RS51154B - Farmaceutske kompozicije koje sadrže niske koncentracije peroksida za lečenje i sprečavanje vaginalnih infekcija - Google Patents

Abstract

Farmaceutska vaginalna kompozicija, naznačena time, što sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju sa produženim oslobađanjem, čiji je sastav tako formulisan da se nakon njegovog lokalnog ordiniranja pacijentu peroksid oslobađa tokom perioda od najmanje 12 h, u količini koja je dovoljna da poraste koncentracija kiseonika u vagini, a pH vagine da se terapeutski snizi, bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.Prijava sadrži još 25 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretiranje ili prevenciju vaginalnih infekcija. Ova farmaceutska kompozicija se obično sastoji od sinergističke smeše bioadheziva, formulacije sa produženim oslobađanjem koja oslobađa i održava vrlo nisku koncentraciju peroksida u dužem periodu vremena, pružajući koristi od oslobađanja kiseonika, uz smanjivanje pada pH tokom vremena, ali bez visokih koncentracija peroksida. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu tih kompozicija za proizvodnju leka za tretiranje vaginalnih infekcija, korišećenjem farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana.

Vaginalne infekcije su uobičajen problem među ženama. Bakterijalna vaginoza (BV) je najčešći oblik infektivnog vaginitisa, koji čini 45% simptomatičnih slučajeva, a ceni se da je prisutan kod 15% asimptomatičnih seksualno aktivnih žena. Videti Breen J. urednik, "The Gvnecologist and the Older Patient", str. 394-305, 1988. To je polimikrobna vaginalna infekcija, za koju se smatra da je izaziva porast broja anaerobnih organizama, uz istovremeno smanjenje laktobacila u vagini. Smanjenje broja laktobacila u vagini ima dvojak efekat, tj. (i) umanjenu kompeticiju za hranjive sastojke, i (ii) smanjenu količinu prisutne mlečne kiseline, dozvoljavajući na taj način umnožavanje oportunističkih patogena u vagini, čiji rast normalno suzbijaju laktobacili. Glavni patogeni koji su povezani sa BV, smatra se da suGardnerella vaginalisi anaerobi vrsteMobiluncus.Međutim, smatra se da u etilologiji vaginoze učestvuju i brojni drugi patogeni anaerobi. Videti Kaufman et al., "Benign Diseases of the Vulva and Vagina", 3. izdanje, str. 401-418, 1989. Dakle, smatra se da BV predstavlja infekciju širokog spektra, što zahteva širok spektar tretmana.

U Sjedinjenim Američkim Državama lučenje i neprijatan miris, koji potiču od BV, čine da milioni žena svake godine idu kod lekara, u potrazi za olakšanjem. Čak još veći broj, procenjuje se da je to 30% svih odraslih američkih žena, koristi irigatore koje poručuju bez recepta. Ideja ispiranja neprijatnog mirisa izlučevine sa kiselim ispiranjem ima pojednostavljenu draž. Medicinski, irigacija se ne odobrava nakon ispitivanja objavljenih o povezanosti irigacije sa PID (karlična ili pelvična inflamatorna bolest), ektopijskom trudnoćom, neplodnošću jajnika ili umanjenom plodnošću. Pored toga, irigacija je nepogodna zbog činjenice da takođe ispire normalnu i korisnu bakterijsku floru, koja ostavlja tu sredinu naklonjenu ponovnom javljanju BV.

Najneugodniji aspekt BV je uticaj na kvalitet implantata fetusa i njen potencijal da izazove preuranjeni porođaj. Objavljeno je da je raširenost BV kod trudnih žena 13 do 31%. BV tokom trudnoće je povezana sa povećanim rizikom od pobačaja, prevremenog porođaja, endiometritisa posle porođaja i male težine novorođenčeta. I nedavnom ispitivanju je pokazano da je BV povezana sa povećanim rizikom od pobačaja u prvom trimestru, kod žena podvrgnutih oplodnji

in vi tro.

U U.S. Application No. 09/748,753, opisane su kompozicije korisne za prevenciju pobačaja i prevremenog porođaja, koje su povezane sa bakterijskom vaginozom, puferovanjem vaginalnog pH. Opisane kompozicije u toj prijavi sadrže terapeutski efikasnu količinu bioadheziva pH-puferovanog u vodi, nerastvornog u vodi, ali umreženog sa polimerom polikarboksilne kiseline, tako da bubri u vodi, što pruža terapeutski efekat, bez potrebe za dodatnim agensom za tretman, time što sam puferuje vaginalno pH u normalno kiselo pH, koje je odbojno za infektanta.

Klinički, sama BV predstavlja površinsku vaginalnu infekciju sa nekoliko iritativnih simptoma, a bez inflamatornog odgovora. Neki primetni simptomi su neprijatan miris, povišeno vaginalno pH, više od 5,0, retko homogeno lučenje, prisustvo ključnih ćelija Gardnerella i visok odnos sukcinat/laktat (ne manji od 0,4). Videti npr. Livengood et al., "Bacterial Vaginosis: Diagnostic and Pathogenic Findings During Topical Clindamvcin Therapv", uAm. J. Obstet. Gynecol.1990, 163 (2), 515 (iz avgusta meseca).

Smatra se da se sastav organskih kiselina u vagini pomera od primarno mlečne kiseline (pKa=3,86) do ćilibame kiseline (pKa1=4,27; pKa2=5,64), kao posledica smanjenja laktobacila koji stvaraju mlečnu kiselinu, i porasta Mobiluncus-a, koji stvara ćilibarnu kiselinu. Ovo pomeranje u sastavu kiselina teži da podigne vaginalno pH. Nije jasno da li je promena u kiselosti uzrok ili efekat infekcije. Međutim, poznato je da neki nepoželjni anaerobi bolje rastu pri višem pH, nego što je normalan u vagini. Smatra se da sniženje vaginalnog pH na normalan, zdrav nivo, predstavlja efikasnu meru protiv simptoma inekcije, ako ne i same infekcije.

Pored toga, miris amina, koji se stvaraju u vagini za vreme BV, poznato je da povišava pH, zato što su neprotonizovani, isparljivi amini rasprostranjeniji pri višem pH, pošto sredina postane baznija. Uz to, smatra se da viši nivo pH dozvoljava anaerobima da rastu i stvaraju amine koji izazivaju miris, a koji su povezani sa infekcijom bakterijske vaginoze.

U U.S. Patent-u No. 6,017,521 (u nastavku "patent '521") opisuje se postupak tretiranja BV površinskim kontaktom luminalne površine ćelija epitela vagine sa efikasnom količinom kompozicije za pH-puferovanje u vodi, koja sadrži vodu i efikasnu količinu umreženog pH-puferujućeg bioadhezivnog polimera, koji bubri u vodi, ali je nerastvoran u vodi, pri čemu najmanje 80% monomera, koji čini pomenuti polimer, sadrži najmanje jednu karboksilnu grupu. Ova kompozicija je u kontaktu sa ćelijama vagine tokom vremena koje je dovoljno dugo da se snizi pH vagine na kiselo pH. Ovaj kompozicija, koju opisuje patent '521, je bez bilo kakvih agenasa za tretiranje.

Tačna uloga laktobacila koji stvaraju H202je najbolje rečeno nejasna. Ovo može biti rezultat nekoliko faktora, od kojih je najznačajniji koncentracija. To što smo u stanju da detektujemo H202koji proizvode laktobacili, to ne znači da su oni prisutni u dovoljnoj koncentraciji da oksigenizuju vaginu i učine njenu sredinu nepogodnom za anaerobe. Rešenje koje predlažu mnogi istraživači, kao način za eliminisanje infekcije, je dodavanje u vaginu laktobacila koji stvaraju H202u dovoljno visokoj koncentraciji. Tehničke teškoće koje se javljaju u takvom jednom projektu su sprečile svakog istraživača od razvijanja istinski održive terapije.

Učinjeni su drugi pokušaji da se unese H202i zakiseli vagina. Međutim, ti pokušaji su podbaciji iz dva razloga. Prvi, H202 je nestabilan u gelu i ne može se skladištiti komercijalno. Drugi, koncentracija H202, teži da se brzo oslobodi, sva odjednom, izazivajući "efekat naglog porasta", koji ne samo da uništava anaerobe, več takođe steriliše vaginu, čineći žene podložnijim ponovnom nastanku vaginalnih infekcija.

Takav tretman je opisan u U.S. Patent-u No. 5,741,525 (u nastavku "patent '525"). Patent '525 opisuje metode održavanja ili poboljšavanja normalne zaštitne funkcije vaginalne flore, ordiniranjem terapeutski efikasne količine kompozicije koja ima vodonik-peroksid u sadržaju od oko 0,1% do oko 0,3%. Patent '525 saopštava da ako peroksid "iznosi ispod oko 0,1%, kako je pronađeno, da je nepogodan da izazove bilo kakav inhibtorski efekat na široki broj mikroorganizama" (patent '525, u 5. paragrafu, redovi 57-59). Međutim, koncentracije vodonik-peroksida koje saopštava patent '525, kao korisne za tretman BV, često su štetne za rast korisnih bakterija i mogu izazvati ozbiljnu iritaciju vagine, čak i iznenadni porast vaginalnog peroksida. Pored toga, ovaj tretman jednostavno pruža nagli porast peroksida, ubijajući znatan broj bakterija, prepuštajući stvar šansi, da ii će se ponovo kolonizovati korisna bakterijska flora ili će doći do ponovne pojave BV.

US 4,781,923 opisuje lepljive gelove na bazi metakrilata koji sadrže vodonik peroksid kao antiseptičko sredstvo. Nije opisana vaginalana upotreba, ali kompozicije su pogodne za takvu upotrebu.

Dakle, postoji potreba za efikasnom farmaceutskom kompozicijom za tretiranje vaginalnih infekcija, kao što je BV, u kome nema "efekta naglog porasta" koji izaziva iritaciju vagine i obilato inhibiranje ili uništavanje korisne bakterijske flore. Pored toga, postoji potreba za farmaceutskom kompozicijom koja tretira BV bez sterilizacije ili značajnijeg ubijanja normalne-poželjne lokalne vaginalne flore u vagini, ostavljajući je podložnom ponovnoj pojavi BV. Postoji takođe potreba za farmaceutskom kompozicijom koja je jednostavana za upotrebu, a ipak efikasno postiže balans između nepoželjnih mikroorganizama, uz obezbeđivanje pogodne sredine za poželjnu lokalnu floru. Ovaj pronalazak sa uspehom je usmeren na ove potrebe, što će detaljnije biti opisano u nastavku.

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretiranje ili prevenciju vaginalnih infekcija. Ova farmaceutska kompozicija je sinergistička smeša izvora peroksida i bioadhezivne polimerne formulacije sa produženim oslobađanjem. U jednoj realizaciji ovog pronalaska ova sinergistička smeša je dizajnirana da oslobađa peroksid tokom perioda vremena obično od najmanje 12 h, a često dužeg od 48 h. U sledećoj realizaciji ovog pronalaska sinergistčka smeša oslobađa peroksid u količini manjoj od 0,1 mas% na sat. U drugoj realizaciji ovog pronalaska sinergistička smeša ima manje od 0,1 mas% peroksida. Peroksid, oslobođen u svakoj od ovih realizacija, je u količini koja je dovoljna za terapeutski porast koncentracije kiseonika, dok polimer sa produženim oslobađanjem snižava pH, i tako dovoljno suzbija rast anaerobnih organizama odgovornih za BV, takođe bez sterilisanja vagine ili značajnog ubijanja normalno poželjne lokalne flore vagine. Sve dok anaerobnim organizmima nije dozvoljeno da dominiraju u toj sredini, BV se može sprečiti ili tretirati.

Bioadhezivna polimerna formulacija sa produženim oslobađanjem, je bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi. Primer, bez ograničavanja, takvog polimera je polikarbofil.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sinergistička smeša se karbamid-peroksid, kao izvor peroksida, pomešan sa polikarbofilom, kao polimerom.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu takvih kompozicija za proizvodnju leka za tretiranje ili prevenciju vaginalne infekcije. Kompozicije mogu biti vaginalno date subjektu kome je to potrebno, kao terapeutski efikasna količina farmaceutskih vaginalnih kompozicija koje se ovde daju, bez suštinski štetnog uticaja na normalno poželjnu lokalnu floru.

Ovaj pronalazak se zasniva na upotrebi neočekivano niskih koncentracija peroksida tokom dužeg perioda vremena, pružajući blagotvoran efekat u tretiranju ili prevenciji vaginalnih infekcija, bez da peroksid steriliše vaginu, ili značajnije ubija normalno poželjnu lokalnu floru vagine, ili izaziva značajniju iritaciju osetljivih tkiva vagine.

Fraza "normalno poželjna lokalna vaginalna flora" označava bakteriju koja normalno obitava u vagini zdravog ženskog bića. Normalna flora je, na primer, familija bakterija mlečne kiseline u humanim bićima, kao što je Tissier-ov bacil. Mikrobi koji čine normalnu floru su dobro poznati (npr. vodeti "Principles and Practice of Infectious Diseases", 3. izdanje, 1990, uredn. G. Mandel et al., Churchill Livingstone Ine, New York).

Fraza "značajnije ubija" ovde se koristi da označi u suštini sterilizaciju blagotvornih bakterija vagine, koje se normalno nalaze u zdravoj vaginalnoj sredini, gde ne postoji dovoljan broj prisutne normalno poželjne lokalne vaginalne flore, pa je nophodno da se ponovo bezbedno kolonizuje vagina, po završetku režima ovog tretmana.

Uz to, naziv "vaginalna infekcija" je bilo koja vrsta mikroorganizma koji inficira vaginu pacijenta, a nije normalno poželjan u lokalnoj vaginalnoj flori, kao što je infekcija bakterijama ili kvascima, ali specifično obuhvata BV.

Naziv "izvor peroksida" ovde se koristi da označi jedinjenje iz koga se može osloboditi peroksid. Da bi se ilustrovalo značenje izvora peroksida, nasuprot peroksidu, daje se sledeći primer. Ukoliko se u farmaceutskoj vaginalnoj kompoziciji koristi 0,1 mas% do 0,25 mas% karbamid-peroksida (izvor peroksida), količina peroksida, nakon oduzimanja karbamidnog dela, treba da je oko 0,034 do 0,08 mas% peroksida.

Naziv "doziranje" ili "oblik za doziranje" se koristi u ovoj prijavi i zahtevima da označi fizički diskretne količine farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu kao doze za humana ženska bića. Svaka doza sadrži predodređenu količinu izvora peroksida, izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, a povezanu sa željenim farmaceutskim tečnim nosačem. Količina kompozicije peroksida u jednoj dozi, naravno, može da varira, da bi obezbedila oslobađanje peroksida u raznim koncentracijama, ili različitim količinama, tokom različitih perioda vremena.

Jedna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska vaginalna kompozicija koristna za tretman vaginalnih infekcija, a naročito BV. Tipično, ta kompozicija sadrži sinergističku smešu bioadhezivne formulacije za produženo oslobađanje, koja sadrži peroksid. Ovaj peroksid se oslobađa u dovoljnoj količini da terapeutski poveća koncentraciju kiseonika, dok polimer sa produženim oslobađanjem takođe snižava pH, dopuštajući efikasan tretman ili prevenciju BV, bez sterilisanja vagine ili suštinskog ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

U posbnoj ralizaciji, vaginalna kompozicija se dizajnira tako da oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 12 h, poželjno tokom perioda od najmanje 24 h, a poželjnije najmanje 48 h. Dizajnirane su i druge formulacije ove kompozicije da oslobađaju peroksid tokom perioda od najmanje 72 h ili najmanje 96 h. Što duži period vremena pokriva jedna doza, potrebno je manje učestalo doziranje, ukoliko je sekvencijalno doziranje poželjno.

U sledećoj realizaciji bez ograničavanja, vaginalna kompozicija je sinergistička smeša koja oslobađa peroksid u količini manjoj od 0,1 % peroksida na sat. Poželjno je da se peroksid oslobađa u količini manjoj od 0,085 % peroksida na sat. Kompozicije koji se ovde opisuju, oslobađaju niske sadržaje peroksida, iznenađujuće su efikasni u tretmanu i prevenciji vaginalne infekcije, bez negativnih efekata viših koncentracija.

Nekim ženama nedostaje normalna flora laktobacilusa koji stvara peroksid. Kod ovih žena koriste se ovde opisane formulacije da zamene funkciju ovih organizama i pruže povoljniju sredinu za drugu, normalno poželjnu lokalnu vaginalnu floru.

U alternativnoj realizaciji ovog pronalaska, farmaceutska vaginalna kompozicija ima manje od 0,1% peroksida u kompoziciji koja treba da se ordinira pacijentu. U ovoj realizaciji količina peroksida koja se oslobađa tokom vremena je ekstremno niska, a još uvek dovoljna za tretiranje ili prevenciju vaginalnih infekcija.

Izvor peroksida se može izabrati iz raznih izvora, i organskih i neorganskih. Tipični oblici izvora peroksida su oni koji se koriste za tretiranje sluzokože i srodnog epitelnog tkiva, a naročito oni koji se koriste u primeni beljenja zuba. Poželjno je da je izvor peroksida jedan od sledećih oblika: vodonik peroksid, uključujući njegove komplekse (npr. karbamid-peroksid); alkilperoksidi (npr.di-butilperoksid); benzilperoksidi (npr. benzoilperoksid); peroksi kiseline (npr. m-hloroperbenzoeva kiselina, peroksodisumporna kiselina i njihove soli, peroksomonosumporna kiselina i njene soli); estri peroksi kiselina (npr. t-butilperbenzoat); dialkilnitroksidi (npr. d-t-butilnitroksid).

Poželjni izvori peroksida su karbamid-peroksid, alkilperoksidi, benzilperoksidi ili dialkilnitroksidi. Međutim, najpoželjni izvor peroksida je karbamid-peroksid.

Poželjan bioadhezivni polimerni sistem iz ovog pronalska ima pogodnost što je u stanju da se zadržava u vagini i pruža produženo oslobađanje peroksida, u relativno dužem periodu vremena, tj. 48 do 72 h ili duže, pružajući pH puferovanje u normalnom fiziološkom opsegu. Nasuprot, većina sistema za oslobađanje leka se svuče sa zdova vagine za manje od četiri sata. Ovaj polimer zadržava izvor peroksida i lagano ga oslobađa tokom vremena. Poželjan bioadhezivni nosač je bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi. Naročito poželjan bioadheziv, koji može biti u formulaciji gela, sadrži polikarbofilnu osnovu, dizajniranu da pruža kontrolisano, produženo oslobađanje peroksida tokom vremena.

Ova kompozicija tipično oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 12 h, poželjno tokom perioda od najmanje 24 h. Međutim, poželjnije je da se peroksid oslobađa tokom perioda od najmanje 48 h, a ponekad čak i duže od 72 h. Slične formulacije za produženo oslobađanje, mada sa drugim agensima za tretiranje, opisane su u U.S. Patent-ima No. 5,543,150 i 6,126,959.

Poželjno je da se odabere specifična formulacija za oslobađanje peroksida koja je formulacija bioadhezivnog umreženog polimera polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi. Opšti primer takve formulacije je opisan u U.S. Patent-u No. 4,615,697 (u nastavku "patent '697"), čiji je sadržaj izričito priključen ovde kroz citat. Tipično, najmanje oko 80% monomera ovog polimera u takvoj formulaciji treba da sadrži najmanje jednu karboksilnu funkcionalnost. Agens za umrežavanje treba da je prisutan u takvoj količini da se obezbedi dovoljna bioadhezija i omogući sistemu da bude nedirnut na ciljnim epitelnim površinama dovoljno dugo vremena, da se omogući odigravanje željenog doziranja.

Za vaginalno ordiniranje, poželjno je da ova formulacija ostane vezana za epitelne površine tokom perioda od 24 do 48 h, ili duže. Ti rezultati se mogu klinički meriti tokom raznih perioda vremena, testiranjem uzoraka iz vagine na smanjenje pH usled kontinualnog prisustva polimera. Ovaj nivo bioadhezije obično se postiže kada je agens za umrežavanje prisutan sa oko 0,1 do 6 mas% u polimeru, poželjno sa 1 do 2 mas%. Bioadhezija se takođe može meriti korišćenjem komercijalno dostupnih tenziometara za površinski napon, koji se koriste za merenje jačine adhezije.

Formulacija polimera se može podesiti tako da se kontroliše brzina oslobađanja peroksida, variranjem količine agensa za umrežavanje u polimeru. Pogodni agensi za umrežavanje su divinilglikol, divinilbenzen, N,N-dialilakrilamid, 3,4-dihidroksi-1,5-heksadien, 2,5-dimetil-1,5-heksadien, i slični agensi.

Poželjan polimer koji se upotrebljava u takvoj formulaciji je polikarbofil, U.S.P., komeracijalno dostupan iz firme Noveon, Inc., iz Klivlenda, Ohajo, pod trgovačkim imenom NOVEON<®->AA1. Polikarbofil je poliakrilna kiselina umrežena sa divinilglikolom.

Drugi korisni bioadhezivni polimeri, koji se mogu upotrebiti u formulacijama ovakvog sistema za doziranje leka, pominju se u patentu '697. Na primer, to su polimeri poliakrilne kiseline umreženi sa 3,4-dihidroksi-1,5-heksadienom i polimeri polimetakrilne kiseline umreženi sa divinilbenzenom.

Tipično, ovi polimeri se ne koriste u obliku njihove soli, zato što bi to značajno smanjilo njihovu moć bioadhezije. Divalentne soli, kao što su kalcijumove soli, ispoljavaju najveće smanjenje bioadhezije, Monovalentne soli, kao što su natrijumove soli, ne teže toliko smanjivanju bioadhezije.

Ovi bioadhezivni polimeri se mogu dobiti konvencionalnim tehnikama polimerizacije slobodnih radikala, koje koriste inicijatore, kao što je benzoilperoksid, azobisizobutironitril i slično. Primeri dobijanja korisnih bioadheziva se daju u patentu '697.

Formulacija bioadheziva može biti u obliku gela, kreme, tablete, pilule, kapsule, supozitorije, filma, ili bilo koga drugog farmaceutski prihvatljivog oblika koji adherira uz sluzokožu i ne ispire se lako. Poželjna formulacija iz ovog pronalaska je oblik gela.

Aditivi, kao što su oni koji se pominju u patentu '697, mogu biti pomešani sa umreženim polimerom u formulaciju sa maksimalnom željenom efikasnošću sistema za doziranje i ugodnošću za pacijenta. Ti aditivi su na primer, ali bez ograničavanja, lubrikanti, agensi za plastifikaciju, konzervansi, agensi koji formiraju: gel, tabletu, pilulu, supozitoriju, film, kremu, zatim agensi za dezintegraciju, oblaganje, vezivanje, tečni nosači, agensi za bojenje, agensi za kontrolu arome i/ili mirisa, humektanti, agensi koji kontrolišu viskoznost, agensi za podešavanje pH i slično.

Pogodno je da se može peroksid dozirati, a vaginalno pH snižavati tokom produženog perioda vremena, korišćenjem bioadhezivnog polikarbofila. Polikarbofil je polimer malo umrežen sa divinilglikolom. Polikarbofil je takođe slaba polikiselina koja sadrži mnoštvo karboksilnih radikala, koji su izvor njegovog negativnog naboja. Ovi kiseli radikali dozvoljavaju vezivanje vodonika sa površine ćelije. Vodonične veze su slabe, ali su u slučaju polikarbofila brojne, pa stoga nepopustljive. Polikarbofil je polimer nerastvoran u vodi, koji ostaje vezan uz vaginalne epitelne ćelije sve do njegovog reorganizovanja, normalno za 3 do 5 dana. Pošto je karbofil slaba polikiselina sa izuzetno visokim kapacitetom puferovanja, on održava vaginalni pH u fiziološkom opsegu, ispod 5, pa tako pomaže zaštiti od infekcije. Pokazano je da ovaj efekat može da opstane duže od 96 h. Polikarbofil ima pKaod 4,3, i kao i svi dobri puferi, podešava sredinu da bude bliska njegovom pKa.

Polimer koji se opisuje u patentu '697 može se podesiti da kontroliše brzinu oslobađanja peroksida, npr. variranjem količine agensa za umrežavanje. Obično, brzina oslobađanja izvora peroksida iz formulacije je kontinualna i oko nultog reda oslobađanja, relativno prema količini prisutnog izvora peroksida, nakon blagog iznenadnog porasta na početku. Prema tome, ovu kompoziciju lako formuliše stručnjak iz ove oblasti, tako da se trajanje i brzina oslobađanja podešavaju tako da se oslobodi odgovarajuća količina peroksida. Tipičana kompozicija ovog polimera ostaje na svom mestu tipično oko 48 h.

Primer pogodne formulacije sa vaginalno oslobađanje peroksida, koji ne ograničava, sadrži polikarbofil, carbomer, Natrosol<®>250NHX, glicerin, sorbinsku kiselinu, metilhidroksibenzoat i prečišćenu vodu, pomešane sa izvorom peroksida, poželjno karbamid-peroksidom ili benzoil-peroksidom.

Sorbinska kiselina i metilhidroksibenzoat su konzervansi, koji se mogu zameniti drugim poznatim konzervansima, kao što su benzoeva kiselina, propilparaben ili propionska kiselina.

Carbomer je supstanca koja stvara gel, poželjno Carbopol 974P, ali se može zameniti nekom drugom supstancom koja stvara gel, kao što su, ali bez ograničavanja, Carbopol 934P, Carbopol 980, metilceluloza ili propilceluloza.

Natrosol<®>250 NHX je agens za poboljšavanje viskoznosti, koji se može zameniti drugim poznatim agensima za poboljšavanje viskoznosti, kao što su metilceluloza ili propilceluloza. Natrosol<®>250 NHX je komercijalno dostupan iz firme Hercules, Ine, iz Vilmingtona, Delaver.

Glicerin je humektant; alternativni humektanti su na primer, propileglikoi i dipropilenglikol.

Kao što je jasno stručnjacima iz ove oblasti, ova kompozicija se može varirati da se naglase neka svojstva. Na primer, koncentracija biadhezivnog polimera se može podešavati tako da se dobije veća ili manja bioadhezija. Viskoznost se može varirati menjanjem pH, ili izmenom koncentracije polimera, ili supstance koja stvara gel. Takođe, pH se može menjati po potrebi, da se utiče na brzinu oslobađanja ili bioadhezivnost formulacije. Svi ovi sastojci su dobro poznati i lako dostupni od dobavljača koji su poznati u industriji.

U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak je vaginalna kompozicija koja obuhvata polikarbofil i karbamid-peroksid u sinergističkoj smeši, u formulaciji koja oslobađa peroksid tokom najmanje 24 h.

Poželjan procenat izvora peroksida u farmaceutskoj kompoziciji je tipično između 0,01% i 15%, poželjnije između 0,1% i 10%, a najpoželjnije između 0,25% i 7%.

Obično, izvor peroksida je prisutan u doziranoj količini u farmaceutskoj vaginalnoj kompoziciji, gde je ta dozirana količina između 0,5 g i 2,5 g, a količina izvora peroksida je oko 0,01 mg i 500 mg. Međutim, ukoliko se želi, izvor peroksida je prisutan u ovoj kompoziciji u količini između oko 0,1 i 75 mg, poželjnije u količini od 1 mg do 50 mg.

Količina peroksida u formulaciji je tipično između 0,0035 mg do 350 mg. Međutim, poželjno je da ta formulacija obično sadrži između 0,01 mg i 100 mg, a poželjnije između 0,1 mg i 75 mg peroksida.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu takvih kompozicija za proizvodnju leka za tretiranje ili prevenciju vaginalne infekcije subjekta. Ovaj postupak se sastoji od stavljanja u vaginu sinergističke smeše bioadzehivne formulacije sa produženim oslobađanjem, koja oslobađa i održava nisku koncentraciju peroksida.

Ovaj postupak se može upotrebiti za održavanje normalne aktivnosti vaginalne flore. Na primer, ukoliko je pacijentkinja trudna, a naročito ako je podložna pobačaju, količina doze ovde opisanih farmaceutskih kompozicija može se ordinirati pacijentkinji da se tretira ili spreči BV. Kao što je gore diskutovano, BV tokom trudnoće utiče na kvalitet fetusnog implantata i na potencijal izazivanja prevremenog porođaja. Ovaj pronalazak je koristan za prevenciju ili tretman BV kod trudnih žena, ili žena koje pokušavaju da zatrudne, pa prema tome smanjuje rizik od pobačaja i malu težinu rođenih beba.

Ovde opisane kompozicije se mogu ordinirati pacijentu unošenjem u vaginalnu šupljinu, koristeći konvencionalne aplikatore, koji su poznati u stanju tehnike, kao što su (bez ograničavanja) tampon, irigator ili manuelno. Jedna od metoda unošenja je slična onoj koja je opisana u U.S. Design Patents No. D345.211 i D375.352. Ova pomagala su obli šuplji cevasti sudovi, koji su sa jednog kraja otvoreni, a sa drugog kraja sadrže glavninu kompozicije koja se treba osloboditi iz zatvorenog suda, i može ga pacijent koristiti relativno jednostavno. Ovi sudovi takođe sadrže formulaciju i agens za tretman u hermetičkoj, sterilnoj sredini do upotrebe. Prilikom upotrebe, ovaj sud se otvori, a kraj sa otvorom se umetne u vaginu, dok se drugi kraj stisne da se sadržaj ovog suda oslobodi u vaginu, kao injektibilni tampon ili drugo sredstvo za oblaganje ili impregnaciju. Prema tome, "komplet" ovog proizvoda može da sadrži jednu dozu ili više doza proizvoda.

Količina farmaceutskog vaginalnog proizvoda sadržana u jednoj dozi je obično najmanje oko 0,5 g, a ne više od oko 3 g. Tipična, i danas poželjna doza je u tečnom nosaču gela, koja se kreće od oko 0,75 g do oko 2 g, a najpoželjnije oko 1 do 1,5 g po dozi.

Pogodno je da se doza može formulisati tako da se uzima dva ili više puta na dan, ili ne tako često, kao što je jednom ili manje puta nedeljno. Poželjno je da se doza formuliše tako da se uzima samo jedanput dnevno, a poželjnije na dve nedelje ili čak nedeljno.

Primeri

Primeri koji slede su ilustracija poželjnih formulacija ovog pronalaska. Svi procenti su maseni procenti dobijene formulacije, ukoliko se drugačije ne naglasi, i ukupno iznose 100 mas%. Izvori peroksida, koji su upotrebljeni u svrhu ilustrovanja u ovim primerima, su karbamid-peroksid i benzoil-peroksid, ali kao što je objašnjeno gore, može se koristiti nekoliko različitih izvora peroksida.

Karbamid- peroksid

Alternativne formulacije

Karbamid- peroksid

Alternativne formulacije

Benzoil- peroksid Alternativne formulacije Benzoil- peroksid Alternativne formulacije

Gornje formulacije se mogu podešavati da se učini maksimalnim određeno oslobađanje sistema koji se koristi. Na primer, formulacija sa 14% karbamid-peroksida tipično će se koristiti u režimu doziranja koji zahteva manje učestalo ordiniranje kompozicije. Kod kompozicije koja ima visoku koncentraciju peroksida, niska koncentracija peroksida se može oslobađati tokom dužeg trajanja, svodeći na minimum potreban broj ordiniranih doziranja na dnevna ili nedeljna.

Claims (26)

1. Farmaceutska vaginalna kompozicija, naznačena time, što sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju sa produženim oslobađanjem, čiji je sastav tako formulisan da se nakon njegovog lokalnog ordiniranja pacijentu peroksid oslobađa tokom perioda od najmanje 12 h, u količini koja je dovoljna da poraste koncentracija kiseonika u vagini, a pH vagine da se terapeutski snizi, bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

2. Farmaceutska vaginalna kompozicija, naznačena time, što sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju sa produženim oslobađanjem, čiji je sastav tako formulisan, da se nakon njegovog lokalnog ordiniranja pacijentu peroksid oslobađa u količini manjoj od 0,1 mas% na sat, a pH vagine se terapeutski smanjuje, bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

3. Kompozicija prema Zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što sinergistička smeša oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 24 h.

4. Farmaceutska vaginalna kompozicija, naznačena time, što sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju sa produženim oslobađanjem, a ta kompozicija sadrži manje od 0,1 mas% peroksida i formulisan je tako da nakon njegovog lokalnog ordiniranja pacijentu koncentracija kiseonika u vagini terapeutski poraste, a pH vagine se terapeutski smanji, bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

5 Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što pomenuta formulacija za produženo oslobađanje sadrži bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi.

6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što taj polimer predstavlja polikarbofil.

7. Kompozicija prema Zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je izvor peroksida prisutan u količini od oko 0,01 mg do oko 500 mg.

8. Kompozicija prema Zahtevu 6, naznačena time, što je izvor peroksida prisutan u količini od oko 0,1 mg do oko 75 mg.

9. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačena time, što izvor peroksida predstavlja karbamid-peroksid.

10. Kompozicija prema Zahtevu 9, naznačena time, što je karbamid-peroksid prisutan u količini od oko 0,01 mas% do oko 15 mas%.

11. Kompozicija prema Zahtevu 10, naznačena time, što polimer predstavlja polikarbofil.

12 Kompozicija prema Zahtevu 11, naznačena time, što je karbamid-peroksid prisutan u količini od oko 0,1% do oko 0,25%.

13. Kompozicija prema Zahtevu 12 u obliku jedinične doze, naznačena time, što je formulisan tako da se ordinira u količini od oko 1 g do oko 2 g po dozi.

14. Kompozicija prema Zahtevu 3, naznačena time, što sinergistička smeša oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 48 h.

15. Kompozicija prema Zahtevu 3, naznačena time, što sinergistička smeša oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 72 h.

16. Kompozicija prema Zahtevu 3, naznačena time, što je količina peroksida u kompoziciji između 0,0035 mg i 350 mg.

17. Kompozicija prema Zahtevu 16, naznačena time, što je količina peroksida između 0,01 mg i 100 mg.

18. Kompozicija prema Zahtevu 8, u obliku jedinične doze, naznačena time, što je ta kompozicija formulisana za ordiniranje u količini od oko 1 g do oko 2,5 g po dozi, a količina peroksida u kompoziciji je oko 0,01 mg do oko 100 mg.

19. Kompozicija prema Zahtevu 18, naznačena time, što je količina peroksida od oko 0,1 do oko 75 mg.

20. Kompozicija prema Zahtevu 4 u obliku jedinične doze, naznačena time, što je ta kompozicija formulisana za ordiniranje količine od oko 1 g do oko 2,5 g po jednoj dozi.

21. Kompozicija prema Zahtevu 4, naznačena time, što je količina peroksida u formulaciji 0,01 mg do 100 mg.

22. Kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1, 2 ili 4, naznačena time, što su izvor peroksida i bioadhezivna formulacija za produženo oslobađanje prisutni u sinergistički efikasnim količinama.

23. Upotreba izvora peroksida i bioadhezivne formulacije za produženo oslobađanje u proizvodnji medikamenta za vaginalno ordiniranje u tretmanu ili prevenciji vaginalne infekcije, a taj medikament je formulisan tako da se nakon njegovog ordiniranja pacijentkinji peroksid oslobađa tokom perioda od najmanje 12 h u količini dovoljnoj da povisi koncentraciju kiseonika u vagini i da se pH vagine terapeutski smanji, a bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

24. Upotreba izvora peroksida i bioadhezivne formulacije za produženo oslobađanje u proizvodnji medikamenta za vaginalno ordiniranje u tretmanu ili prevenciji vaginalne infekcije, a taj medikament je formulisan tako da se nakon njegovog ordiniranja pacijentkinji peroksid oslobađa u količini manjoj od 0,1 mas% na sat i da se pH vagine terapeutski smanji, a bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

25. Upotreba izvora peroksida i bioadhezivne formulacije za produženo oslobađanje u proizvodnji medikamenta za vaginalno ordiniranje u tretmanu ili prevenciji vaginalne infekcije, a taj medikament sadrži manje od 0,1 mas% peroksida, a formulisan je tako da posle njegovog ordiniranja pacijentkinji terapeutski poraste koncentracija kiseonika u vagini, a pH vagine se terapeutski smanji, bez sterilisanja vagine ili suštinskog smanjenja nivoa normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

26. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 23 do 25, gde medikament sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju za produženo oslobađanje u sinergistički efikasnim količinama.