von etwa 24 bis 48 Stunden oder länger vorzugsweise an den Epitheloberflächen angelagert. Solche Ergebnisse können klinisch über verschiedene Zeiträume hinweg gemessen werden, indem Proben aus der Vagina auf eine pH-Wert-Senkung infolge des fortbestehenden Vorhandenseins des Polymers getestet werden. Dieses Bioadhäsionsniveau wird generell erreicht, wenn das Vernetzungsmittel bei etwa 0,1 bis 6 Gew.-% des Polymers vorliegt, vorzugsweise bei etwa 1 bis 2 Gew.-%. Die Bioadhäsion kann auch mittels im Handel erhältlicher Oberflächentensiometer, die zum Messen der Adhäsionsfestigkeit verwendet werden, gemessen werden.
Die Polymerformulierung kann derart eingestellt werden, dass die Freisetzungsrate des Peroxids gesteuert wird, indem die Menge an Vernetzungsmittel im Polymer variiert wird. Geeignete Vernetzungsmittel umfassen Divinylglycol, Divinylbenzol, N,N-Diallylacrylamid, 3,4-Dihydroxy-1,5-hexdien, 2,5-Dimethyl-1,5-hexadien und ähnliche Mittel.
Ein bevorzugtes Polymer zur Verwendung in einer solchen Formulierung ist Polycarbophil, U.S.P., das im Handel von Noveon, Inc, Cleveland, Ohio unter der Handelsbezeichnung NOVEON^®-AA1 erhältlich ist. Polycarbophil ist eine Polyacrylsäure, die mit Divinylglycol vernetzt ist.
Andere nützliche bioadhäsive Polymere, die in einer solchen Arzneiabgabesystemformulierung verwendet werden können, sind im Patent 697 erwähnt. Zum Beispiel umfassen sie Polyacrylsäurepolymere, die mit 3,4-Dihydroxy-1,5-hexadien vernetzt sind, und Polymethacrylsäurepolymere, die mit Divinylbenzol vernetzt sind.
Typischerweise werden diese Polymere nicht in ihrer Salzform verwendet, da dies ihre bioadhäsive Fähigkeit signifikant senken würde. Zweiwertige Salze, wie beispielsweise Calciumsalze, bringen die größte Reduzierung in der Bioadhäsion mit sich. Einwertige Salze, wie beispielsweise Natriumsalze, haben nicht die Tendenz, die Bioadhäsion so weit zu reduzieren.
Solche bioadhäsiven Polymere können durch herkömmliche freie radikalische Polymerisationsverfahren mittels Initiatoren, wie beispielsweise Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril und dergleichen hergestellt werden. Beispielhafte Aufbereitungen von nützlichen Bioadhäsiven werden im Patent 697 vorgestellt.
Die bioadhäsive Formulierung kann in Form eines Gels, einer Creme, einer Tablette, einer Pille, einer Kapsel, eines Zäpfchens, eines Films oder einer anderen pharmazeutisch annehmbaren Form vorliegen, die an der Mucosa anhaftet und sich nicht leicht wegwaschen lässt. Die bevorzugte Formulierung für die vorliegende Erfindung liegt in Form eines Gels vor.
Zusätze, wie beispielsweise die im Patent 697 gelehrten, können mit dem vernetzen Polymer in der Formulierung für eine maximale gewünschte Wirksamkeit des Abgabesystems oder zur Bequemlichkeit der Patientin eingemischt werden. Sol che Zusätze umfassen – beispielsweise und ohne Beschränkung -Schmiermittel, Weichmacher, Konservierungsstoffe, Gelbildner, Tablettenbildner, Pillenbildner, Zäpfchenbildner, Filmbildner, Cremebildner, Aufschlussmittel, Überzüge, Bindemittel, Träger, Farbmittel, den Geschmack und/oder Geruch steuernde Mittel, Befeuchtungsmittel, die Viskosität steuernde Mittel, pH-Wert-Anpassungsmittel und ähnliche Mittel.
Durch Verwendung des bioadhäsiven Polycarbophils kann vorteilhafterweise das Peroxid abgegeben und der vaginale pH-Wert für einen längeren Zeitraum gesenkt werden. Bei dem Polycarbophil handelt es sich um ein Polymer, das mit Divinylglycol leicht vernetzt ist. Das Polycarbophil ist auch eine schwache Polysäure, die mehrere Carboxylreste enthält, die die Quelle für seine negativen Ladungen sind. Diese Säureradikale erlauben eine Wasserstoffbindung mit der Zelloberfläche. Wasserstoffbindungen sind schwach, aber im Fall eines Polycarbophils, sind sie zahlreich und daher hartnäckig. Polycarbophil ist ein wasserunlösliches Polymer, das an den vaginalen Epithelzellen anhaften bleibt, bis diese sich erneuern, normalerweise bis zu 3 bis 5 Tage. Da das Polycarbophil eine schwache Polysäure mit einer außerordentlich hohen Pufferkapazität ist, hält es den vaginalen pH-Wert im physiologischen Bereich unter 5 und hilft so, gegen eine Infektion zu schützen. Wie sich gezeigt hat, besteht die Wirkung über 96 Stunden lang. Das Polycarbophil hat einen pKa von 4,3 und wie bei allen guten Puffern passt es das Milieu eng an seinen pKa an.
Das im Patent 697 beschriebene Polymer kann derart angepasst werden, dass es die Freisetzungsrate des Peroxids z.B. durch Variieren der Vernetzungsmittelmenge steuert. Im Allgemeinen liegt die Freisetzungsrate der Peroxidquelle in der Formulierung kontinuierlich bei einer Freisetzung nach etwa nullter Ordnung bezüglich der vorhandenen Menge an Peroxidquelle, und zwar nach einem kleinen anfänglichen Freisetzungsburst. Demgemäß kann die Zusammensetzung ohne weiteres durch den Fachmann formuliert werden, so dass die Dauer und Freisetzungsrate derart angepasst werden, dass eine geeignete Menge an Peroxid ab gegeben wird. Eine typische Polymerzusammensetzung bleibt typischerweise etwa 48 Stunden an Ort und Stelle.
Ein nicht einschränkendes Beispiel für eine geeignete Formulierung zur vaginalen Abgabe von Peroxid umfasst Polycarbophil, Carbomer, Natrosol^® 250 HHX, Glycerin, Sorbinsäure, Methylhydroxybenzoat und gereinigtes Wasser, gemischt mit einer Peroxidquelle, vorzugsweise Carbamidperoxid oder Benzoylperoxid.
Sorbinsäure und Methylhydroxybenzoat sind Konservierungsstoffe, die durch andere bekannte Konservierungsstoffe, wie beispielsweise Benzoesäure, Propylparaben oder Propionsäure ersetzt werden können.
Das Carbomer ist ein Gelbildner, vorzugsweise Carbopol 974P, kann aber durch andere Gelbildner, einschließlich – aber nicht ausschließlich – Carbopol 934P, Carbopol 980, Methylcellulose oder Propylcellulose, ersetzt werden.
Natrosol^® 250 HHX ist ein die Viskosität erhöhendes Mittel, das durch andere bekannte die Viskosität erhöhenden Mittel, wie beispielsweise Methylcellulose oder Propylcelluose, ersetzt werden kann. Natrosol^® 250 HHX ist im Handel von Hercules, Inc. Wilmington, Delaware erhältlich.
Glycerin ist ein Netzmittel; zu den alternativen Netzmitteln gehören zum Beispiel Propylenglycol und Dipropylenglycol.
Wie für den Fachmann ersichtlich ist, kann die Zusammensetzung derart variiert werden, dass bestimmte Eigenschaften beeinflusst werden. Zum Beispiel kann die Konzentration des bioadhäsiven Polymers derart angepasst werden, dass eine stärkere oder schwächere Bioadhäsion erfolgt. Die Viskosität kann dadurch variiert werden, dass der pH-Wert verändert oder die Konzentration des Polymers oder Gelbildners geändert wird. Der pH-Wert kann auch, soweit erforderlich , derart variiert werden, dass er die Freisetzungsrate oder das Bioadhäsionsvermögen der Formulierung beeinflusst. Alle Inhaltsstoffe sind bekannt und ohne weiteres vom in der Industrie bekannten Lieferant erhältlich.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erfindung eine Vaginalzusammensetzung, die ein Polycarbophil und Carbamidperoxid in einer synergistischen Mischung aufweist, die derart formuliert ist, dass Peroxid über mindestens 24 Stunden freigesetzt wird.
Der bevorzugte prozentuale Anteil der Peroxidquelle, der in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, liegt typischerweise zwischen 0,1 % und 15 %, besonders bevorzugt zwischen 0,1 % und 10 % und ganz besonders bevorzugt zwischen 0,25 % und 7 %.
Im Allgemeinen ist die Peroxidquelle in einer Dosismenge der pharmazeutischen Vaginalzusammensetzung vorhanden, wobei die Dosismenge zwischen 0,5 g und 2,5 g liegt, und die Peroxidquelle in einer Menge von etwa 0,01 mg und 500 mg vorliegt. Allerdings ist es bevorzugt, wenn die Peroxidquelle in der Zusammensetzung in einer Menge zwischen etwa 0,1 mg und 75 mg und besonders bevorzugt in einer Menge von 1 mg bis 50 mg vorliegt.
Die Peroxidmenge in der Formulierung liegt typischerweise zwischen 0,0035 mg und 350 mg. Allerdings enthalten die Formulierungen vorzugsweise gewöhnlich zwischen 0,01 mg und 100 m und besonders bevorzugt zwischen 0,1 mg und 75 mg Peroxid.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Verwendung von solchen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhindern einer Vaginalinfektion bei einer Person. Das Verfahren beinhaltet das vaginale Einführen einer synergistischen Mischung aus einer bioadhäsiven Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die eine niedrige Peroxidkonzentration freisetzt und aufrechterhält.
Das Verfahren kann dazu verwendet werden, die normale Aktivität der Vaginalflora aufrechtzuerhalten. Zum Beispiel kann, wenn eine Patientin schwanger ist und besonders wenn sie anfällig für eine Fehlgeburt ist, die Dosismenge der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Patienten zur Behandlung oder Verhinderung einer BV verabreicht werden. Wie oben erörtert, hat eine BV während der Schwangerschaft eine Auswirkung auf die Qualität der Fötuseinnistung und das Potential, vorzeitige Wehen zu induzieren. Die vorliegende Erfindung ist bei der Verhinderung oder Behandlung einer BV bei Schwangeren oder Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, von Nutzen und reduziert daher das Risiko einer Fehlgeburt und eines geringen Geburtsgewichts der Säuglinge.
Die hier beschriebenen Zusammensetzungen können einer Patientin durch Einführen in die Vaginalhöhle mittels herkömmlicher Applikatoren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie beispielsweise (ohne Beschränkung) Plunger, Intimdusche und manuell, verabreicht werden. Ein Abgabeverfahren besteht darin, eine Vorrichtung zu verwenden, die den in den US-Geschmacksmusterpatenten Nr. D345,211 und D375,352 beschriebenen ähnlich ist. Diese Vorrichtungen sind längliche hohle Röhrenbehälter, bei denen ein Ende geöffnet werden kann und das andere Ende den Hauptteil der abzugebenden Zusammensetzung in einem abgedichteten Behälter enthält, der relativ leicht von der Patientin benutzt werden kann. Die Behälter bewahren auch die Formulierung und das Behandlungsmittel in einer abgedichteten, sterilen Umgebung bis zu deren Verwendung auf. Bei Verwendung wird ein solcher Behälter geöffnet und das offene Ende in die Vagina eingeführt, während das andere Ende zusammengedrückt wird, um den Behälterinhalt in die Vagina abzugeben, wie beispielsweise Tampon Injectables oder andere Überzugs- oder Imprägniermittel. Ein 'Kit' des Produkts kann daher eine einzelne Dosis oder mehrere Dosen des Produkts enthalten.
Die Menge an pharmazeutischer Vaginalzusammensetzung, die in einer Dosis enthalten ist, liegt generell bei mindestens etwa 0,5 g und nicht über etwa 3 g. Eine typische und gegenwärtig bevorzugte Dosis in einem Gelträger liegt im Be reich von etwa 0,75 g bis etwa 2 g und am meisten bevorzugt bei etwa 1 g bis 1,5 g pro Dosis.
Vorteilhafterweise kann die Dosis derart formuliert werden, dass sie sogar zweimal oder mehrmals täglich genommen werden kann oder auch nur so selten wie einmal pro Woche oder weniger. Vorzugsweise wird die Dosis derart formuliert, dass die Dosis nur einmal pro Tag und vorzugsweise zweimal pro Woche oder sogar wöchentlich genommen wird.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Formulierungen der Erfindung. Alle prozentualen Angaben sind Gewichtsprozente der hergestellten Formulierung, wenn nicht anders angegeben, und alle Summen betragen 100 Gew.-%. Die in diesen Beispielen zur Veranschaulichung verwendeten Peroxidquellen waren Carbamidperoxid und Benzoylperoxid. Wie oben erläutert können aber mehrere andere Peroxidquellen verwendet werden.
CARBAMIDPEROXID ALTERNATIVE FORMULIERUNGEN
CARBAMIDPEROXID ALTERNATIVE FORMULIERUNGEN
BENZOYLPEROXID ALTERNATIVE FORMULIERUNGEN
BENZOYLPEROXID ALTERNATIVE FORMULIERUNGEN
Die obigen Formulierungen können derart angepasst werden, dass das spezielle verwendete Abgabesystem maximiert wird. Zum Beispiel ist zu beachten, dass die Formulierung mit 14 % Carbamidperoxid typischerweise mit einem Dosistherapieplan verwendet wird, der eine weniger häufige Verabreichung der Zusammensetzung erfordert. Bei einer Zusammensetzung mit hoher Peroxidkonzentration kann eine geringe Peroxidkonzentration über einen längeren Zeitraum freigesetzt werden, was die Zahl der täglich oder wöchentlich benötigten Dosisverabreichungen minimiert.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur vaginalen Anwendung, die eine Peroxidquelle und eine bioadhäsive Formulierung mit verlängerter Freisetzung umfasst, wobei die Zusammensetzung derart formuliert ist, dass nach deren lokaler Verabreichung an einen Patienten das Peroxid über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden in einer Menge freigesetzt wird, die ausreicht, um die Sauerstoffkonzentration in der Vagina zu erhöhen, und der pH-Wert der Vagina therapeutisch gesenkt wird, ohne dass entweder eine Sterilisation der Vagina oder ein signifikantes Abtöten der normalerweise erwünschten örtlichen Vaginalflora stattfindet.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur vaginalen Anwendung, die eine Peroxidquelle und eine bioadhäsive Formulierung mit verlängerter Freisetzung umfasst, wobei die Zusammensetzung derart formuliert ist, dass nach deren lokaler Verabreichung an einen Patienten das Peroxid in einer Menge von weniger als 0,1 Gew.-% pro Stunde freigesetzt wird und der pH-Wert der Vagina therapeutisch gesenkt wird, ohne dass entweder eine Sterilisation der Vagina oder ein signifikantes Abtöten der normalerweise erwünschten örtlichen Vaginalflora stattfindet.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die synergistische Mischung Peroxid über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden freisetzt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur vaginalen Anwendung, die eine Peroxidquelle und eine bioadhäsive Formulierung mit verlängerter Freisetzung umfasst, wobei die Zusammensetzung weniger als 0,1 Gew.-% Peroxid enthält und derart formuliert ist, dass nach deren lokalen Verabreichung an einen Patienten die Sauerstoffkonzentration in der Vagina therapeutisch steigt und der pH-Wert der Vagina therapeutisch sinkt, ohne dass entweder eine Sterilisation oder ein signifikantes Abtöten der normalerweise erwünschten örtlichen Vaginalflora stattfindet.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung mit verlängerter Freisetzung ein bioadhäsives, im Wasser quellfähiges, wasserunlösliches, vernetztes Polycarbonsäurepolymer aufweist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer polycarbophil ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Peroxidquelle in einer Menge von etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Peroxidquelle in einer Menge von etwa 0,1 mg bis etwa 75 mg vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Peroxidquelle Carbamidperoxid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Carbamidperoxid in einer Menge von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Polymer polycarbophil ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Carbamidperoxid in einer Menge von etwa 0,1 % bis etwa 0,25 % vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12 in einer Einzeldosisform, wobei die Zusammensetzung derart formuliert ist, dass sie in einer Menge von etwa 1 g bis etwa 2 g pro Dosis verabreicht wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die synergistische Mischung Peroxid über einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden freisetzt.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die synergistische Mischung Peroxid über einen Zeitraum von mindestens 72 Stunden freisetzt.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Peroxidmenge in der Zusammensetzung zwischen 0,0035 mg und 350 mg beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die Peroxidmenge zwischen 0,01 mg und 100 mg beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8 in Einheitsdosisform, wobei die Zusammensetzung derart formuliert ist, dass sie in einer Menge von etwa 1 g bis etwa 2,5 g pro Dosis verabreicht wird, und die Peroxidmenge in der Zusammensetzung etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Peroxidmenge etwa 0,1 bis etwa 75 mg beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 in Dosisform, wobei die Zusammensetzung derart formuliert ist, dass sie in einer Menge von etwa 1 g bis etwa 2,5 g pro Einzeldosis verabreicht wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Peroxidmenge in der Formulierung 0,01 mg bis 100 mg beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, wobei die Peroxidquelle und die bioadhäsive Formulierung mit verlängerter Freisetzung in synergistisch wirksamen Mengen vorliegen.
Verwendung einer Peroxidquelle und einer bioadhäsiven Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Herstellung eines Medikaments zur vaginalen Verabreichung zur Behandlung oder Verhinderung einer vaginalen Infektion, wobei das Medikament derart formuliert ist, dass nach dessen Verabreichung an einen Pati enten das Peroxid über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden in einer Menge freigesetzt wird, die ausreicht, um die Sauerstoffkonzentration in der Vagina zu erhöhen, und der pH-Wert der Vagina therapeutisch gesenkt wird, ohne dass entweder eine Sterilisation der Vagina oder ein signifikantes Abtöten der normalerweise erwünschten örtlichen Vaginalflora stattfindet.
Verwendung einer Peroxidquelle und einer bioadhäsiven Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Herstellung eines Medikaments für die vaginale Verabreichung zur Behandlung oder Verhinderung einer vaginalen Infektion, wobei das Medikament derart formuliert ist, dass nach dessen Verabreichung an einen Patienten das Peroxid in einer Menge von weniger als 0,1 Gew.-% pro Stunde freigesetzt und der pH-Wert der Vagina therapeutisch gesenkt wird, ohne dass entweder eine Sterilisation der Vagina oder eine wesentliche Verringerung der normalerweise erwünschten örtlichen Vaginalfloraniveaus stattfindet.
Verwendung einer Peroxidquelle und einer bioadhäsiven Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Herstellung eines Medikaments für die vaginale Verabreichung zur Behandlung oder Verhinderung einer vaginalen Infektion, wobei das Medikament weniger als 0,1 Gew.-% Peroxid enthält und derart formuliert ist, dass nach dessen Verabreichung an einen Patienten die Sauerstoffkonzentration in der Vagina therapeutisch steigt und der pH-Wert der Vagina therapeutisch sinkt, ohne dass entweder eine Sterilisation der Vagina oder eine wesentliche Verringerung der normalerweise erwünschten örtlichen Vaginalfloraniveaus stattfindet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei das Medikament die Peroxidquelle und die bioadhäsive Formulierung mit verlängerter Freisetzung in synergistisch wirksamen Mengen enthält.