KR20050056903A - 질 감염 치료용 및 예방용 저농도 퍼옥사이드 - Google Patents

질 감염 치료용 및 예방용 저농도 퍼옥사이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질 감염 치료용 또는 예방용의, 질에 투여하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 조성물은 질을 살균하거나 보통은 바람직한 국부 질 균총을 상당히 사멸시키지 않으면서 산소 농도를 증가시키기에 충분한 양으로 퍼옥사이드를 함유하고, pH를 감소시키는 생물학적으로 접착성이 있고 방출이 연장된 제형물의 상승작용적인 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한, 질을 살균하거나 보통은 바람직한 국부 질 균총을 상당히 사멸시키지 않고 산소 농도를 증가시키고, pH를 감소시키기에 충분한 양으로, 질에 투여하기 위한 약학 조성물의 일정량을 질내 삽입하는 것을 포함하는, 환자의 질 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

질 감염 치료용 및 예방용 저농도 퍼옥사이드{LOW CONCENTRATION OF PEROXIDE FOR TREATING OR PREVENTING VAGINAL INFECTIONS}
본 출원은 2001년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 60/330,683호를 우선권으로 주장하며, 그 출원의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 질 감염 치료용 및 예방용 약학 조성물에 관한 것이다. 이 약학 조성물은 일반적으로는 연장된 기간 동안 매우 낮은 농도의 퍼옥사이드를 방출하고 유지하여 산소 방출의 이점을 제공하면서 시간 경과에 따라 pH를 감소시키지만, 과량의 퍼옥사이드 농도는 발생시키지 않는, 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물의 상승작용적인 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한, 본원에 개시된 약학 조성물을 사용하여 질 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
질 감염은 여성들에게 흔히 있는 일이다. 박테리아성 질증(BV)은 감염성 질염의 가장 일반적인 형태이며, 징후가 나타난 사례의 45%를 차지하고, 징후가 나타나지 않고 성관계를 가진 여성의 15%에도 존재하는 것으로 추산되고 있다. 참고: Breen, J. ed., The Gynecologist and the Older Patient, pp. 304-305(1988). 여러 미생물에 의한 질 감염은 질내 락토바실리(lactobacilli)가 감소됨에 따라 혐기성 유기체의 수가 증가됨으로써 유발되는 것이라 생각된다. 질내 락토바실리 수가 감소하면, (i) 영양소에 대한 경쟁 감소, 및 (ii) 존재하는 젖산의 양 감소라는 두가지 효과를 내어, 정상적이라면 락토바실리에 의해 성장이 억제되었을 질내의 병원체가 증식할 기회를 허용하게 된다. BV와 관련된 주요 병원체는 가드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis) 및 모빌언쿠스(Mobiluncus) 종의 혐기성균인 것으로 생각된다. 그러나, 다른 여러가지 병원성 혐기성균도 질증의 병인에 포함되는 것으로 생각된다. 참조: Kaufman et al., Benign Diseases of the Vulva and Vagina, 3rd ed., pp. 401-418(1989). 따라서, BV는 폭넓은 치료를 요하는 광범위한 감염인 것으로 여겨진다.
미국에서는, 매해마다 수백만의 여성이 BV로 인한 분비물 및 악취를 경감시키고자 내원하고 있다. 미국 전체 성인 여성의 30%로 추산되는 더욱 많은 수의 여성도 처방전 없이 구입하는 세정액(douche)을 사용하고 있다. 산성 세정액으로 악취나는 분비물을 세척하고자 하는 생각은 가장 단순한 시도이다. 연구 결과, PID(골반 염증), 자궁외 임신, 자궁관 불임증 또는 생식능 감소와 세정액사용 간의 관련성이 보고되었기 때문에 의학적으로 세정액사용은 권장되지 않는다. 또한, 세정액사용은 정상적이고 이로운 박테리아 균총(flora)을 세척해, BV가 재발되기 쉬운 환경으로 만들어 버린다는 점 때문에 바람직하지 않다.
BV의 가장 큰 문제점은 태아 착상의 질과, 조숙산통을 유도할 가능성에 대해 영향을 미친다는 것이다. 임신한 여성에서 BV의 유병율은 13 내지 31%인 것으로 보고되어 있다. 임신 중의 BV는 늦은 유산, 조기 분만, 산후 자궁내막염 및 저체중 출생아의 위험을 증가시키는 것과 관련있다. 최근의 연구에서는, BV가 시험관 아기를 임신한 여성이 첫 석달만에 유산할 위험성을 증가시키는 것과 관련있는 것으로 밝혀지기도 하였다.
미국 출원 번호 09/748,753은 질내 pH를 완충함으로써 박테리아성 질증과 관련된 유산과 조숙산통을 예방하는 데 유용한 조성물을 개시하고 있다. 이 출원에 개시된 조성물은 수성이고, pH-완충성이며, 생물학적으로 접착성이 있으며, 불수용성이지만, 물에 의해 팽윤 가능한, 가교결합된 폴리카르복실산 중합체의 치료 유효량을 포함하는데, 이것은 다른 치료제를 필요로 하지 않고 그 자체만으로 질내 pH를 정상인 산성 pH로, 즉 감염체에게 불리하게 완충함으로써 치료 효과를 제공한다.
임상학적으로, BV는 경미한 자극성 징후가 있을 뿐, 염증 반응은 없는 표면상의 질 감염으로서 나타난다. 일부 눈에 띄는 징후에는 불쾌한 냄새, 약 5.0보다 더 높이 상승된 질내 pH, 가늘고 균질한 분비물, 가드네렐라 단서 세포(clue cell)의 존재 및 높은 숙시네이트/락테이트 비(0.4를 넘지 않는다)가 포함된다. 참조: 예를 들면, Livengood et al., "Bacterial Vaginosis: Diagnostic and Pathogenic findings during Topical Clindamycin Therapy", Am. J. Obstet. Gynecol., Vol. 163, No.2, p. 515(August 1990).
젖산을 생산하는 락토바실리가 감소되고, 숙신산을 생산하는 모빌언쿠스가 증식한 결과로서, 질내 유기산의 조성이 주로 젖산(pKa=3.86)이었던 것에서 숙신산(pKa1=4.27, pKa2=5.64)으로 변화되는 것으로 생각된다. 이러한 산 조성의 변화는 질내 pH를 증가시키는 경향이 있다. 산성의 변화가 감염을 일으키는 원인인지, 또는 감염에 영향을 주는 것인지의 여부는 아직 불확실하다. 그러나, 보통 질에 존재하는 pH보다 더 높은 pH에서는 특정 바람직하지 않은 혐기성균이 더욱 잘 성장한다고 알려져 있다. 따라서, 질내 pH를 정상 건강 상태로 낮추는 것은, pH 변화가 곧 감염이 아닌 경우, 감염의 징후에 대한 효과적인 방책이다.
또한, BV에 걸린 질내에서 생성된 아민의 악취는 높은 pH에서 증가되는 것으로 알려져 있는데, 이는 높은 pH에서는(환경이 점점 염기성으로 되어가기 때문에), 양성자를 얻지 않은 휘발성 아민이 보다 우세하기 때문이다. 또한, 높은 pH 수준은 바람직하지 않은 혐기성균이 성장하도록 허용하고, 박테리아성 질증 감염과 관련된 악취 발생 아민을 생성하도록 허용하는 것으로 생각된다.
미국 특허 번호 6,017,521("'521 특허")은, 물에 의해 팽윤 가능하지만, 불수용성이고, pH 완충능이 있으며, 생물학적으로 접착성이 있는, 가교결합된 중합체(상기 중합체를 이루는 단량체의 적어도 80%는 적어도 하나의 카르복실기를 함유한다) 유효량 및 물을 포함하는 수성 조성물의 pH 완충 유효량과 질의 상피 세포의 내강(luminal) 표면을 국소적으로 접촉시킴으로써 BV를 치료하는 방법을 개시하고 있다. 조성물은 질의 pH를 산성 pH로 낮추기에 충분한 시간 동안 질 세포와 계속 접촉시킨다. '521 특허에 개시된 조성물에는 임의의 치료제가 함유되어 있지 않다.
H2O2를 생성하는 락토바실리의 정확한 역할은 명확히 밝혀지지는 않은 상태다. 그 역할은 몇가지 인자의 결과물일 수 있는데, 그 중 가장 중요한 것은 농도이다. H2O2를 생성하는 락토바실리를 검출할 수 있다함은, 질을 산화시키기에 충분한 농도로 존재한다는 것을 의미하는 것이 아니라, 혐기성균에 대해 불리하게 환경을 만든다는 것을 의미하는 것이다. 감염을 제거하기 위한 수단으로서 여러 연구자들이 제안한 해결책은 질에 H2O2를 생성하는 락토바실리를 고농도로 첨가하는 것이었다. 이러한 프로젝트에는 기술적인 난관이 수반되기 때문에, 연구자들은 실제로 실현가능한 치료법을 개발하기 어려웠다.
H2O2를 질 애시디파이어(acidifier)에 투입하고자 하는 또다른 시도도 있었다. 그러나, 이러한 시도들은 두가지 이유 때문에 실패하였다. 먼저, H2O2는 겔 상태로는 불안정해서, 시판할 수 없었다. 두번째로, 한번에 재빨리 방출시키는 경향이 있는 H2O2 농도는 "분출(burst) 효과"를 유발하여, 혐기성균을 제거할 뿐만 아니라, 질도 살균해 버려서, 여성에게 질 감염이 더 재발하기 쉽도록 했다.
이러한 치료는 미국 특허 번호 5,741,525("'525 특허")에 개시되어 있다. '525 특허는 과산화수소의 함량이 약 0.1% 내지 약 3.0%인 조성물의 치료 유효량을 투여함으로써, 질 균총의 정상적인 보호 기능을 유지 또는 향상시키기 위한 방법을 개시하고 있다. '525 특허는 또한 "약 0.1%보다 적은 퍼옥사이드 양은 각종 미생물에 대해 의미있는 억제 효과를 내기에는 적당하지 않다"는 것을 교시한다('525 특허의 5번째 컬럼의 57-59번째 줄). '525 특허에 교시된 과산화수소의 농도는 BV를 치료하기에는 유용하지만, 이로운 박테리아의 성장에 종종 유해하고, 심한 질 자극과 심지어는 퍼옥사이드로 인한 질 화상을 유발할 수도 있다. 또한, 이러한 치료는 퍼옥사이드의 갑작스러운 분출을 간단히 제공함으로써 실질적인 수의 박테리아를 사멸시키기는 하지만, 이로운 박테리아 균총이 다시 콜로니를 형성할지, 또는 BV가 재발될지 확실하지 않다는 여지가 남아있다.
따라서, 질 자극을 유발하고 이로운 박테리아 균총을 지나치게 억제하거나 파괴하는 "분출 효과"가 없는, BV와 같은 질 감염 치료에 유효한 약학 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 또한, 보통은 바람직한 국부 질 균총 및 질을 살균하거나 상당히 사멸시키지 않고, 또한 BV가 재발되지 않도록 하면서 BV를 치료하는 약학 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 또한, 바람직하지 않은 미생물을 억제하는 것과, 바람직한 국부 균총에 대한 유리한 환경을 제공하는 것 사이의 균형을 효과적으로 달성하면서도, 사용하기 간편한 약학 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은 이러한 요구사항을 하기에 기술한 바와 같이 성공적으로 해결하였다.
발명의 요약
본 발명은 질 감염 치료용 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 생물학적으로 접착성이 있고 방출이 연장된 중합체 제형물 및 퍼옥사이드 급원의 상승작용적인 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 상승작용적인 혼합물은, 보통 적어도 12시간이고, 종종 48시간 이상이기도 한 기간 동안에 퍼옥사이드를 방출하도록 고안된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상승작용적인 혼합물은 시간당 0.1 wt% 미만의 양으로 퍼옥사이드를 방출한다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상승작용적인 혼합물은 0.1 wt% 미만의 퍼옥사이드를 포함한다. 각 양태에서 방출되는 퍼옥사이드는 산소 농도를 치료적 수준으로 증가시키기에 충분한 양이고, 방출이 연장된 중합체는 pH를 감소시킴으로써, 질을 살균하거나 보통은 바람직한 국부 질 균총을 상당히 사멸시키지 않고, BV의 원인이 되는 혐기성 유기체의 성장을 충분히 억제한다. 혐기성 유기체가 환경을 지배하도록 허용하지 않는다면, BV는 예방되거나 치료될 것이다.
생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 중합체 제형물은 바람직하게는 생물학적으로 접착성이 있고, 물에 의해 팽윤 가능하며, 불수용성인, 가교결합된 폴리카르복실 중합체이다. 이러한 중합체의 비제한적 예로서 폴리카르보필(polycarbophil)이 있다.
바람직한 일 양태에서, 상승작용적인 혼합물은 폴리카르보필(중합체로서)과 혼합된 카바마이드 퍼옥사이드(퍼옥사이드 급원으로서)를 포함한다.
본 발명은 질 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 조성물은, 보통은 바람직한 국부 균총에 실질적으로 악영향을 주지 않는, 본원에 교시된 질에 사용하기 위한 약학 조성물의 치료 유효량으로, 이러한 치료가 필요한 개체에 질내 투여한다.
본 발명은 연장된 기간 동안 예외적으로 낮은 농도의 퍼옥사이드를 사용하여, 퍼옥사이드가 질을 살균시키지 않거나, 또는 보통은 바람직한 국부 질 균총을 상당히 사멸시키지 않거나, 또는 질의 민감한 조직에 상당한 자극을 일으키지 않으면서, 질 감염을 치료 또는 예방함으로써 유리한 효과를 제공하는 것에 기초한다.
"보통은 바람직한 국부 질 균총"이라는 어구는 건강한 여성의 질에 정상적으로 머무는 박테리아를 의미한다. 보통의 균총에는 예를 들면, 인간 개체에서는 젖산 균류, 예컨대 티셔스(Tissier's) 바실러스가 포함된다. 보통의 균총을 구성하는 미생물은 익히 공지되어 있다(참고: Principles and Practice of Infectious Diseases, 3rd Ed., 1990, G. Mandell et al., ed., Churchill Livingston Inc. New York).
본원에 사용된 "상당히 사멸시키는"이라는 어구는 건강한 질 환경에서 정상적으로 발견되는 이로운 박테리아가 머무는 질을 상당히 살균하는 것을 의미하며, 이 때 보통은 바람직한 국부 질 균총의 충분한 수가 존재하지 않아서, 치료 절차가 끝나면 안전하게 다시 질에 콜로니 형성할 필요가 있다.
또한 "질 감염"이라는 용어는 박테리아나 효모 감염과 같이, 보통은 바람직한 국부 질 균총이 아닌, 환자의 질을 감염시키는 임의 유형의 미생물을 포함하지만, 특히 BV를 포함한다.
본원에 사용된 "퍼옥사이드 급원"이라는 용어는 퍼옥사이드를 방출할 수 있는 화합물이다. 퍼옥사이드와 대조하여, 퍼옥사이드 급원의 의미를 이해하기 위해서는, 다음 문장을 참조하면 된다. 만약 0.1 wt% 내지 0.25 wt% 카바마이드 퍼옥사이드(퍼옥사이드 급원)가 질에 투여하기 위한 약학 조성물에 사용되었다면, 퍼옥사이드의 양은, 카바마이드 부분을 공제하고 약 0.034 내지 0.085 wt%이다.
본원의 명세서 및 청구의 범위에 사용된 "1회분" 또는 "1회분 형태"라는 용어는, 인간 여성 개체가 1회분으로서 사용하기에 적당한 약학 조성물의 물리적으로 분리된 양을 의미한다. 각각의 1회분에는, 요구되는 약학 베히클과 합동하여, 바람직한 치료 효과를 발생시키기 위해 계산된 퍼옥사이드 급원의 미리정해진 양이 함유되어 있다. 상이한 기간 동안에 다양한 농도 또는 다양한 양으로 퍼옥사이드를 방출하기 위해서, 1회분 중의 퍼옥사이드의 조성물의 양을 변형시킬 수 있음은 물론이다.
본 발명의 일 양태는 질 감염, 특히 BV를 치료하는데 유용한, 질에 투여하기 위한 약학 조성물이다. 이 조성물은 전형적으로는 퍼옥사이드를 함유하는, 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물의 상승작용적인 혼합물을 포함한다. 퍼옥사이드는 산소 농도를 치료적 수준으로 증가시키기에 충분한 양으로 방출되고, 방출이 연장된 중합체는 pH를 감소시킴으로써, 질을 살균하거나 보통은 바람직한 국부 질 균총을 상당히 사멸시키지 않고, BV를 효과적으로 치료 또는 예방하게 해 준다.
특정 양태에서, 질에 투여하기 위한 조성물은 적어도 12시간, 바람직하게는 적어도 24시간, 더욱 더 바람직하게는 적어도 48시간 동안 퍼옥사이드를 방출하도록 고안된다. 다른 조성물의 제형물은 적어도 72시간, 또한 적어도 96시간 동안 퍼옥사이드를 방출하도록 고안된다. 연속적 투여를 원하는 경우에는, 1회분이 사용되는 시간 범위가 클수록, 필요한 투여 횟수는 줄어들게 된다.
또다른 비제한적 양태에서는, 질에 투여하기 위한 조성물은 시간당 0.1% 미만의 양으로 퍼옥사이드를 방출하는 상승작용적인 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 퍼옥사이드는 시간당 0.085% 미만의 양으로 방출된다. 본원에 기재된 조성물은 퍼옥사이드를 적게 방출하지만, 놀랍게도 고농도에서 나타나는 부작용 없이 질 감염을 치료 및 예방하는데 효과적이다.
퍼옥사이드를 생성하는 락토바실러스의 천연 균총이 결여된 여성들도 일부 있다. 이러한 여성들에서는, 이러한 미생물의 기능을 대신하고, 기타의 보통은 바람직한 국부 질 균총에 대한 더욱 바람직한 환경을 제공하는데 본원에 기술된 제형물을 사용한다.
본 발명의 대안적인 양태에서, 질에 투여하기 위한 약학 조성물은 환자에게 투여될 조성물 중에 0.1% 미만의 퍼옥사이드를 포함한다. 이 양태에서, 시간 경과에 따라 방출되는 퍼옥사이드의 양은 극히 적지만, 질 감염을 치료 또는 예방하기에는 충분한 양이다.
퍼옥사이드 급원은 각종 유기 및 무기 급원에서 선택될 수 있다. 퍼옥사이드 급원의 전형적인 형태는 점막 및 관련 상피 조직의 치료에 사용되는 것들, 구체적으로는 치아 표백에 사용되는 것들이다. 바람직하게는 퍼옥사이드 급원은 하기 형태 중 하나이다: 과산화수소(이의 복합체 포함, 예컨대, 카바마이드 퍼옥사이드); 알킬 퍼옥사이드(예컨대 디 t-부틸 퍼옥사이드); 벤질 퍼옥사이드(예컨대 벤조일 퍼옥사이드); 퍼옥시산(예컨대 m-클로로퍼벤조산, 퍼옥소디황산 및 이의 염, 퍼옥소모노황산 및 이의 염); 퍼옥시산 에스테르(예컨대, t-부틸 퍼벤조에이트), 디알킬니트로옥사이드(예컨대, 디 t-부틸 니트로옥사이드).
바람직한 퍼옥사이드 급원에는 카바마이드 퍼옥사이드, 알킬 퍼옥사이드, 벤질 퍼옥사이드 또는 디알킬니트로옥사이드가 포함된다. 가장 바람직하게는, 퍼옥사이드 급원은 카바마이드 퍼옥사이드이다.
생물학적으로 접착성이 있는, 본 발명의 바람직한 중합체 시스템은 질에 고정될 수 있다는 이점과, 비교적 오랜 기간 동안, 즉, 48 내지 72시간 이상 동안 퍼옥사이드 방출을 연장하는 이점 및 정상 생리학적 범위로 pH를 완충하는 이점을 지닌다. 반대로, 대부분의 약물 전달 시스템은 4시간도 채 지나지 않아 질 벽에서 탈락된다. 중합체는 퍼옥사이드 급원을 고정하고 있다가 시간 경과에 따라 천천히 방출되도록 해 준다. 생물학적으로 접착성이 있는 바람직한 담체는 생물학적으로 접착성이 있고, 물에 의해 팽윤 가능하며, 불수용성인, 가교결합된 폴리카르복실 중합체를 포함한다. 겔 제형물일 수 있는 것으로서, 생물학적으로 접착성이 있는, 구체적으로 바람직한 중합체는 시간 경과에 따라 제어되고 연장된 퍼옥사이드 방출을 제공하도록 고안된 폴리카르보필 베이스를 함유한다.
조성물은 전형적으로는 적어도 12시간, 바람직하게는 적어도 24시간 동안 퍼옥사이드를 방출한다. 더욱 바람직하게는 적어도 48시간, 때로는 72시간 이상의 기간 동안 퍼옥사이드를 방출한다. 비록 다른 치료제를 함유하긴 하지만, 방출이 연장된 유사한 제형물이 미국 특허 번호 5,543,150 및 6,126,959에 개시되어 있으며, 이 특허들의 내용은 본원에 참조로서 각각 인용된다.
선택된 특정 퍼옥사이드 전달 제형물은 바람직하게는 생물학적으로 접착성이 있고, 불수용성이며, 물에 의해 팽윤 가능한, 가교결합된 폴리카르복실산 중합체 제형물을 포함한다. 이러한 제형물의 일반적인 예는 미국 특허 번호 4,615,697("'697 특허")에 기술되어 있으며, 이 특허의 내용은 본원에 참조로서 인용된다. 전형적으로는, 이러한 제형물 중의 중합체를 이루는 단량체의 적어도 약 80%는 적어도 하나의 카르복실 작용기를 함유해야 한다. 가교결합제는 바람직한 투여가 일어나게 해 주는 충분한 시간 동안, 표적 상피 표면에 시스템이 부착되도록 하기에 충분한 생물학적 접착성을 제공하도록 하는 양으로 존재해야 한다.
질내 투여를 위해서는, 제형물은 바람직하게는 약 24 내지 48시간 이상 동안 상피 표면에 부착되어 있어야 한다. 이러한 결과는, 질에서 채취한 샘플을 중합체의 지속적인 존재로 인한 pH 감소에 대해 시험함으로써, 다양한 기간에 걸쳐 임상학적으로 측정할 수 있다. 이러한 수준의 생물학적 접착성은 일반적으로는 가교결합제가 중합체의 약 0.1 wt% 내지 6 wt%, 바람직하게는 약 1 wt% 내지 2 wt%로 존재하는 경우에 수득된다. 또한 생물학적 접착성은 접착 강도를 측정하기 위하여 사용되는 시판중인 표면장력 측정계를 사용하여 측정할 수도 있다.
퍼옥사이드의 방출 속도를 조절하기 위해, 중합체 중의 가교결합제의 양을 변화시킴으로써 중합체 제형물에 변화를 줄 수 있다. 적당한 가교결합제에는 디비닐 글리콜, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 및 유사한 제제가 포함된다.
이러한 제형물에 사용하기 위한 바람직한 중합체는 폴리카르보필 U.S.P.인데, 이것은 상표명 "NOVEON??-AA1"으로서 오하이오주 클리브랜드 소재의 Noveon, Inc.가 시판하고 있는 것이다. 폴리카르보필은 디비닐 글리콜로 가교결합된 폴리아크릴산이다.
이러한 약물 전달 시스템 제형물에 사용될 수 있는, 생물학적으로 접착성이 있는, 다른 유용한 중합체는 '697 특허에 언급되어 있다. 예를 들면, 여기에는 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔으로 가교결합된 폴리아크릴산 중합체, 및 디비닐 벤젠으로 가교결합된 폴리메타크릴산 중합체가 포함된다.
전형적으로는, 이들 중합체는 이들의 염 형태로는 사용할 수가 없는데, 염 형태로는 생물학적 접착능을 상당히 감소시키기 때문이다. 칼슘 염과 같은 2가 염은 생물학적 접착성을 가장 많이 감소시킨다. 나트륨 염과 같은 1가 염은 2가 염 만큼 생물학적 접착성을 감소시키지는 않는다.
이러한 생물학적으로 접착성이 있는 중합체는 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 개시제를 활용하는 통상의 자유 라디칼 중합 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 생물학적으로 접착성이 있는, 유용한 중합체의 예시적 제조법은 '697 특허에 제시되어 있다.
생물학적으로 접착성이 있는 제형물은 겔 형태, 크림 형태, 정제 형태, 알약 형태, 캡슐 형태, 좌약 형태, 필름 형태, 또는 점막에 부착되어 쉽게 씻겨져 나가지 않는 약학적으로 수용가능한 임의의 다른 형태일 수 있다. 본 발명에 대해 바람직한 제형물은 겔 형태이다.
전달 시스템의 목적한 최대 효능과, 환자의 안위를 위해서, '697 특허에 교시된 것과 같은 첨가제도 제형물 중의 가교결합 중합체와 혼합할 수 있다. 이러한 첨가제에는 예를 들면, 윤활제, 가소제, 보존제, 겔 형성제, 정제 형성제, 알약 형성제, 좌약 형성제, 필름 형성제, 크림 형성제, 분해제, 코팅, 결합제, 비히클, 착색제, 맛 및/또는 악취 조절제, 습윤제, 점도 조절제, pH 조절제, 및 유사 제제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
유리하게는, 생물학적으로 접착성이 있는 폴리카르보필을 사용함으로써 퍼옥사이드를 전달할 수 있고, 연장된 기간 동안에 질내 pH를 감소시킬 수 있다. 폴리카르보필은 디비닐 글리콜로 가볍게 가교결합된 중합체이다. 음전하의 공급원이 되는 폴리카보필은 또한 여러개의 카르복실 라디칼을 함유하는 약한 다중산이다. 이들 산 라디칼은 세포 표면과 수소결합 하도록 해 준다. 수소 결합은 약하지만, 폴리카르보필의 경우에 수소결합 수가 많기 때문에 강력하다. 폴리카르보필은 불수용성 중합체이며, 보통은 3일 내지 5일 후에 턴오버할 때 까지는 질 상피 세포에 계속 부착되어 있다. 폴리카르보필은 과도하게 높은 완충능을 갖는 다중산이기 때문에, 질내 pH를 생리학적 범위인 5 이하로 유지하여, 감염에 대해 보호하도록 돕는다. 이러한 효능은 96시간 이상 동안 유지되는 것으로 밝혀졌다. 폴리카보필의 pKa는 4.3이고, 좋은 완충제이므로, 환경을 이의 pKa에 가깝도록 조정할 것이다.
퍼옥사이드의 방출 속도를 조절하기 위해서, 예를 들면 가교결합제의 양을 변화시킴으로써 '697 특허에 기술된 중합체에 변화를 줄 수 있다. 일반적으로는, 제형물 중의 퍼옥사이드 급원의 방출 속도는 초기에 소량의 분출적 방출 후에 존재하는 퍼옥사이드 급원의 양의 비해 약 0 차의 지속 방출이다. 따라서, 적당한 퍼옥사이드 양을 전달하기 위한 방출 기간 및 방출 속도를 조절할 수 있도록, 당업자가 쉽게 조성물을 제형할 수 있다. 중합체의 전형적인 조성물은 해당 장소에 보통 약 48시간 동안 머문다.
퍼옥사이드를 질에 전달하기 위한 적당한 제형물의 비제한적인 예에는, 각각 퍼옥사이드 급원, 바람직하게는 카바마이드 퍼옥사이드 또는 벤조일 퍼옥사이드와 혼합한 폴리카르보필, 카보머, Natrosol?? 250 HHX, 글리세롤, 소르빈산, 메틸 하이드록시벤조에이트 및 정제수가 포함된다.
소르빈산 및 메틸 하이드록시벤조에이트는 보존제로서, 공지된 보존제, 예컨대 벤조산, 프로필파라벤, 또는 프로피온산으로 대체할 수 있다.
카보머는 겔 형성제이고, 바람직하게는 Carbopol 974P이지만, 이는 Carbopol 934P, Carbopol 980, 메틸 셀룰로스 또는 프로필 셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 겔 형성제로 대체할 수도 있다.
Natrosol?? 250 HHX는 점도 향상제이지만, 이는 예컨대 메틸 셀룰로스 또는 프로필 셀룰로스와 같은 공지된 다른 점도 향상제로 대체할 수도 있다. Natrosol?? 250 HHX는 델라웨어주 윌밍턴 소재의 Hercules, Inc.에서 시판하고 있다.
글리세롤은 습윤제이고, 대안적인 습윤제에는 에컨대 프로필렌 글리콜 및 디프로필렌 글리콜이 포함된다.
당업자에게는 명백한 바와 같이, 특정 특성에 영향을 주기 위해 조성에 변화를 줄 수 있다. 예를 들면, 더욱 크거나 더욱 적은 정도의 생물학적 접착성을 제공하기 위하여 생물학적으로 접착성이 있는 중합체의 농도를 조정할 수 있다. 점도는, pH를 변화시키거나 중합체 또는 겔 형성제의 농도를 달리하면 변화시킬 수 있다. pH 또한 제형물의 방출 속도나 생물학적 접착성에 영향을 주기에 적절하도록 변화시킬 수 있다. 모든 성분은 익히 공지되어 있는 것들이고 당업계에 공지된 공급업자로부터 쉽게 입수가능하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 적어도 24시간 이상 동안 퍼옥사이드를 방출하도록 제형된 상승작용적인 혼합물 중에 폴리카르보필과 카바마이드 퍼옥사이드를 포함하는 질에 투여하기 위한 조성물을 포함한다.
약학 조성물에 포함된 퍼옥사이드 급원의 바람직한 %는 전형적으로는 0.01% 내지 15%이지만, 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 10%이고, 가장 바람직하게는 0.25% 내지 7%이다.
일반적으로, 1회분의 양이 0.5 g 내지 2.5 g인, 질에 투여하기 위한 약학 조성물의 1회분에 존재하는 퍼옥사이드 급원의 양은 약 0.01 mg 내지 500 mg이다. 그러나, 퍼옥사이드 급원은 약 0.1 mg 내지 75 mg의 양으로, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg 의 양으로 조성물 중에 존재하는 것이 바람직하다.
제형물 중의 퍼옥사이드의 양은 전형적으로는 0.0035 mg 내지 350 mg이다. 바람직하게는, 그러나, 제형물은 보통 0.01 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 mg 내지 75 mg 퍼옥사이드를 함유한다.
본 발명은 또한, 개체내의 질 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 퍼옥사이드를 저농도로 방출하고 유지하는, 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물의 상승작용적인 혼합물을 질에 삽입하는 것을 포함한다.
이 방법은 보통의 질 균총 활성을 유지하기 위해 사용할 수도 있다. 예를 들면, 환자가 임신한 경우, 특히 유산의 우려가 있는 경우에, 본원에 기술된 약학 조성물의 1회분을, BV 치료용 또는 예방용으로 환자에게 투여할 수 있다. 상기에서 논의하였듯이, 임신 중의 BV는 태아 착상의 질과, 조숙산통을 유도할 가능성에도 영향을 미친다. 본 발명은 임신한 여성 또는 임신을 시도하고 있는 여성의 BV를 예방 또는 치료하는 데 유용하고, 이에 따라 유산 및 저체중 출생아 위험을 감소시킨다.
본원에 기재된 조성물은 당업계에 공지되어 있는 바와 같은 통상의 적용장치를 사용하여, 예컨대 플런저(plunger), 관주법(douche), 및 손을 사용하여(이에 제한되지는 않는다) 질 내부로 도입함으로써 환자에게 투여할 수 있다. 일 전달법은 미국 의장 번호 D345,211 및 D375,352에 기재된 것과 유사한 장치를 사용하는 것이다. 이 장치는 타원형의 속이 빈 튜브형 용기로서, 한쪽은 열 수 있게 되어 있고, 다른 한쪽은 환자가 비교적 쉽게 사용할 수 있도록 밀봉한 용기 중에 전달될 조성물 대부분을 함유하고 있다. 상기 용기는 또한, 사용전까지 밀봉되고 살균된 환경으로 제형물과 치료제를 보관한다. 사용시에는, 이러한 용기를 개봉하여, 열린 쪽을 질 안으로 삽입하고, 다른 쪽은 삽입가능한 탐폰이나 다른 코팅 또는 수정 장치와 같이 용기의 내용물을 질 안으로 전달하기 위해 압착한다. 제품의 "키트"는 이에 따라 제품의 1회분 또는 여러개의 1회분을 투여량을 함유할 수 있다.
1회분에 함유된 질에 투여하기 위한 약학 조성물의 양은 일반적으로는 적어도 약 0.5 g이고, 약 3 g을 넘지는 않는다. 전형적이면서 본원에서 바람직한 1회분은 겔 비히클 중에서 1회분 당 약 0.75 g 내지 약 2 g 범위이고, 가장 바람직하게는 1회분당 약 1 g 내지 1.5 g이다.
유리하게는, 1회분은 하루에 두번 이상 정도로 자주 사용하거나, 또는 1주일에 한번 미만 정도로 드물게 사용하도록 제형할 수도 있다. 바람직하게는 1회분은 하루에 단 한번 사용하도록, 더욱 바람직하게는 격주에 한번 사용하도록 제형된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 제형물을 도해한 것이다. 달리 지시한 것이 없으면 모든 %는 제조된 제형물의 wt%로 나타낸 것이며, 총 합은 100 wt%이다. 이 실시예에서 설명할 목적으로 사용된 퍼옥사이드 급원은 카바마이드 퍼옥사이드 및 벤조일 퍼옥사이드였지만, 상기에 설명한 바와 같이 몇가지 상이한 퍼옥사이드 급원도 사용할 수 있다.
사용된 특정 전달 시스템을 효과를 최대화하도록 상기 제형을 조정할 수 있다. 예를 들면, 14% 카바마이드 퍼옥사이드가 함유된 제형은 전형적으로는 조성물을 자주 투여해야할 필요가 있는 투여 계획에서 사용할 수 있음을 주목해야 한다. 고농도의 퍼옥사이드를 함유하는 조성물을 사용하여, 저농도의 퍼옥사이드를 더욱 오랜 기간 동안 방출시킬 수 있어서, 날마다 또는 주마다 요구되는 투여 횟수를 최소화한다.
본 명세서에 언급된 임의의 모든 공개문헌 및 특허 출원은 당업자의 지식 수준이라면 본 발명에 포함되는 것으로 이해할 것이다. 모든 공개문헌 및 특허 출원은 개개의 공개문헌 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 인용되는 것과 같은 수준으로 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 본원에 도해되고 기술된 것과 정확히 같은 것으로 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 당업자라면 쉽게 받아들일 수 있는, 본원에 기재된 내용으로부터의 모든 경험적인 변형, 또는 일상적인 실험에 의한 변형은 첨부되는 청구의 범위에 의해 한정되는 바와 같이, 본 발명의 취지 및 범위에 있는 것으로 간주된다.

Claims (43)

  1. 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물 및 퍼옥사이드 급원을 포함하는 질에 투여하기 위한 약학 조성물로서, 이 조성물은 환자에게 국부 투여되었을 때, 퍼옥사이드가 질내의 산소의 농도를 증가시키기에 충분한 양으로 적어도 12시간 동안 방출되고, 질의 살균이나 보통은 바람직한 국부 질 균총의 상당한 사멸을 일으키지 않으면서, 질내의 pH는 치료적 수준으로 감소되도록 제형되는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상승작용적인 혼합물이 적어도 24시간 동안 퍼옥사이드를 방출하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 방출이 연장된 제형물은 생물학적으로 접착성이 있고, 물에 의해 팽윤 가능하며, 불수용성인, 가교결합된 폴리카르복실 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필(polycarbophil)인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 퍼옥사이드 급원이 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 퍼옥사이드 급원이 약 0.1 mg 내지 약 75 mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서, 퍼옥사이드 급원이 카바마이드 퍼옥사이드인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 카바마이드 퍼옥사이드가 약 0.01 wt% 내지 약 15 wt%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 카바마이드 퍼옥사이드가 약 0.1% 내지 약 0.25%의 양인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 1회분 형태에 있어, 조성물이 1회분당 약 1 g 내지 약 2 g의 양으로 투여되도록 제형된 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 2 항에 있어서, 상승작용적인 혼합물이 적어도 48시간 동안 퍼옥사이드를 방출하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  13. 제 3 항에 있어서, 상승작용적인 혼합물이 적어도 72시간 동안 퍼옥사이드를 방출하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  14. 제 2 항에 있어서, 조성물 중의 퍼옥사이드 양은 0.0035 mg 내지 350 mg인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 퍼옥사이드 양은 0.01 mg 내지 100 mg인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  16. 제 1 항의 질에 투여하기 위한 약학 조성물의 치료 유효량을 질 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 질내 투여하는 것을 포함하는, 질 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  17. 제 3 항의 질에 투여하기 위한 약학 조성물의 치료 유효량을 질 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 질내 투여하는 것을 포함하는, 질 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  18. 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물 및 퍼옥사이드 급원을 포함하는 질에 투여하기 위한 약학 조성물로서, 이 조성물은 환자에게 국부 투여되었을 때, 퍼옥사이드가 시간당 0.1 wt% 미만의 양으로 방출되고, 질의 살균이나 보통은 바람직한 국부 질 균총의 상당한 사멸을 일으키지 않으면서, 질내의 pH는 치료적 수준으로 감소되도록 제형되는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 방출이 연장된 제형물은 생물학적으로 접착성이 있고, 물에 의해 팽윤 가능하며, 불수용성인, 가교결합된 폴리카르복실 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 퍼옥사이드 급원이 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 퍼옥사이드 급원이 약 0.1 mg 내지 약 75 mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 1회분 형태에 있어, 조성물이 1회분당 약 1 g 내지 약 2.5 g의 양으로 투여되도록, 또한 조성물 중의 퍼옥사이드 양이 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이도록 제형된 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 퍼옥사이드 양이 약 0.1 mg 내지 약 75 mg인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  25. 제 18 항에 있어서, 퍼옥사이드 급원이 카바마이드 퍼옥사이드인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 카바마이드 퍼옥사이드가 약 0.01 wt% 내지 약 15 wt%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  27. 제 19 항에 있어서, 상승작용적인 혼합물이 적어도 24시간 동안 퍼옥사이드를 방출하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  28. 제 20 항에 있어서, 상승작용적인 혼합물이 적어도 48시간 동안 퍼옥사이드를 방출하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  29. 제 18 항의 질에 투여하기 위한 약학 조성물의 치료 유효량을 질 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 질내 투여하는 것을 포함하는, 질 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  30. 제 24 항의 질에 투여하기 위한 약학 조성물의 치료 유효량을 질 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 질내 투여하는 것을 포함하는, 질 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  31. 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물 및 퍼옥사이드 급원을 포함하는 질에 투여하기 위한 약학 조성물로서, 이 조성물은 퍼옥사이드를 0.1 wt% 미만 함유하고, 또한 환자에게 국부 투여되었을 때, 질내 산소의 농도가 치료적 수준으로 증가하고, 질의 살균이나 보통은 바람직한 국부 질 균총의 상당한 사멸을 일으키지 않으면서, 질내의 pH는 치료적 수준으로 감소되도록 제형되는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, 방출이 연장된 제형물은 생물학적으로 접착성이 있고, 물에 의해 팽윤 가능하며, 불수용성인, 가교결합된 폴리카르복실 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서, 퍼옥사이드 급원이 카바마이드 퍼옥사이드인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 퍼옥사이드가 약 0.034 wt% 내지 약 0.085 wt%의 양인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  36. 제 31 항에 있어서, 1회분 형태에 있어, 조성물이 1회분당 약 1 g 내지 약 2.5 g의 양으로 투여되도록 제형된 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  37. 제 31 항에 있어서, 제형물 중의 퍼옥사이드 양이 약 0.01 mg 내지 100 mg인 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  38. 제 1 항, 제 18 항, 및 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물 및 퍼옥사이드의 급원이 상승작용에 유효한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  39. 제 1 항, 제 18 항, 및 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물의 개체의 의학적 치료 방법에 사용하기 위한, 질에 투여하기 위한 약학 조성물.
  40. 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물 및 퍼옥사이드 급원의, 질 감염을 치료 또는 예방하는 질내 투여용 약제 제조에서의 용도로서, 이 약제는 환자에게 투여되었을 때, 퍼옥사이드가 질내의 산소의 농도를 증가시키기에 충분한 양으로 적어도 12시간 동안 방출되고, 질의 살균이나 보통은 바람직한 국부 질 균총의 상당한 사멸을 일으키지 않으면서, 질내의 pH는 치료적 수준으로 감소되도록 제형되는 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물 및 퍼옥사이드 급원의, 질 감염을 치료 또는 예방하는 질내 투여용 약제 제조에서의 용도로서, 이 약제는 환자에게 투여되었을 때, 퍼옥사이드가 시간당 0.1 wt% 미만의 양으로 방출되고, 질의 살균이나 보통은 바람직한 국부 질 균총의 상당한 사멸을 일으키지 않으면서, 질내의 pH는 치료적 수준으로 감소되도록 제형되는 것을 특징으로 하는 용도.
  42. 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물 및 퍼옥사이드 급원의, 질 감염을 치료 또는 예방하는 질내 투여용 약제 제조에서의 용도로서, 이 약제는 퍼옥사이드를 0.1 wt% 미만 함유하고, 또한 환자에게 투여되었을 때, 질내 산소의 농도가 치료적 수준으로 증가하고, 질의 살균이나 보통은 바람직한 국부 질 균총의 상당한 사멸을 일으키지 않으면서, 질내의 pH는 치료적 수준으로 감소되도록 제형되는 것을 특징으로 하는 용도.
  43. 제 39 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 생물학적으로 접착성이 있고, 방출이 연장된 제형물 및 퍼옥사이드 급원을 상승작용에 효과적인 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
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