RU2329829C2 - Перекись в низкой концентрации для лечения или профилактики вагинальных инфекций - Google Patents

Перекись в низкой концентрации для лечения или профилактики вагинальных инфекций

Info

Publication number
RU2329829C2
RU2329829C2 RU2004116312/15A RU2004116312A RU2329829C2 RU 2329829 C2 RU2329829 C2 RU 2329829C2 RU 2004116312/15 A RU2004116312/15 A RU 2004116312/15A RU 2004116312 A RU2004116312 A RU 2004116312A RU 2329829 C2 RU2329829 C2 RU 2329829C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
peroxide
composition
composition according
amount
vagina
Prior art date
Application number
RU2004116312/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004116312A (ru
Inventor
Уилль м Дж. БОЛОНЬЯ (FR)
Уилльям Дж. БОЛОНЬЯ
Говард Л. ЛЕВИН (US)
Говард Л. ЛЕВИН
Original Assignee
Коламбиа Лэборетериз (Бермуда) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Коламбиа Лэборетериз (Бермуда) Лимитед filed Critical Коламбиа Лэборетериз (Бермуда) Лимитед
Publication of RU2004116312A publication Critical patent/RU2004116312A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2329829C2 publication Critical patent/RU2329829C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/40—Peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической вагинальной композиции для лечения или профилактики вагинальных инфекций. Композиция содержит синергическую смесь биоадгезивной лекарственной формы с длительным высвобождением, которая снижает значение рН и которая включает перекись в количестве, достаточном для повышения концентрации кислорода без либо стерилизации влагалища или значительной гибели нормальной желательной местной флоры влагалища. Изобретение также относится к способу лечения или профилактики вагинальных инфекций у пациентки, включающему введение во влагалище фармацевтической вагинальной композиции в количестве, достаточном для снижения рН и увеличения концентрации кислорода без либо стерилизации влагалища или значительной гибели нормальной желательной местной флоры влагалища. 4 н. и 31 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Родственные заявки
По данной заявке испрошен приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/330683, поданной 29 октября 2001 г., содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
Область изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики вагинальных инфекций. Обычно фармацевтическая композиция содержит синергическую смесь биоадгезивной лекарственной формы с длительным высвобождением, которая высвобождает и поддерживает очень низкую концентрацию перекиси в течение длительного периода времени для обеспечения положительного действия высвобождения кислорода при одновременном снижении рН в течение времени, но без избыточных концентраций перекиси. Также изобретение относится к способу лечения вагинальных инфекций с использованием фармацевтической композиции, раскрытой здесь.
Предпосылки создания изобретения
Вагинальные инфекции являются распространенной проблемой у женщин. Бактериальный вагинит (BV) представляет наиболее распространенную форму инфекционного вагинита, составляющий 45% случаев с характерной симптоматикой, и установлено, что в 15% случаев это заболевание протекает бессимптомно у активных в сексуальном отношении женщин. Смотри Breen J. ed., The Gynecologist and the Older Patient, pp. 304-305 (1988). Полагают, что эта полибактериальная вагинальная инфекция вызывается в результате увеличения числа анаэробных микроорганизмов с сопутствующим снижением числа молочнокислых бактерий во влагалище. Снижение числа молочнокислых бактерий во влагалище имеет двойной эффект, т.е. приводит к i) сниженной конкуренции за питательные вещества и ii) уменьшению количества присутствующей молочной кислоты, что позволяет размножаться условно-патогенным микроорганизмам во влагалище, рост которых в норме подавляется молочнокислыми бактериями. Полагают, что основными патогенами, связанными с BV, являются Gardnerella vaginalis и анаэробы видов Mobiluncus. Однако считается, что в этиологии вагинита принимают участие другие многочисленные патогенные анаэробы. Смотри Kaufman et al., Benign Diseases of the Vulva and Vagina, 3rd ed., pp. 401-418 (1989). Таким образом, BV считается инфекцией, вызываемой широким спектром возбудителей, для лечения которой необходимо лечение широкого спектра действия.
В США каждый год миллионы женщин вынуждены обращаться к врачу за помощью в результате выделений и неприятного запаха, причиной которых является BV. Установлено, что даже большее число, оно составляет 30% всех взрослых американок, применяет спринцевание средствами, которые они покупают без назначения врача. Идея вымывания выделений с неприятным запахом кислотным спринцеванием является упрощенным подходом. В медицинском отношении к спринцеванию относятся отрицательно, так как имеются сообщения о связи между спринцеванием и PID (воспалительным заболеванием тазовых органов), внематочной беременностью, непроходимостью труб или сниженной фертильностью. Кроме того, спринцевание является нежелательным из-за того, что во время него вымывается нормальная и полезная бактериальная флора, что делает среду восприимчивой к рецидивам BV.
Наиболее тревожащим аспектом BV является его влияние на качество имплантации плода и потенциальная способность вызывать преждевременные роды. Имеются сообщения о том, что распространение BV у беременных женщин составляет 13-31%. Наличие BV во время беременности связано с повышенным риском выкидыша на поздних стадиях беременности, преждевременных родов, возникновения послеродового эндометрита и низкой массы новорожденных. В недавнем исследовании было показано, что BV связан с повышенным риском выкидыша в первом триместре у женщин, подвергшихся оплодотворению in vitro.
В заявке на патент США № 09/748753 раскрываются композиции для профилактики выкидыша и преждевременных родов, связанных с бактериальным вагинитом, путем забуферивания рН влагалища. Композиция, раскрытая в заявке, содержит терапевтически эффективное количество водного рН-забуферивающего биоадгезивного нерастворимого в воде, но набухающего в воде поперечносшитого полимера поликарбоновой кислоты, который обеспечивает терапевтическое действие без необходимости в каком-либо дополнительном терапевтическом средстве, сам по себе забуферивая рН влагалища до нормального кислого значения рН, губительного для возбудителя инфекции.
Клинически BV представляет поверхностную вагинальную инфекцию с несколькими симптомами раздражения и без воспалительной ответной реакции. Некоторые выраженные симптомы включают неприятный запах, повышенное значение рН влагалища, т.е. выше, чем примерно 5,0, слабые гомогенные выделения, присутствие клеток Cardnerella clue и высокое соотношение сукцината/лактата (не меньше чем 0,4). Смотри, например, Livengood et al., "Bacterial Vaginosis: Diagnostic and Pathogenic findings during Topical Clindamycin Therapy", Am. J. Obstet. Gynecol., Vol. 163, № 2, p. 515 (August, 1990).
Полагают, что состав органических кислот во влагалище сдвигается в основном от молочной кислоты (pKа = 3,86) к янтарной кислоте (pKа1=4,27, pKа2=5,64) в результате снижения числа молочнокислых бактерий, которые продуцируют молочную кислоту, и повышения количества Mobiluncus, которые продуцируют янтарную кислоту. Данный сдвиг в составе кислот приводит к повышению рН влагалища. Остается неясным, является ли изменение кислотности причиной или действием инфекции. Однако известно, что некоторые нежелательные анаэробы лучше растут при более высоком значении рН, чем имеется во влагалище в норме. Таким образом, полагается, что снижение рН влагалища до нормального уровня в здоровом состоянии является эффективным средством против симптомов инфекции, если не против самой инфекции.
Кроме того, известно, что запах аминов, которые образуются во влагалище во время BV, усиливается при более высоком значении рН за счет того, что непротонированные летучие амины преобладают в большей степени при более высоком рН, так как окружающая среда становится более щелочной. Кроме того, полагают, что более высокий уровень рН способствует росту нежелательных анаэробов и продукции вызывающих запах аминов, которые связаны с бактериальной вагинальной инфекцией.
В патенте США № 6017521 («патент 521») раскрывается способ лечения BV местным контактированием поверхности полости из клеток эпителия влагалища с эффективным забуферивающим рН количеством водной композиции, содержащей воду и эффективное количество набухающего в воде, но нерастворимого в воде поперечносшитого забуферивающего рН, биоадгезивного полимера, в котором, по меньшей мере, 80% мономеров, составляющих указанный полимер, содержат, по меньшей мере, одну карбоксильную группу. Композиция приводится в контакт с клетками влагалища на период времени, достаточный для снижения рН влагалища до кислого значения рН. В патенте '521 утверждается, что композиция не содержит каких-либо терапевтических средств.
Точная роль Н2О2-продуцирующих молочнокислых бактерий в основном остается неясной. Это может быть результатом нескольких факторов, наиболее важным из которых является концентрация. Обнаружение Н2О2-продуцирующих молочнокислых бактерий не означает, что они присутствуют в достаточной концентрации для насыщения кислородом влагалища и обеспечения среды, губительной для анаэробов. Многие исследователи предлагали вводить во влагалище Н2О2-продуцирующие молочнокислые бактерии в высокой концентрации как средство лечения инфекции. Технические трудности, возникающие при подобном подходе, не позволили исследователям разработать действительно плодотворное лечение.
Предпринимались другие попытки введения Н2О2 в подкисляющее средство для влагалища. Однако данные попытки закончились неудачей по двум причинам. Во-первых, Н2О2 нестабильна в геле, и ее нельзя хранить в коммерческих условиях. Во-вторых, концентрация Н2О2 имеет тенденцию к быстрому высвобождению сразу же, вызывая при этом «взрывное действие», уничтожая не только анаэробы, но также приводя к стерилизации влагалища, делая женщин более чувствительными к рецидивам вагинальной инфекции.
Подобное лечение раскрывается в патенте США № 5741525 («патент 525»). В патенте '525 раскрываются способы поддержания или повышения нормальной защитной функции микрофлоры влагалища введением терапевтически эффективного количества композиции, содержащей перекись водорода в количестве примерно от 0,1% до примерно 3,0%. В патенте '525 утверждается, что перекись «в количестве ниже примерно 0,1% не оказывает какого-либо существенного ингибирующего действия на широкий ряд микроорганизмов». (Патент '525 колонка 5, строчка 57-59). Однако концентрации перекиси водорода, заявляемые в патенте '525, как пригодные для лечения BV, часто оказывают губительное действие на рост полезной микрофлоры и могут вызвать сильное раздражение влагалища и даже ожоги влагалища перекисью. Кроме того, при лечении просто имеет место внезапное, мгновенное высвобождение перекиси, что приводит к гибели значительного числа бактерий и оставляет под вопросом шанс для развития полезной бактериальной флоры или, напротив, способствует рецидиву BV.
Таким образом, имеется потребность в эффективной фармацевтической композиции для лечения вагинальных инфекций, таких как BV, которая не оказывала бы «взрывного действия», вызывая при этом раздражение влагалища и существенно ингибируя или губительно действуя на полезную микрофлору. Кроме того, имеется потребность в фармацевтической композиции, с помощью которой можно было бы лечить BV без стерилизации и значительной гибели нормальной, желательной местной микрофлоры влагалища и сохранения чувствительности к рецидиву BV. Также имеется потребность в фармацевтической композиции, которую можно просто применять и при которой эффективно достигается баланс между ингибированием нежелательных микроорганизмов при одновременном обеспечении благоприятной среды для желательной местной микрофлоры. Настоящее изобретение с успехом направлено на данные потребности, как подробно описано ниже.
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики вагинальных инфекций. Фармацевтическая композиция содержит синергическую смесь источника перекиси и биоадгезивную полимерную лекарственную форму с длительным высвобождением. В одном воплощении изобретения синергическая смесь составлена для высвобождения перекиси в течение периода времени, который обычно составляет, по меньшей мере, 12 часов и часто более 48 часов. В дополнительном воплощении изобретения синергическая смесь высвобождает перекись в количестве менее 0,1% по массе в час. В дополнительном воплощении изобретения синергическая смесь содержит менее чем 0,1% по массе перекиси. Перекись, высвобождаемая в каждом из данных воплощений, находится в количестве, достаточном для терапевтического повышения концентрации кислорода, одновременно полимер с длительным высвобождением снижает значение рН, тем самым существенно подавляя рост анаэробных микроорганизмов, вызывающих BV, без стерилизации влагалища или значительной гибели нормальной желательной местной микрофлоры влагалища. Как только анаэробные микроорганизмы перестают преобладать в среде, BV будет поддаваться профилактике или лечению.
Биоадгезивная полимерная лекарственная форма с длительным высвобождением предпочтительно содержит биоадгезивный набухающий в воде, нерастворимый в воде поперечносшитый поликарбоксильный полимер. Неограничивающим примером подобного полимера является поликарбофил.
В одном предпочтительном воплощении синергическая смесь содержит перекись карбамида в качестве источника перекиси в смеси с поликарбофилом в качестве полимера.
Изобретение дополнительно относится к способу лечения или профилактики вагинальной инфекции. Композиция вводится во влагалище женщине при необходимости такого лечения, обеспечивая терапевтически эффективное количество фармацевтической вагинальной композиции, раскрытой здесь, без существенного отрицательного влияния на нормальную, желательную местную микрофлору.
Подобное описание предпочтительных воплощений изобретения
Настоящее изобретение основано на применении неожиданно низких концентраций перекиси в течение длительного периода времени для обеспечения положительного действия лечением или профилактикой вагинальных инфекций без стерилизации влагалища перекисью или значительной гибели нормальной желательной местной микрофлоры влагалища или значительного раздражения чувствительных тканей влагалища.
Выражение «нормальная желательная местная микрофлора влагалища» означает бактерии, которые в норме находятся во влагалище здоровой женщины. Нормальная микрофлора, например, включает семейство молочнокислых бактерий у людей, таких как Tissier's bacillus. Микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору, являются хорошо известными (например, смотри Principles and Practice of Infectious Diseases, 3rd ed., 1990, G. Mandell et al., ed., Churchill Livingstone Inc. New York).
Выражение «значительная гибель», как оно здесь используется, означает значительную стерилизацию влагалища в отношении полезных бактерий, обнаруживаемых в норме в среде влагалища, когда отсутствует в достаточном количестве нормальная желательная местная микрофлора влагалища и требуется заселять влагалище микроорганизмами после окончания лечения.
Кроме того, термин «вагинальная инфекция» включает любой тип микроорганизма, инфицирующего влагалище пациентки, который не относится к нормальной желательной местной микрофлоре влагалища такой, как бактериальная или грибковая инфекция, и особо включает BV.
Термин «источник перекиси», как он здесь используется, является соединением, из которого может высвобождаться перекись. Для иллюстрации значения источника перекиси в противоположность самой перекиси можно привести следующий пример. Если в фармацевтической вагинальной композиции используется 0,1%-0,25% по массе перекиси карбамида (источник перекиси), то количество перекиси, с учетом части, приходящейся на карбамид, будет составлять примерно от 0,034 до 0,085% по массе.
Термин «доза» или «лекарственная форма», как он используется в описании и формуле изобретения, означает физически раздельное количество фармацевтической композиции, подходящее для применения в качестве доз у женщин. Каждая доза содержит заранее определенное количество источника перекиси, рассчитанное для получения желаемого терапевтического действия, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Конечно, количество перекиси в дозе может изменяться для обеспечения высвобождения перекиси в различных концентрациях или различных количествах в течение разных периодов времени.
Одно воплощение настоящего изобретения представляет фармацевтическую вагинальную композицию, пригодную для лечения вагинальных инфекций, особенно BV. Как правило, композиция включает синергическую смесь биоадгезивной лекарственной формы с длительным высвобождением, которая содержит перекись. Перекись высвобождается в количестве, достаточном для терапевтического повышения концентрации кислорода, одновременно полимер с длительным высвобождением также снижает значение рН, обеспечивая эффективное лечение или профилактику BV без стерилизации влагалища и значительной гибели нормальной желательной местной микрофлоры влагалища.
В конкретном воплощении вагинальная композиция составлена для высвобождения перекиси в течение, по меньшей мере, 12 часов, предпочтительно в течение, по меньшей мере, 24 часов и даже более предпочтительно в течение, по меньшей мере, 48 часов. Другие лекарственные формы композиции составлены для высвобождения перекиси в течение периода времени, по меньшей мере, равного 72 часам и, по меньшей мере, 96 часам. Чем больший период времени охватывается одной дозой, тем реже будет требоваться введение, в случае, когда желательно введение последовательных доз.
В дополнительном неограничивающем воплощении вагинальная композиция содержит синергическую смесь, которая высвобождает перекись в количестве менее чем 0,1% перекиси в час. Предпочтительно, чтобы перекись высвобождалась в количестве менее чем 0,085% перекиси в час. Композиции, раскрытые здесь, которые высвобождают низкие количества перекиси, являются удивительно эффективными для лечения и профилактики вагинальной инфекции, не оказывая отрицательного воздействия, характерного для более высоких концентраций.
У некоторых женщин естественная флора продуцирующих перекись молочнокислых бактерий исчезает. У этих женщин лекарственные формы, раскрытые здесь, используются для замещения функции данных микроорганизмов и обеспечения более благоприятной среды для другой нормальной желательной местной микрофлоры влагалища.
В альтернативном воплощении изобретения фармацевтическая вагинальная композиция содержит менее чем 0,1% перекиси в композиции, предназначенной для введения пациентке. В данном воплощении количество перекиси для высвобождения в течение времени является очень низким, но одновременно достаточным для лечения или профилактики вагинальных инфекций.
Источник перекиси может быть выбран из различных источников как органических, так и неорганических. Типичные виды источников перекиси представляют таковые, используемые для лечения слизистой и родственных эпителиальных тканей, и особенно те, которые применяются в зубоврачебной практике для отбеливания зубов. Предпочтительно источником перекиси является одна из следующих форм: перекись водорода, включая ее комплексы (например, перекись карбамида); алкилперекиси (например, ди-трет-бутилперекись); бензилперекиси (например, перекись бензоила); пероксикислоты (например, м-хлорпербензойная кислота, пероксодисерная кислота и ее соли, пероксомоносерная кислота и ее соли); эфиры пероксикислот (например, трет-бутилпербензоат); диалкилнитроксиды (например, ди-трет-бутилнитроксид).
Предпочтительные источники перекиси включают перекись карбамида, алкилперекиси, бензилперекиси или диалкилнитроксиды. Однако наиболее предпочтительно, чтобы источником перекиси была перекись карбамида.
Предпочтительная биоадгезивная полимерная система по изобретению обладает преимуществом удерживаться во влагалище и обеспечивать длительное высвобождение перекиси в течение длительного периода времени, т.е. от 48 до 72 часов и более, и обеспечивать забуферивание рН в нормальных физиологических пределах. В противоположность, большинство систем для доставки лекарственных препаратов смываются со стенок влагалища менее чем через 4 часа. Полимер удерживает источник перекиси и медленно высвобождает ее в течение времени. Предпочтительный биоадгезивный носитель включает биоадгезивный набухающий в воде, нерастворимый в воде поперечносшитый поликарбоксильный полимер. Особенно предпочтительная биоадгезивная композиция, которая может быть в виде геля, содержит основу из поликарбофила, предназначенную для обеспечения контролируемого длительного высвобождения перекиси в течение времени.
Как правило, композиция высвобождает перекись в течение, по меньшей мере, 12 часов и предпочтительно в течение, по меньшей мере, 24 часов. Однако более предпочтительно перекись высвобождается в течение, по меньшей мере, 48 часов и иногда даже более чем 72 часов. Аналогичные лекарственные формы с длительным высвобождением, хотя и с другими терапевтическими средствами, описаны в патентах США № 5543150 и 6126959, содержание каждого из которых специально включено сюда в качестве ссылки.
Конкретная выбранная лекарственная форма для доставки перекиси предпочтительно включает композицию на основе биоадгезивного нерастворимого в воде, набухающего в воде, поперечносшитого поликарбоксильного полимера. Пример подобной лекарственной формы в основном описан в патенте США № 4615697 («патент 697»), содержание которого специально включено сюда в качестве ссылки. Как правило, по меньшей мере, 80% мономеров полимера в данной композиции будет содержать, по меньшей мере, одну карбоксильную функциональную группу. Поперечно сшивающий агент должен находиться в таком количестве, чтобы в достаточной мере обеспечить биоадгезию для поддержания системы, прикрепленной к мишеневым эпителиальным поверхностям в течение достаточного периода времени, чтобы имело место желаемое дозирование.
При введении во влагалище лекарственная форма предпочтительно остается прикрепленной к эпителиальным поверхностям в течение периода времени примерно от 24 до 48 часов или более. Подобные результаты можно оценить клинически в течение различных периодов времени тестированием проб из влагалища по снижению рН за счет продолжительного присутствия полимера. Данная степень биоадгезии обычно достигается, когда поперечносшивающий агент находится в количестве примерно от 0,1 до 6 вес.% к полимеру, предпочтительно примерно от 1 до 2 вес.%. Биоадгезию также можно определить с использованием промышленно доступных поверхностных тензиометров, используемых для определения прочности адгезии.
Полимерную лекарственную форму можно приспособить для регуляции скорости высвобождения перекиси, изменяя количество поперечносшивающего агента в полимере. Подходящие поперечно сшивающие агенты включают дивинилгликоль, дивинилбензол, N,N-диаллилакриламид, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные агенты.
Предпочтительным полимером для применения в подобной лекарственной форме является поликарбофил, Фармакопея США, который является промышленно доступным от Noveon, Inc., of Cleveland, Ohio под торговым названием NOVEON®-AA1. Поликарбофил представляет полиакриловую кислоту, поперечно сшитую дивинилгликолем.
Другие пригодные биоадгезивные полимеры, которые можно использовать в подобной системе для доставки лекарственного препарата, упомянуты в патенте '697. Например, таковые включают полимеры полиакриловой кислоты, поперечно сшитые 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиеном, и полимеры полиметакриловой кислоты, поперечно сшитые дивинилбензолом.
Как правило, данные полимеры не применяются в виде их соли, поскольку это будет приводить к значительному снижению их способности к биоадгезии. Соли двухвалентных металлов, такие как соли кальция, приводят к наибольшему снижению биоадгезии. Соли одновалентных металлов, такие как соли натрия, не имеют тенденции к уменьшению биоадгезии в такой степени.
Подобные биоадгезивные полимеры можно получить методами обычной свободнорадикальной полимеризации с использованием инициаторов, таких как перекись бензоила, азобисизобутиронитрил и подобные. Примеры получения подходящих биоадгезивных полимеров приводятся в патенте '697.
Биоадгезивная лекарственная форма может быть в форме геля, крема, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитория, пленки или в любой другой фармацевтически приемлемой форме, которая прикрепляется к слизистой и легко не вымывается. Предпочтительная лекарственная форма по настоящему изобретению находится в форме геля.
Добавки, такие как указанные в патенте '697, можно смешивать с поперечносшитым полимером в лекарственной форме для максимальной желаемой эффективности системы доставки или для комфорта у пациентки. Подобные добавки, в качестве примера и без ограничения, включают скользящие агенты, пластификаторы, консерванты, гелеобразователи, образователи таблеток, образователи пилюль, образователи суппозиториев, пленкообразователи, кремообразователи, разрыхлители, оболочки, связующие вещества, носители, окрашивающие вещества, агенты, улучшающие вкус и/или запах, увлажнители, агенты, регулирующие вязкость, агенты для доведения рН и подобные агенты.
Преимущественно перекись можно доставлять и значение рН можно снижать в течение длительного периода времени с использованием биоадгезивного поликарбофила. Поликарбофил представляет полимер в слабой степени поперечно сшитый дивинилгликолем. Также поликарбофил является слабой поликислотой, содержащей многочисленные карбоксильные группы, которые являются источником отрицательных зарядов. Данные кислотные группы образуют водородные связи с клеточной поверхностью. Водородные связи являются слабыми, но в случае поликарбофила они многочисленны и, следовательно, способствуют адгезии. Поликарбофил представляет нерастворимый в воде полимер, и он остается прикрепленным к эпителиальным клеткам влагалища, пока они не обновятся, как правило, в течение 3-5 суток. Поскольку поликарбофил представляет слабую поликислоту с очень высокой буферной способностью, он поддерживает значение рН влагалища в физиологических пределах при 5 и, таким образом, способствует защите от инфекции. Было показано, что действие сохраняется в течение более 96 часов. Поликарбофил имеет значение pKa, равное 4,3, и, как все хорошие буферы, он поддерживает среду, близкую к его pKa.
Полимер, описанный в патенте '697, можно приспособить для регулирования скорости высвобождения перекиси, например, изменяя количество поперечно сшивающего агента. Обычно скорость высвобождения источника перекиси из лекарственной формы постоянно находится около нулевого значения, относительно количества находящегося источника перекиси, после незначительного первоначального «взрыва» высвобождения. Следовательно, специалист в данной области легко составит композицию таким образом, чтобы продолжительность и скорость высвобождения будут доведены для доставки соответствующего количества перекиси. Типичная композиция полимера остается на месте, как правило, в течение примерно 48 часов.
Неограничивающий пример подходящей композиции для доставки перекиси во влагалище включает поликарбофил, карбомер, Natrosol® 250 ННХ, глицерин, сорбиновую кислоту, метилгидроксибензоат и очищенную воду, смешанные с источником перекиси, предпочтительно перекисью карбамида или перекисью бензоила.
Сорбиновая кислота и метилгидроксибензоат являются консервантами, которые можно заменить другими известными консервантами, такими как бензойная кислота, пропилпарабен или пропионовая кислота.
Карбомер представляет гелеобразователь, предпочтительно Carbopol 974P, но вместо него можно использовать другие гелеобразователи, включая, но не ограничиваясь Carbopol 934Р, Carbopol 980, метилцеллюлозой или пропилцеллюлозой.
Natrosol® 250 ННХ является агентом, повышающим вязкость, вместо которого можно использовать другие известные агенты, повышающие вязкость, такие как метилцеллюлоза или пропилцеллюлоза. Natrosol® 250 ННХ является промышленно доступным от Hercules, Inc., located in Wilmington, Delaware.
Глицерин представляет увлажнитель; альтернативные увлажнители включают, например, пропиленгликоль и дипропиленгликоль.
Специалистам в данной области, очевидно, понятно, что композицию можно изменять для воздействия на определенные свойства. Например, концентрацию биоадгезивного полимера можно довести для обеспечения большей или меньшей биоадгезии. Вязкость можно изменять изменением значения рН или изменением концентрации полимера или гелеобразователя. Также значение рН можно соответствующим образом изменять для воздействия на скорость высвобождения или биоадгезивные свойства композиции. Все ингредиенты являются хорошо известными и промышленно доступными от известных поставщиков.
В предпочтительном воплощении изобретение включает вагинальную композицию, содержащую поликарбофил и перекись карбамида в синергической смеси, составленной для высвобождения перекиси в течение, по меньшей мере, 24 часов.
Предпочтительный процент источника перекиси, включаемого в фармацевтическую композицию, как правило, находится в интервале от 0,01% до 15%, более предпочтительно от 0,1% до 10% и наиболее предпочтительно от 0,25% до 7%.
Обычно источник перекиси находится в дозированном количестве фармацевтической вагинальной композиции, где дозированное количество находится в интервале от 0,5 г до 2,5 г, и источник перекиси находится в количестве примерно от 0,01 мг до 500 мг. Однако предпочтительно, если источник перекиси находится в композиции в количестве в интервале примерно от 0,1 мг до 75 мг и более предпочтительно в количестве от 1 мг до 50 мг.
Как правило, количество перекиси в лекарственной форме находится в интервале от 0,0035 мг до 350 мг. Однако предпочтительно, если композиции содержат от 0,01 до 100 мг и более предпочтительно от 0,1 мг до 75 мг перекиси.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики вагинальных инфекций у женщины. Способ включает введение во влагалище синергической смеси биоадгезивной лекарственной формы с длительным высвобождением, которая высвобождает и поддерживает низкую концентрацию перекиси.
Способ можно использовать для сохранения нормальной активности микрофлоры влагалища. Например, если пациентка беременна, и особенно, если у нее имеется угроза выкидыша, то дозированное количество фармацевтических композиций, описанных здесь, можно вводить пациентке для лечения или профилактики BV. Как уже обсуждалось выше, BV во время беременности оказывает отрицательное влияние на качество имплантации плода и потенциально может вызвать преждевременные роды. Настоящее изобретение пригодно для профилактики или лечения BV у беременных женщин или женщин, стремящихся к беременности, и, следовательно, снижения риска выкидыша и низкого веса новорожденных.
Композиции, описанные здесь, можно вводить пациентке введением их в полость влагалища с использованием обычных инструментов для введения лекарственных средств в полость, известных в данной области, таких как (без ограничения) шприц, спринцовка или вручную. Одним из способов доставки является применение устройства, аналогичного описанным в патентах США № D345211 и D375352. Данные устройства представляют собой удлиненный зонд с одним открытым концом и с другим концом, содержащим большую часть композиции для введения в герметичном контейнере, который пациентка может относительно легко использовать. Контейнеры также сохраняют композицию и терапевтическое средство в герметичной, стерильной среде до применения. При использовании данный контейнер раскрывается и открытый конец вводится во влагалище тогда, как другой конец сдавливается для доставки содержимого контейнера во влагалище. Также могут быть использованы такие устройства для доставки, как тампон для инъекции или другие покрытия и импрегнирующие средства. «Набор» продукта, следовательно, может содержать одну дозу или множество доз продукта.
Количество фармацевтической вагинальной композиции, находящееся в дозе, как правило, составляет, по меньшей мере, 0,5 г и не более чем 3 г. Типичная и предпочтительная в данном случае доза в гелевом носителе находится в пределах от 0,75 г до 2 г и наиболее предпочтительно примерно от 1 г до 1,5 г на дозу.
Преимущественно дозу можно составить таким образом, чтобы ее можно было бы применять два или более раз в день или один или менее раз в неделю. Предпочтительно дозу составляют таким образом, чтобы применять ее один раз в день и наиболее предпочтительно один раз в две недели или даже в неделю.
Примеры
В последующих примерах представлены предпочтительные композиции по изобретению. Все проценты основаны на процентах по массе приготовленной композиции, если не указано иначе, и в целом составляют 100% по массе. Использованные источники перекиси для иллюстративных целей в данных примерах представляли собой перекись карбамида или перекись бензоила, но, как пояснялось выше, можно использовать другие источники перекиси.
Альтернативные лекарственные формы на основе перекиси карбамида  
Перекись карбамида 0,10% 0,10% 0,25% 1,00% 0,25%
Поликарбофил, Фармакопея США 2,00% 2,00% 2,00% 2,00% 1,00%
Carbopol 974P 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% -
Natrosol® 250 HHX - - - - 2,00%
Глицерин, Фармакопея США/ВР 12,90% 15,00% 12,90% 12,90% 12,90%
Сорбиновая кислота NF/Европейская фармакопея 0,08% 0,80% 0,08% 0,08% 0,08%
Метилгидроксибензоат NF, Европейская фармакопея 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% 0,18%
Очищенная вода, Фармакопея США/Европейская фармакопея 83,74% 80,92% 83,59% 82,84% 83,59%
В целом 100% 100% 100% 100% 100%
Альтернативные лекарственные формы на основе перекиси карбамида  
Перекись карбамида 0,25% 5,00% 5,00% 10,00% 14,00%
Поликарбофил, Фармакопея США 1,00% 2,00% 1,00% 2,00% 2,00%
Carbopol 974P - 1,00% - 1,00% 1,00%
Natrosol® 250 HHX 2,00% - 2,00% - -
Глицерин, Фармакопея США/ВР 14,00% 12,90% 12,90% 12,90% 12,90%
Сорбиновая кислота NF/Европейская фармакопея 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% 0,08%
Метилгидроксибензоат NF, Европейская фармакопея 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% 0,18%
Очищенная вода, Фармакопея США/Европейская фармакопея 82,49% 78,84% 78,84% 73,84% 69,84%
В целом 100% 100% 100% 100% 100%
Альтернативные лекарственные формы на основе перекиси бензоила  
Перекись бензоила 0,20% 0,20% 0,50% 0,50% 0,50%
Поликарбофил, Фармакопея США 2,00% 2,00% 2,00% 1,00% 1,00%
Carbopol 974P 1,00% 1,00% 1,00% - -
Natrosol® 250 HHX - - - 2,00% 2,00%
Глицерин, Фармакопея США/ВР 12,90% 15,00% 12,90% 12,90% 14,00%
Сорбиновая кислота NF/Европейская фармакопея 0,08% 0,80% 0,08% 0,08% 0,08%
Метилгидроксибензоат NF, Европейская фармакопея 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% 0,18%
Очищенная вода, Фармакопея США/Европейская фармакопея 83,64% 80,82% 83,34% 83,34% 82,24%
В целом 100% 100% 100% 100% 100%
Альтернативные лекарственные формы на основе перекиси бензоила  
Перекись бензоила 1,00% 5,00% 5,00% 10,00% 14,00%
Поликарбофил, Фармакопея США 2,00% 2,00% 1,00% 2,00% 2,00%
Carbopol 974P 1,00% 1,00% - 1,00% 1,00%
Natrosol® 250 HHX - - 2,00% - -
Глицерин, Фармакопея США/ВР 12,90% 12,90% 12,90% 12,90% 12,90%
Сорбиновая кислота NF/Европейская фармакопея 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% 0,08%
Метилгидроксибензоат NF, Европейская фармакопея 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% 0,18%
Очищенная вода, Фармакопея США/Европейская фармакопея 82,84% 78,84% 78,84% 73,84% 69,84%
В целом 100% 100% 100% 100% 100%
Выше представленные лекарственные формы можно довести до увеличения до максимума использованной конкретной системы для доставки. Например, следует отметить, что композиция с 14% перекиси карбамида, как правило, будет применяться с режимом доз, для которого необходимо менее частое введение композиции. При композиции с высокой концентрацией перекиси низкая концентрация перекиси будет высвобождаться в течение более длительного периода времени, что сводит до минимума число введений, необходимых в день или неделю.
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, свидетельствуют об уровне специалистов в данной области, к которым обращено данное изобретение. Все публикации и патентные заявки включены сюда в качестве ссылок в такой же степени, как если бы отдельная публикация или патентная заявка специально и индивидуально включалась сюда в качестве ссылки.
Необходимо понимать, что изобретение не ограничивается точными формами, показанными и описанными здесь. Следовательно, полагается, что все рациональные модификации, достигаемые специалистами в данной области из представленного описания или в результате обычного экспериментирования, не будут отступать от сущности и объема изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения.

Claims (35)

1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики вагинальной инфекции, содержащая источник перекиси и биоадгезивную поперечносшитую полимерную лекарственную форму с длительным высвобождением, где композиция составлена таким образом, что при ее местном введении пациентке перекись высвобождается в течение, по меньшей мере, 12 ч в количестве, достаточном для повышения концентрации кислорода во влагалище и терапевтического снижения рН влагалища, без либо стерилизации влагалища или без значительной гибели нормальной желательной местной микрофлоры влагалища.
2. Композиция по п.1, где синергическая смесь высвобождает перекись в течение, по меньшей мере, 24 ч.
3. Композиция по п.2, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением содержит биоадгезивный набухающий в воде, нерастворимый в воде поперечно сшитый поликарбоксильный полимер.
4. Композиция по п.3, где полимер представляет поликарбофил.
5. Композиция по п.2, где источник перекиси находится в количестве от примерно 0,01 до примерно 500 мг.
6. Композиция по п.4, где источник перекиси находится в количестве от примерно 0,1 до примерно 75 мг.
7. Композиция по п.2, где источником перекиси является перекись карбамида.
8. Композиция по п.7, где перекись карбамида находится в количестве от примерно 0,01 до примерно 15% по массе.
9. Композиция по п.8, где полимер представляет поликарбофил.
10. Композиция по п.9, где перекись карбамида находится в количестве от примерно 0,1 до примерно 0,25%.
11. Композиция по п.10 в виде разовой дозированной формы, где композиция составлена для введения в количестве от примерно 1 до примерно 2 г на дозу.
12. Композиция по п.2, где синергическая смесь высвобождает перекись в течение, по меньшей мере, 48 ч.
13. Композиция по п.3, где синергическая смесь высвобождает перекись в течение, по меньшей мере, 72 ч.
14. Композиция по п.2, где количество перекиси в композиции находится в интервале от 0,0035 до 350 мг.
15. Композиция по п.14, где количество перекиси находится в пределах от 0,01 до 100 мг.
16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики вагинальной инфекции, содержащая источник перекиси и биоадгезивную поперечносшитую полимерную лекарственную форму с длительным высвобождением, где композиция составлена таким образом, что при ее местном введении пациентке перекись высвобождается в количестве менее чем 0,1% по массе в час, и рН влагалища терапевтически снижается без либо стерилизации влагалища или без значительной гибели нормальной желательной местной микрофлоры влагалища.
17. Композиция по п.16, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением включает биоадгезивный набухающий в воде, нерастворимый в воде поперечно сшитый поликарбоксильный полимер.
18. Композиция по п.17, где полимер представляет поликарбофил.
19. Композиция по п.18, где источник перекиси находится в количестве от примерно от 0,01 до примерно 500 мг.
20. Композиция по п.19, где источник перекиси находится в количестве от примерно от 0,1 до примерно 75 мг.
21. Композиция по п.20 в виде разовой дозированной формы, где композиция составлена для введения в количестве от примерно 1 до примерно 2,5 г на дозу, и количество перекиси в композиции находится в интервале от 0,01 до примерно 100 мг.
22. Композиция по п.21, где количество перекиси находится в интервале от примерно 0,1 до примерно 75 мг.
23. Композиция по п.16, где источником перекиси является перекись карбамида.
24. Композиция по п.23, где перекись карбамида находится в количестве от примерно 0,01 до примерно 15% по массе.
25. Композиция по п.17, где синергическая смесь высвобождает перекись в течение, по меньшей мере, 24 ч.
26. Композиция по п.18, где синергическая смесь высвобождает перекись в течение, по меньшей мере, 48 ч.
27. Способ лечения или профилактики вагинальной инфекции, включающий введение во влагалище пациентке, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества вагинальной композиции как определено в любом из пп.1, 3, 16 или 22.
28. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики вагинальной инфекции, содержащая источник перекиси и биоадгезивную поперечносшитую полимерную лекарственную форму с длительным высвобождением, где композиция включает менее чем 0,1% по массе перекиси и составлена таким образом, что при ее местном введении пациентке концентрация кислорода во влагалище терапевтически увеличивается, и значение рН влагалища терапевтически снижается без либо стерилизации влагалища или без значительной гибели нормальной желательной местной микрофлоры влагалища.
29. Композиция по п.28, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением содержит биоадгезивный набухающий в воде, нерастворимый в воде поперечносшитый поликарбоксильный полимер.
30. Композиция по п.29, где полимер представляет поликарбофил.
31. Композиция по п.30, где источником перекиси является перекись карбамида.
32. Композиция по п.31, где перекись находится в количестве от примерно 0,034 до примерно 0,085% по массе.
33. Композиция по п.28 в виде дозированной формы, где композиция составлена для введения в количестве от примерно 1 до примерно 2,5 г на разовую дозу.
34. Композиция по п.28, где количество перекиси находится в интервале от 0,01 до 100 мг.
35. Композиция по пп.1, 16 или 28, где источник перекиси и биоадгезивная поперечносшитая полимерная лекарственная форма с длительным высвобождением находятся в синергически эффективных количествах.
RU2004116312/15A 2001-10-29 2002-10-28 Перекись в низкой концентрации для лечения или профилактики вагинальных инфекций RU2329829C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33068301P 2001-10-29 2001-10-29
US60/330,683 2001-10-29
US10/278,910 US7709026B2 (en) 2001-10-29 2002-10-24 Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections
US10/278,910 2002-10-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004116312A RU2004116312A (ru) 2005-04-10
RU2329829C2 true RU2329829C2 (ru) 2008-07-27

Family

ID=26959335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004116312/15A RU2329829C2 (ru) 2001-10-29 2002-10-28 Перекись в низкой концентрации для лечения или профилактики вагинальных инфекций

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7709026B2 (ru)
EP (1) EP1441769B1 (ru)
JP (2) JP5153049B2 (ru)
KR (1) KR101009146B1 (ru)
CN (1) CN1578676A (ru)
AR (1) AR037047A1 (ru)
AT (1) ATE297222T1 (ru)
AU (1) AU2002346897B2 (ru)
BR (1) BR0213584A (ru)
CA (1) CA2465133C (ru)
DE (1) DE60204584T2 (ru)
DK (1) DK1441769T3 (ru)
ES (1) ES2243772T3 (ru)
HK (1) HK1063290A1 (ru)
HR (1) HRP20040480B1 (ru)
HU (1) HU229487B1 (ru)
IL (2) IL161512A0 (ru)
MA (1) MA26289A1 (ru)
ME (1) MEP34608A (ru)
MX (1) MXPA04003977A (ru)
MY (1) MY137791A (ru)
NO (1) NO20042199L (ru)
NZ (1) NZ532294A (ru)
PE (1) PE20030492A1 (ru)
PL (2) PL216746B1 (ru)
PT (1) PT1441769E (ru)
RS (1) RS51154B (ru)
RU (1) RU2329829C2 (ru)
SI (1) SI1441769T1 (ru)
WO (1) WO2003037382A1 (ru)
ZA (1) ZA200402943B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8425892B2 (en) * 2001-10-29 2013-04-23 Columbia Laboratories, Inc. Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
CH697081A5 (de) * 2002-01-22 2008-04-30 Andreas F Dr Schaub Zusammensetzung für die Unterstützung der Geburt eines menschlichen Föten.
US20040126369A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-01 Richard Payne Delivery of peroxide-generating enzymes to the vaginal tract
DE10328942A1 (de) * 2003-06-27 2005-01-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmukosale Darreichungsformen mit verminderter Schleimhautirritation
ES2237298B1 (es) * 2003-07-16 2006-11-01 Italfarmaco, S.A. Formulaciones mucoadhesivas semisolidas.
US20050276865A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-15 Servet Buyuktimkin Peroxide compounds for the prevention and treatment of sexual dysfunction in humans
DE102004054552A1 (de) * 2004-11-11 2006-05-18 Hcb Happy Child Birth Holding Ag Neue Zusammensetzung zur Erleichterung der Humangeburt
ES2344673B1 (es) 2008-08-07 2011-05-03 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral.
US20120074014A1 (en) * 2010-09-27 2012-03-29 Lutran Industries, Inc. Product typically based on salt of peroxymonosulfuric acid and suitable for medicinal usage, and associated product fabrication
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
GB201108879D0 (en) * 2011-05-25 2011-07-06 Isis Innovation Vector
US9895311B2 (en) 2014-09-25 2018-02-20 Pharmiva Ab Foam-forming compositions and methods for delivering an active to a body cavity
EP3606516A4 (en) * 2017-03-30 2021-01-20 Scientelle, LLC METHODS OF TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTION
ES2947949T3 (es) 2017-05-23 2023-08-24 Pharmiva Ab Composiciones formadoras de espuma para administrar un activo a una cavidad corporal
CN113164384A (zh) * 2018-10-26 2021-07-23 维拉莫有限公司 黏膜粘附性凝胶组合物
US11850303B2 (en) * 2020-10-27 2023-12-26 Uqora, Inc. Gel and a suppository and methods to provide the gel and suppository

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2798053A (en) * 1952-09-03 1957-07-02 Goodrich Co B F Carboxylic polymers
BE535125A (ru) * 1954-01-25
NL230864A (ru) * 1957-08-27
US4127515A (en) * 1974-10-21 1978-11-28 Colgate-Palmolive Company Waxing sponge
US4607101A (en) * 1981-08-27 1986-08-19 Jaye-Boern Laboratories, Inc. Method of treating acne vulgaris with a composition containing carbamide peroxide
US4615697A (en) * 1983-11-14 1986-10-07 Bio-Mimetics, Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
US4657935A (en) * 1985-07-22 1987-04-14 Carlos Teplicki Real acne control (RAC)
US4923677A (en) * 1985-08-07 1990-05-08 Roy T. Witkin Chemical sterilization
US4997625A (en) * 1985-08-07 1991-03-05 Simon Gilbert I Chemical sterilization
US4670256A (en) * 1985-09-23 1987-06-02 V. Valhalla Corp. Vaginal conditioning for sexual activity
US4781923A (en) * 1987-07-20 1988-11-01 Pellico Michael A Antiseptic gels
US5536743A (en) * 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US6017521A (en) * 1989-10-31 2000-01-25 Columbia Laboratories, Inc. Use of polycarboxylic acid polymers to treat vaginal infections
US5376006A (en) * 1990-03-22 1994-12-27 Ultradent Products, Inc. Dental bleaching compositions and methods for bleaching teeth surfaces
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5573765A (en) * 1991-02-19 1996-11-12 Mark S. Reinhard Composition and method for treatment of vaginal yeast infections
US5340836A (en) * 1991-02-19 1994-08-23 Mark S. Reinhard Composition and method for treatment of vaginal yeast infections
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5571533A (en) * 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
US5667817A (en) * 1992-03-20 1997-09-16 Alcide Corporation Method and composition for prevention and treatment of female lower genital tract microbial infections
US5898037A (en) * 1992-11-13 1999-04-27 Marx; Alvin J. Formulations of magnesium compounds for local application and methods of treatment using the same
US5330761A (en) * 1993-01-29 1994-07-19 Edward Mendell Co. Inc. Bioadhesive tablet for non-systemic use products
US5489435A (en) * 1993-07-06 1996-02-06 Ratcliff; Perry A. Composition for treatment of abnormal conditions of the epithelium of bodily orifices
US6200557B1 (en) * 1993-07-06 2001-03-13 Perry A. Ratcliff Method of treating HIV by a topical composition
US5543150A (en) 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
UA39965C2 (uk) * 1993-12-03 2001-07-16 Лайфор Леборетріз Лтд Вірусоцидний, бактерицидний та руйнуючий сперматозоїди вагінальний засіб і вагінальний супозиторій ( варіанти )
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
US5741525A (en) * 1995-10-24 1998-04-21 Marshall University Research Corporation Vaginal pharmaceutical hydrogen peroxide composition
US6303147B1 (en) * 1995-12-27 2001-10-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bioadhesive solid dosage form
US5778886A (en) * 1996-02-27 1998-07-14 Shihata; Alfred Vaginal compositions combining a spermicidal agent and a peroxygen compound
US5819742A (en) * 1996-11-06 1998-10-13 Family Health International Vaginal device for preventing conception or the transmission of sexually transmitted diseases, or both
US6093394A (en) * 1997-04-11 2000-07-25 Gynelogix, Inc. Vaginal lactobacillus medicant
US5843998A (en) * 1997-06-30 1998-12-01 Song; Jin Skin blemish treatment
US6248358B1 (en) 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
DE69819748T2 (de) 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
US6117859A (en) * 1997-11-04 2000-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving chronic inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
DE69910210T2 (de) 1998-06-19 2004-06-17 Oxibio, Inc., Portland Implantierbare medizinische vorrichtung mit antiinfektiösen und kontrazeptiven eigenschaften
US6277363B1 (en) * 1998-09-21 2001-08-21 Vortech, Inc. Method and composition for treating chlamydia infection
US6159491A (en) * 1999-02-12 2000-12-12 Biovector Technologies, Inc. Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form
CA2386422A1 (en) 1999-10-22 2001-04-26 Lif-Hlaup Ehf. Bio-Gels Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for treatment of mucosal epithelial ulceration and/or erosion
US6200551B1 (en) * 2000-01-27 2001-03-13 Susan Ann Morgan Treatment for dry mouth employing carbamide peroxide
US6235314B1 (en) * 2000-08-08 2001-05-22 Sarfaraz K. Niazi Analgesic, anti-inflammatory and skeletal muscle relaxant compositions
ATE356798T1 (de) * 2000-10-02 2007-04-15 Univ New York State Res Found Naphthylsalicylanilide als antimikrobielle und entzündungshemmende mittel
US20030211173A1 (en) 2002-05-08 2003-11-13 Veach Tom C. Lubrication composition
WO2005014064A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-17 Basf Aktiengesselschaft Water-swellable material comprising coated water-swellable polymers
US20090156672A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-18 Northwestern University Substituted Phenyl Aziridine Precursor Analogs as Modulators of Steroid Receptor Activities

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005510505A (ja) 2005-04-21
PE20030492A1 (es) 2003-06-16
BR0213584A (pt) 2004-08-24
ZA200402943B (en) 2005-03-30
JP2010248232A (ja) 2010-11-04
US20030091644A1 (en) 2003-05-15
DK1441769T3 (da) 2005-09-12
ES2243772T3 (es) 2005-12-01
MEP34608A (en) 2011-02-10
EP1441769B1 (en) 2005-06-08
PL216746B1 (pl) 2014-05-30
AU2002346897B2 (en) 2008-04-17
MXPA04003977A (es) 2004-07-08
MY137791A (en) 2009-03-31
IL161512A (en) 2009-07-20
RU2004116312A (ru) 2005-04-10
MA26289A1 (fr) 2004-09-01
CN1578676A (zh) 2005-02-09
US7709026B2 (en) 2010-05-04
CA2465133C (en) 2012-03-06
CA2465133A1 (en) 2003-05-08
PT1441769E (pt) 2005-08-31
HRP20040480B1 (en) 2007-11-30
EP1441769A1 (en) 2004-08-04
RS51154B (sr) 2010-10-31
HU229487B1 (en) 2014-01-28
NO20042199L (no) 2004-05-26
NZ532294A (en) 2006-12-22
JP5153049B2 (ja) 2013-02-27
HRP20040480A2 (en) 2004-10-31
RS36604A (en) 2006-12-15
PL369725A1 (en) 2005-05-02
HUP0401672A3 (en) 2008-04-28
IL161512A0 (en) 2004-09-27
HK1063290A1 (en) 2004-12-24
ATE297222T1 (de) 2005-06-15
SI1441769T1 (sl) 2005-12-31
KR101009146B1 (ko) 2011-01-18
PL402550A1 (pl) 2013-08-05
AR037047A1 (es) 2004-10-20
KR20050056903A (ko) 2005-06-16
DE60204584D1 (de) 2005-07-14
DE60204584T2 (de) 2006-03-16
HUP0401672A2 (hu) 2005-07-28
WO2003037382A1 (en) 2003-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010248232A (ja) 膣感染を処置又は予防するための低濃度のペルオキサイド
EP1441770B1 (en) Vaginal formulation of lidocaine for treating uterine dysrhythmia
AU2002346897A1 (en) Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections
EA011952B1 (ru) Противовагинитные композиции, содержащие триазол
US6479045B2 (en) Vaginal pH buffering for preventing miscarriage and premature labor, by treating or preventing bacterial vaginosis
HU225990B1 (en) Use of beta-adrenergic agonists for the preparation of medicaments for treating endometriosis, infertility or improving fertility
US7687078B1 (en) Method of treatment
US20080182841A1 (en) Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
US20190262361A1 (en) Progesterone Receptor Modulators for Use in the Therapy of Uterine Fibroids
TWI337084B (en) Pharmaceutical composition containing low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections
US20060100182A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary incontinence
US20040131686A1 (en) Composition and method for treatment of bacterial vaginal infections
ADATIA A MULTIPLE SULPHANAMiDE THERAPEUTIC MEASURE FOR POST-OPERATIVE AND POST-PARTUM CARE OF CERVIX AND VAGINA
GB2565492A (en) Means for treating sexually-transmitted infectious diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141029