ES2237298B1 - Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. - Google Patents
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Abstract
Formulaciones mucoadhesivas semisólidas de aplicación vaginal, que contienen al menos dos polímeros bioadhesivos gelificantes y opcionalmente un ingrediente activo, útiles en la prevención y/o el tratamiento de diversas patologías y trastornos del ser humano o animal.
Description
Formulaciones mucoadhesivas semisólidas.
Esta invención se refiere a formulaciones
mucoadhesivas semisólidas de aplicación vaginal, que comprenden al
menos dos polímeros bioadhesivos y opcionalmente un ingrediente
activo. También hace referencia a sus usos en prevención o
tratamiento de diversas patologías y trastornos del ser humano o
animal.
El término bioadhesión se utiliza para definir la
habilidad de un material natural o sintético de pegarse a membranas
biológicas, resultando en un íntimo contacto del material con el
tejido por un período más o menos prolongado de tiempo. La
mucoadhesión se refiere a un caso especial de bioadhesión en el que
el tejido es una mucosa.
Estos conceptos han recibido un grado
significativo de atención debido a su potencial aplicación en la
administración de fármacos. Aunque existe debate acerca del
mecanismo de bioadhesión, la mayoría de los investigadores
concuerdan en que este fenómeno es de interés porque incrementa el
tiempo de residencia de una forma farmacéutica en el sitio de
absorción, y esto puede resultar en un aumento de la
biodisponibilidad del fármaco.
Una formulación bioadhesiva de liberación
controlada puede mejorar la. eficacia y/o la seguridad de un
tratamiento ayudando a mantener las concentraciones de fármaco
entre los niveles efectivo y tóxico, localizándolo en un tejido
específico, aumentando la intimidad y duración de contacto entre el
complejo fármaco-polímero y la superficie
tisular.
Por otra parte, una composición bioadhesiva
cuando es administrada por vía tópica (por ejemplo vaginal) no
experimenta metabolismo de primer paso por el hígado.
EP 0431719, EP 0500807, EP 0719146, WO 9610989,
WO 9913862 y WO 0124788 describen formulaciones bioadhesivas con un
polímero de ácido carboxílico entrecruzado (Polycarbophil) y un
polímero gelificante (preferiblemente Carbopol 934P) que pueden
contener diferentes principios activos.
FR 2609391 - GB 2199495 describen supositorios
bioadhesivos de aplicación vaginal formados por, al menos, un
polímero hidrofílico (NaCMC, HPMC o Carbopol) y un medicamento
(antifúngicos del tipo nistatina o imidazólicos).
WO 85/02092 describe composiciones bioadhesivas
para aplicación en piel o mucosas que incluyen un polímero
entrecruzado carboxi-funcional (Polycarbophil) y un
agente terapéutico.
US 5942243 describe una composición mucoadhesiva
en forma de hidrogel que comprende uno o más fármacos (clotrimazol,
nonoxynol-9, progesterona, etc.) y un copolímero
termoplástico.
EP 0818194 describe composiciones hidratantes
adhesivas a biomembranas que comprenden preferiblemente un polímero
entrecruzado con grupos carboxilo (Stablese, Carbopol 934P), un 1
polímero soluble en agua (Gantrez, NaCMC) y un compuesto
polihidroxilado (glicerina, propilenglicol). Opcionalmente pueden
contener medicamentos (antifúngicos, antibacterianos, antivirales,
espermicidas, etc.)
WO 97/15314 describe una composición farmacéutica
vaginal en forma de gel que contiene una fuente de peróxido
(peróxido de hidrógeno), un sistema buffer (ácido cítrico/citrato),
un polímero bioadhesivo acuosoluble (Carbopol 974P) y,
opcionalmente, un agente terapéutico adicional
(nonoxynol-9, etc.)
WO 98/20872 describe formulaciones tópicas que
comprenden un lípido microbicida (monocarpin) en un agente formador
de hidrogel (Carbopol, povidona, NaCMC, etc.)
WO 98/05303 describe complejos mucoadhesivos de
Polycarbophil y antifúngico o antiprotozoario (de tipo imidazol o
triazol) útiles en el tratamiento tópico de afecciones de mucosa, y
formulaciones en gel que los contienen.
WO 00/47144 describe una composición bioadhesiva
vaginal basada en formulación sinérgica de carragenina, agarosa,
polímeros de ácido acrílico (Pemulen) o Polycarbophil y agente
terapéutico.
WO 00/50078 describe microesferas para aplicación
en mucosas que comprenden al menos un antígeno y un bioadhesivo
(HPMC, Carbopol, Polycarbophil).
En suma, muchas formulaciones farmacéuticas
bioadhesivas han sido estudiadas en los últimos años, no siempre
con éxito. Existe, por tanto, la necesidad de disponer de nuevas
composiciones con propiedades bioadhesivas y organolépticas
optimizadas.
Los productos farmacéuticos bioadhesivos se
pueden presentar en distintas formas (partículas, suspensiones,
comprimidos, supositorios, geles, etc.) y ser administrados por
diferentes vías (ocular, nasal, vaginal, gastrointestinal, rectal,
dérmica, etc.).
La administración de fármacos por vía vaginal
puede ser una alternativa preferida en ciertos casos aunque, para
que la terapia sea exitosa, se deben superar algunas
dificultades.
Las formulaciones a utilizar por esta vía deben
ser cuidadosamente diseñadas para no producir efectos indeseados
en la paciente que conduzcan al incumplimiento del tratamiento.
Se ha visto que comprimidos y supositorios pueden
causar molestias (irritación), óvulos y cremas pueden producir
flujo vaginal excesivo.
Además, es preferible que las composiciones
posean buenas propiedades bioadhesivas pues, debido a las
características anatómicas y fisiológicas de la vagina, es muy
difícil lograr que permanezcan adheridas a sus paredes y puedan
liberar el fármaco en esta área durante un período de tiempo
prolongado.
La vagina es un tubo fibromuscular hueco formado
por tres capas tisulares: mucosa, muscular y adventicia.
La mucosa vaginal está constituida por epitelio
escamoso estratificado no queratinizado, carente de glándulas.
El epitelio vaginal es sensible a hormonas y
manifiesta cambios cíclicos y dependientes de la edad tanto
morfológicos como funcionales. Hasta la pubertad ocurre una atrofia
fisiológica.
Durante la pubertad, por acción de las hormonas
ováricas, el epitelio incrementa su grosor y resistencia para
comenzar a ser más o menos atrófico una vez instaurada la
menopausia.
La mucosa vaginal se continúa hacia el exterior,
a nivel de los genitales externos, formando la mucosa vulvar,
constituida por un epitelio similar al vaginal.
La vagina está colonizada por flora bacteriana
mixta en la que predominan los lactobacilos. Hasta la menopausia el
pH normal está entre 3,5 y 4,5. En las mujeres postmenopáusicas el
pH vaginal pasa a ser relativamente alto y pierde las colonias de
lactobacilos.
La funcionalidad fisiológica de la zona
vulvovaginal puede facilitar, en ciertas circunstancias, el
establecimiento de patologías de base inflamatoria o
infecciosa.
Las condiciones inflamatorias que afectan la
mucosa vaginal y pueden afectar también a la vulva son denominadas
vulvovaginitis. Pueden ser secundarias a múltiples causas
incluyendo infecciones, irritación, alergia o enfermedades
sistémicas.
Para el alivio sintomático del prurito vaginal
extremo, especialmente en las vulvovaginitis pediátricas, se suele
recurrir a la administración de derivados de adrenocorticoides por
vía tópica (en piel o membranas mucosas externas).
Las infecciones vulvovaginales requieren del
tratamiento con distintos fármacos por vía oral o intravaginal, por
ejemplo antisépticos, antibióticos, antimicóticos o antivirales,
dependiendo de su etiología.
Las vulvovaginitis atróficas se suelen tratar con
geles hidratantes tópicos (vaginales), sin principio activo o con
estrógenos, dependiendo de su causa.
Existen además otras indicaciones para el
tratamiento por vía vaginal, tanto para el abordaje de problemas
locales como de trastornos sistémicos.
La dificultad o imposibilidad de concebir o
mantener el embarazo puede requerir de estimulación/apoyo de la
fase lútea en mujeres en edad fértil.
Asimismo, en los abortos de repetición o amenazas
de aborto se recurre a la administración empírica de progesterona
natural por vía vaginal.
En los programas de reproducción asistida (por
diferentes técnicas) se suele recurrir a la administración de
hormonas, preferentemente progesterona natural, tanto por vía oral
como vaginal. En algunos de estos programas se administra también
estriol por vía vaginal.
En inducción del parto o finalización de la
gestación, se contempla administrar prostaglandinas o sus análogos,
con vistas a la maduración y dilatación del cérvix uterino y la
estimulación uterina.
En patologías cicatriciales, por ejemplo luego de
episiotomía postparto o tras conización cervical, se suelen
administrar por vía tópica fármacos que favorecen la
cicatrización.
Por otra parte, ante la necesidad de métodos
anticonceptivos se ha propuesto la administración de gestágenos y
estrógenos por vía vaginal.
Existe, por tanto, la necesidad de contar con
composiciones farmacéuticas mucoadhesivas vaginales de fácil
aplicación, elevada bioadhesión, no irritantes ni incómodas para la
paciente y que permitan liberación controlada de principios
activos.
Fig.1 - gráfico que ilustra la bioadhesión
(indicada en términos de Area) de cinco formulaciones (A, B, C, D y
E) de acuerdo a la presente invención.
Fig.2 - gráfico que ilustra la bioadhesión
comparada de dos formulaciones de acuerdo a la presente invención
(G y H) con una disponible comercialmente
(F-Crinone®)
Fig.3 - gráfico que ilustra los perfiles de
cesión de cuatro formulaciones de acuerdo a la presente
invención
Fig.4 - gráfico que ilustra los perfiles de
cesión de formulaciones de estriol 0,05% con distintos
excipientes.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporcionan formulaciones mucoadhesivas semisólidas
que se pueden aplicar fácilmente, poseen muy buena bioadhesión, no
causan irritación ni molestias al paciente, tienen propiedades
hidratantes y permiten la liberación controlada de
principio(s) activo(s).
Las formulaciones de la presente invención tienen
muy buena capacidad bioadhesiva. Permiten un contacto directo y
prolongado del agente hidratante y/o del fármaco con biomembranas,
asegurando así una acción óptima sobre éstas sin producir mayores
molestias al paciente.
Por otra parte, poseen agradables propiedades
organolépticas las que, sumadas a su elevada bioadhesión,
contribuyen a mejorar el cumplimiento en tratamientos preventivos o
terapéuticos.
Asimismo, los geles bioadhesivos de la presente
invención muestran una gran versatilidad. Permiten incorporar
cantidades muy dispares de fármaco (desde centésimas a decenas de
gramos de principio activo/100 gramos de formulación) manteniendo
excelente bioadhesión y logrando eficacia terapéutica.
Por otra parte, mediante la selección cuali y
cuantitativa de sus componentes, permiten ajustar el perfil de
cesión del fármaco de acuerdo al objetivo buscado en cada caso,
haciendo posible espaciar las aplicaciones (hasta una aplicación
diaria o incluso más) y/o obtener un producto seguro.
En consecuencia, las formulaciones de la presente
invención van a ser útiles como composiciones hidratantes y/o para
la administración controlada de fármacos en mucosas, en particular
a nivel vaginal.
Una clase preferida de polímeros bioadhesivos a
utilizar en esta invención es la constituida por polímeros de ácido
acrílico entrecruzado con alilsacarosa o aliléteres del
pentaeritritol, disponibles comercialmente bajo la denominación
Carbopol® (Carbomer) por B.F.Goodrich Chemical Co.
Carbopol 934P se suele considerar el candidato
ideal para administración vaginal. Durante el desarrollo de las
formulaciones de la presente invención, se ha encontrado que otros
polímeros, por ejemplo Carbopol 971P, pueden ser empleados con muy
buenos resultados.
Otra clase de polímero bioadhesivo a emplear en
la presente invención es la constituida por polímeros de ácido
acrílico entrecruzado con divinilglicol, disponible comercialmente
con la marca Noveon® AA-1 Polycarbophil USP
(Policarbofil AA1).
En particular, el uso conjunto de Carbopol 971P
NF y Policarbofil AA1 confiere excelentes propiedades bioadhesivas
a las formulaciones presentes.
Una realización de la presente invención se
refiere a formulaciones bioadhesivas que comprenden:
- un primer polímero gelificante bioadhesivo del
tipo del ácido poliacrílico entrecruzado con divinilglicol (en
particular Policarbofil AA1) en una cantidad entre 0,1% y 5% en peso
de la formulación,
- un segundo polímero gelificante bioadhesivo
derivado del ácido acrílico entrecruzado con alilsacarosa o
alilpentaeritritol, seleccionado entre Carbopol 971P, Carbopol 940,
Carbopol 941, Carbopol 980, Carbopol 981, en una cantidad entre
0,1% y 5% en peso de la formulación,
- un agente hidratante (o humectante)
seleccionado entre glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol,
polietilenglicoles (por ejemplo PEG-4,
PEG-6, PEG-8), poligliceroles (como
diglicerol o triglicerol), sorbitol, pentaeritriol, derivados de
metiléter de glucosa, en una cantidad entre 0% y 20% en peso de la
formulación,
- un componente graso, seleccionado entre
parafina, vaselina, aceite mineral, aceites vegetales (por ejemplo
de palma, maíz, cacahuete), aceites vegetales hidrogenados, en una
cantidad entre 0% y 20% en peso de la formulación,
- un agente solubilizante (o tensioactivo)
seleccionado entre ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol
(como Labrafil M 1944) y derivados polioxietilenados de aceite de
ricino (como Cremophor EL), en una cantidad entre 0% y 20% en peso
de la formulación,
- un agente neutralizante, seleccionado de NaOH,
KOH y trietanolamina, en cantidad suficiente para situar el pH de
la formulación entre 2 y 6,
- agua, en cantidad suficiente para completar la
formulación.
Además de los componentes antes mencionados, las
formulaciones de la presente invención pueden incluir uno o más
aditivos farmacéuticamente aceptables.
Aditivos usuales incluyen agentes conservantes
seleccionados entre parabenos (por ejemplo metilparabeno,
propilparabeno) ácido sórbico y sus sales, ácido benzoico y sus
sales, etc. en una cantidad entre 0,02% y 1% en peso de la
formulación.
Otros aditivos que pueden ser utilizados son
aromatizantes, colorantes e incrementadores de la penetración.
Los fármacos que pueden ser administrados
empleando las formulaciones de la presente invención, pero sin
limitarse exclusivamente a ellos, incluyen: hormonas,
antibacterianos, antifúngicos, antivirales, agentes
anti-enfermedad de trasmisión sexual
(anti-STD), espermicidas, anestésicos locales,
anti-inflamatorios, relajantes del músculo liso
(antiespasmódicos), inductores del parto (prostaglandinas),
etc.
A modo de ejemplos no limitativos cabe citar los
siguientes: Estrógenos: estriol,
17-\beta-estradiol.
Progestágenos: progesterona, medrogestona,
medroxi-progesterona.
Antiprotozoarios : metronidazol
Antibacterianos: clindamicina, trimetoprim,
sulfametoxazol, penicilinas(ampicilina,meticilina),
cefalosporinas,te-
traciclinas (doxiciclina), bacitracina, lincomicina, colistina, polimixinaB, vancomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina, estreptomicina, eritromicina, amikacina, tobramicina.
traciclinas (doxiciclina), bacitracina, lincomicina, colistina, polimixinaB, vancomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina, estreptomicina, eritromicina, amikacina, tobramicina.
Antifúngicos: clotrimazol, ketoconazol,
miconazol, fenticonazol, tioconazol, sertaconazol, oxiconazol,
itraconazol, butaconazol, terconazol, saperconazol, troconazol,
fluconazol, econazol, nistatina, amfotericina B.
Antivirales (anti-HIV,
anti-Herpes) con propiedades espermicidas:
nonoxinol-9, octoxinol-9,
menfegol.
Anestésicos locales: tetracaina, mepivacaina,
lidocaina, benzocaina, procaina.
Corticoesteroides antiinflamatorios
(glucocorticoides): beta-metasona, hidrocortisona,
triamcinolona, mometasona.
Antiinflamatorios no esteroideos: diclofenac,
etodolac, ibuprofeno, indometacina, meloxicam, piroxicam.
Relajantes del músculo liso (agonistas
(\beta-adrenérgicos): terbutalina, ritodrina,
isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol,
bitolterol y pirbuterol.
Inductores del parto (Prostaglandinas y
análogos): PGF2\alpha (dinoprostona), PGF2\alpha (dinoprost),
carboprost, sulprostona, misoprostol, gemeprost.
Una realización especialmente preferida de la
presente invención se refiere a formulaciones bioadhesivas que
comprenden progesterona natural micronizada entre 10 y 50% en peso
de la formulación. Estas composiciones son útiles en tratamientos
de deficiencias de la fase lútea, en particular en procedimientos
de fertilización "in vitro" (FIV), y son administradas
de manera que se obtienen niveles séricos de progesterona de 7 a 20
ng/ml.
Otra realización especialmente preferida se
refiere a formulaciones mucoadhesivas que contienen estriol en una
cantidad entre 0,001 y 1% en peso de la formulación. Estas
composiciones son útiles en el tratamiento o la prevención de
atrofia urogenital por déficit estrogénico.
Otra realización especialmente preferida se
refiere a formulaciones bioadhesivas que comprenden clotrimazol
entre 1 y 50% en peso de la formulación. Estas composiciones son
útiles en el tratamiento o la prevención de candidiasis
vaginal.
Otra realización especialmente preferida se
refiere a formulaciones mucoadhesivas que contienen clindamicina
entre 1 y 30% en peso de la formulación. Estas composiciones son
útiles en el tratamiento o la prevención de vaginosis por agentes
infecciosos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de los geles bioadhesivos de la presente invención en la
preparación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de
diversas patologías y trastornos a nivel vaginal.
Las composiciones mucoadhesivas de la invención
son aplicadas en una cantidad suficiente para formar una capa sobre
toda la superficie vaginal, usualmente en una cantidad entre 1 a 5
gramos.
Los dispositivos que se pueden utilizar con este
fin son cualquiera de aquellos conocidos en el estado de la
técnica, por ejemplo un aplicador con émbolo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al procedimiento para la preparación de las formulaciones
bioadhesivas que comprende los pasos de:
- añadir los polímeros gelificantes al agua
destilada, agitando enérgicamente hasta conseguir una perfecta
dispersión,
- adicionar a la mezcla de la etapa anterior el
agente neutralizante, agitando hasta lograr el pH adecuado,
- incorporar el resto de los componentes de la
formulación al gel resultante de la etapa anterior.
Sin perjuicio de lo cual, cualquier otro método
de los conocidos por un experto en la materia, se puede utilizar
para la obtención de las formulaciones de la invención.
Las propiedades de las formulaciones de la
presente invención se manifiestan a través los siguientes ensayos
"in-vitro" e
"in-vivo" no limitativos:
El aparato utilizado para medir esta propiedad es
un analizador de textura, tal como el texturómetro
TA-XT 2I de Stable Micro Systems, U.K., y el método
es el descrito por Peh, K. et al. en J. Pharm. Sci. 2, 1999
con ciertas modificaciones descritas a continuación.
Una membrana de cuero curtido, ligeramente
humedecida con agua destilada, se coloca en el soporte superior
móvil del equipo. La cantidad necesaria de gel para formar un disco
de alrededor de 4 cm de diámetro, se deposita en la plataforma
inferior del texturómetro.
Se desplaza la membrana en forma descendente
hasta que hace contacto con el gel y se aplica una fuerza
predeterminada (0,1 kg durante 30 seg). A continuación se inicia la
separación desplazando la membrana en sentido ascendente a una
velocidad predeterminada (1 mm/s).
Para evaluar la mucoadhesión de las diferentes
formulaciones se determinan la fuerza de adhesión y el trabajo de
adhesión. La medida correspondiente a la fuerza de adhesión se
obtiene cuando el gel se separa completamente de la membrana. El
trabajo de adhesión se calcula a partir del área de la curva
obtenida al representar la fuerza que opone el gel a la separación
frente al tiempo. Cada gel fue analizado por quintuplicado.
Empleando el método antes mencionado (a una
temperatura de 25ºC) se determinó la bioadhesión de las
formulaciones A a H definidas a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
A
Clotrimazol | 25% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Glicerina | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
Formulación
B
Progesterona | 25% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Propilenglicol | 10% |
Cremophor | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
C
Progesterona | 25% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Propilenglicol | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
D
Estriol | 0,05% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Glicerina | 10% |
Cremophor | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
E
Estriol | 0,05% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Glicerina | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
F
Disponible comercialmente (Crinone®).
Progesterona | 8% |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
G
Progesterona | 8% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Propilenglicol | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
Formulación
H
Progesterona | 8% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Propilenglicol | 10% |
Cremophor | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
Los resultados obtenidos se muestran en la tabla
I y en los gráficos 1 y 2 del anexo de pág.27.
Formulación | Fuerza (g) | Área promedio (g s) |
A | 95,221 | 603,392 |
B | 118,525 | 861,549 |
C | 84,324 | 566,349 |
D | 178,637 | 580,897 |
E | 118,318 | 529,677 |
F | 88,760 | 332,231 |
G | 89,830 | 515,224 |
H | 115,476 | 660,255 |
El análisis de estos resultados permite concluir
que los geles de la presente invención tienen excelente capacidad
bioadhesiva, superando los valores obtenidos con la formulación
comercialmente disponible (Formulación F).
Esta característica se mantiene aún a altas
cargas de principio activo (Formulaciones A, B y C), lo que las
hace útiles en aquellas situaciones en las que se busca una
aplicación diaria o una única aplicación de la formulación, como es
el caso de los tratamientos FIV con progesterona y la terapia
antifúngica con clotrimazol, respectivamente.
El aparato utilizado para determinar los perfiles
de cesión es un microdializador, tal como el Quix Sep® de Membrane
Filtration Products,Inc.USA, y el método similar al descrito por
Senel, S. et al. en Proceed. Int. Symp. Control. Rel.
Bioact. Mater., 1998 o Chang, J.Y. et al. en Int.J.Pharm.,
2002 con ciertas modificaciones descritas a continuación.
Se deposita alrededor de 1 g de gel en el
dispositivo microdializador y se cubre con una membrana Cellu Sep®
T2 de 6.000-8.000 Da de tamaño de corte
molecular.
Se introduce el sistema en un vaso con
25-50 ml de solución tampón y se mantiene en
agitación magnética media.
A los tiempos preestablecidos se toma 1 ml del
medio de disolución y se reemplaza con solución fresca.
Las muestras obtenidas se cuantifican por
espectrofluorimetría (\chi_{excitación} = 280 nm ,
\chi_{emisión} = 312 nm).
Se elabora una recta de calibrado con valores de
fluorescencia para disoluciones estándar (0,05-10
\mug/ml) y se utiliza para obtener la concentración de estriol de
las diferentes muestras.
Empleando el método antes mencionado se
determinaron los perfiles de cesión de las formulaciones J a R
definidas a continuación.
Formulación
J
Estriol | 0,05% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,0% |
Propilenglicol | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100 |
Formulación
K
Estriol | 0,05% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Glicerina | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100 |
Formulación
L
Igual a Form.K pero además contiene 10%
Cremophor.
Formulación
M
Igual a Form. K pero además contiene 5%
Parafina.
Formulación
N
Igual a Form. K pero con 10% Propilenglicol en
lugar de 10% Glicerina
Formulación
O
Igual a Form. K pero además contiene 5%
Labrafil.
Formulación
P
Igual a Form. K pero además contiene 5%
Vaselina.
Formulación
Q
Estriol | 0,005% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,0% |
Glicerina | 10% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100 |
Formulación
R
Igual a Form. Q pero además contiene 10%
Cremophor.
Los resultados obtenidos se muestran en los
gráficos 3 y 4 del anexo de pág.28.
El análisis de los mismos permite concluir que la
selección cual y cuantitativa. de los polímeros y. demás..
excipientes permite obtener diferentes perfiles de cesión del
principio activo, acordes a los objetivos buscados en cada
caso.
Esta característica es particularmente importante
en aquellos geles que contienen fármacos de efectos indeseables
dependientes de la dosis, como es el caso de los estrógenos.
\newpage
En el presente estudio se utilizaron un total de
32 ratas Wistar hembras ovariectomizadas que se distribuyeron
aleatoriamente en grupos con 8 animales cada uno (2
animales/jaula):
Grupo 1: | tratado con Formulación T (0,125 mg estriol) |
Grupo 2: | tratado con Formulación E (0,125 mg estriol) |
Grupo 3: | tratado con Formulación Q (0,0125 mg estriol) |
Grupo 4: | tratado con Formulación S (0,005 mg estriol) |
Formulación E: detallada en pág. 14
Formulación Q: detallada en pág. 17
Formulación S: igual a Formulaciones E y Q pero
conteniendo 0,002% de estriol en lugar de 0,05% y 0,005% de
estriol, respectivamente.
Formulación T: disponible comercialmente
(Ovestinon®) conteniendo 0,1% de estriol.
Las formulaciones farmacéuticas se administraron
tópicamente, mediante una cánula, por vía vaginal en un volumen de
125 \muL la primera formulación y 250 \muL las tres
restantes.
Tras haber transcurrido 15 días desde la
ovariectomía, se realizó un frotis vaginal diario a cada rata hasta
comprobar el estado menopáusico en todas las ratas, determinando la
ausencia de células cornificadas.
El mismo día que no se detectaron células
cornificadas, se extrajo de cada rata una muestra de 0,1 mL de
sangre para la determinación de los niveles basales de estriol
mediante EIA (Kit Comercial Oxford Biomedical).
Al día siguiente se administraron las 4
formulaciones a los 4 grupos experimentales y se tomaron muestras
de 0,25 mL de sangre a los 30 min. y a las 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48
horas.
Coincidiendo con el último muestreo (48 h) se
realizó el primer frotis vaginal. Se siguieron realizando frotis
vaginales diarios hasta la aparición de células cornificadas y
entonces se dejaron de hacer.
Las muestras de sangre se centrifugaron a 12000
rpm durante 2 min. para la obtención de plasma que se congeló a
-20ºC. Una vez hecha la extracción de la última muestra de sangre
(48 h) se procedió a la extracción de estriol de las muestras de
plasma y a su inmediata determinación mediante EIA.
Los resultados obtenidos se muestran en la tabla
II.
Se introdujo, a través de la vulva, 1 mL de
solución salina estéril en la vagina de las ratas y cuidadosamente
se realizó la extracción de exudado. A continuación se procedió a
la extensión del frotis. Por cada rata se realizaron dos frotis,
que fueron fijados y teñidos, uno con el método de
Diff-Quick y otro con el de Papanicolau.
El efecto del tratamiento con cada una de las
formulaciones se observó en función de la aparición de epitelio
vaginal cornificado, según el test de Allen-Doisy.
Este es un test de actividad estrogénica. La desaparición de
leucocitos y la aparición de células cornificadas en el frotis
vaginal constituye un resultado positivo.
Los resultados obtenidos se muestran en la tabla
III.
El análisis de los resultados obtenidos permite
concluir que las formulaciones de la presente invención, a pesar de
tener concentraciones entre 2 y 50 veces menores, muestran una
eficacia terapéutica similar a la de la formulación comercialmente
disponible (Formulación T).
La invención se ilustra con los siguientes
ejemplos no limitativos:
Progesterona | 25% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,25% |
Policarbofil AA-1 | 0,75% |
Propilenglicol | 10% |
Cremophor | 10% |
Metilparabeno | 0,15% |
Propilparabeno | 0,05% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Estriol | 0,05% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Glicerina | 10% |
Metilparabeno | 0,15% |
Propilparabeno | 0,05% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
Estriol | 0,005% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,5% |
Policarbofil AA-1 | 1,5% |
Glicerina | 10% |
Metilparabeno | 0,15% |
Propilparabeno | 0,05% |
KOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Clotrimazol | 25% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,25% |
Policarbofil AA-1 | 0,75% |
Glicerina | 10% |
Cremophor | 10% |
Metilparabeno | 0,15% |
Propilparabeno | 0,05% |
KOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Clindamicina | 10% (p/p) |
Carbopol 971P | 0,25% |
Policarbofil AA-1 | 0,75% |
Propilenglicol | 10% |
Metilparabeno | 0,15% |
Propilparabeno | 0,05% |
NaOH | csp pH 4,5 |
Agua | csp 100% |
Claims (18)
1. Formulación mucoadhesiva vaginal
caracterizada porque comprende:
- un primer polímero gelificante bioadhesivo del
tipo del ácido acrílico entrecruzado con divinilglicol, en una
cantidad entre 0,1% y 5% en peso de la formulación,
- un segundo polímero gelificante bioadhesivo del
grupo de los polímeros del ácido acrílico entrecruzado con
alilsacarosa o aliléteres del pentaeritritol, seleccionado entre
Carbopol 971P, Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 980, Carbopol
981, en una cantidad comprendida entre 0,1% y 5% en peso de la
formulación,
- un agente hidratante en una cantidad entre 0% y
20% en peso de la formulación,
- un componente graso en una cantidad entre 0% y
20% en peso de la formulación,
- un solubilizante en una cantidad entre 0% y 20%
en peso de la formulación,
- un agente neutralizante, seleccionado de NaOH,
KOH, trietanolamina, en cantidad suficiente para situar el pH de la
formulación entre 2 y 6,
- agua, en cantidad suficiente para completar la
formulación.
2. Formulación de acuerdo a la reivindicación 1
caracterizada porque el polímero de ácido acrílico
entrecruzado con divinilglicol es Policarbofil AA1.
3. Formulación de acuerdo a la reivindicación 1
caracterizada porque el polímero de ácido acrílico
entrecruzado con alilsacarosa o aliléteres del pentaeritritol es
Carbopol 971P.
4. Formulación de acuerdo a la reivindicación 1
en la que el agente hidratante es seleccionado entre glicerina,
propilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicoles,
poligliceroles, sorbitol, pentaeritriol, derivados de metiléter de
glucosa.
5. Formulación de acuerdo a la reivindicación 1
en la que el componente graso es seleccionado entre parafina,
vaselina, aceite mineral, aceites vegetales, aceites vegetales
hidrogenados.
6. Formulación de acuerdo a la reivindicación 1
en la que el solubilizante es seleccionado entre ésteres de ácidos
grasos de polietilenglicol y derivados polioxietilenados de aceite
de ricino.
7. Formulación de acuerdo a las reivindicaciones
anteriores caracterizada porque además comprende un agente
conservante seleccionado entre parabenos, ácido benzoico o sus
sales, ácido sórbico o sus sales, en una cantidad entre 0,02% y 1%
en peso de la formulación.
8. Formulación de acuerdo a las reivindicaciones
anteriores caracterizada porque además comprende un
ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado entre hormonas,
antibacterianos, antimicóticos, antiprotozoarios, agentes
anti-STD, espermicidas, anestésicos locales,
anti-inflamatorios, inductores del parto, relajantes
del músculo liso.
9. Formulación de acuerdo a la reivindicación 8
caracterizada porque el ingrediente activo es la hormona
progesterona en cantidad farmacéuticamente eficaz y no tóxica, y
porque es administrada de manera que se obtienen niveles séricos de
progesterona de 7 a 20 ng/ml.
10. Formulación de acuerdo a la reivindicación 9
en la que la progesterona es progesterona natural micronizada.
11. Formulación de acuerdo a la reivindicación 8
caracterizada porque el ingrediente activo es la hormona
estriol en una cantidad farmacéuticamente eficaz y no tóxica.
12. Formulación de acuerdo a la reivindicación 8
caracterizada porque el ingrediente activo es el antimicótico
clotrimazol en una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica.
13. Formulación de acuerdo con la reivindicación
8 caracterizada porque el ingrediente activo es el
anti-bacteriano clindamicina en una cantidad
terapéuticamente eficaz y no tóxica.
14. Procedimiento para la preparación de las
formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones anteriores
caracterizado porque comprende las etapas de:
- añadir los polímeros gelificantes sobre el agua
destilada e ir agitando enérgicamente hasta lograr una perfecta
dispersión,
- ir agregando sobre la mezcla el agente
neutralizante mientras se agita hasta lograr el pH adecuado,
- incorporar el resto de los componentes de la
formulación al gel resultante de la etapa anterior.
15. Uso de las formulaciones de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento de
aplicación en la mucosa vaginal.
16. Uso de la formulación de acuerdo con la
reivindicación 9 o 10 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de deficiencias de la fase lútea.
17. Uso de la formulación de acuerdo con la
reivindicación 11 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de atrofia urogenital por déficit
estrogénico.
18. Uso de la formulación de acuerdo con la
reivindicación 12 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de candidiasis vaginal.
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