UA74168C2 - Лікування ендометріозу або безпліддя, або покращення плідності та застосування бета-адренергічного агоніста для виробництва лікарського засобу - Google Patents

Abstract

Винахід належить до медицини, описує застосування -адренергічного агоніста для лікування ендометріозу, для лікування безпліддя або для покращення плідності, а також для приготування лікарського засобу.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується фармацевтичної композиції і способу для локального застосування з метою лікування ендометріозу, лікування безпліддя і покращення плідності.

Ендометріоз являє собою стан, при якому тканина, ідентична або подібна внутрішній оболонці матки, присутня у анормальних місцях, тобто, зовні матки. Уражаючи головним чином гінекологічні та інші органи нижньої області тазу, ендометріоз часто супроводжується симптомами болісних маткових спазмів (дисменорея), болю в тазовій області і безпліддя. Відносно низька захворюваність ендометріозом, практично невідомий період 70 його розвитку і інвазивна природа діагностичних процедур створюють великі перешкоди для вивчення можливості запобігання ендометріозу.

Класичні способи лікування ендометріозу, як показує практика, призводять до істотного зменшення розміру (але не зникненню) ендометріотичних уражень і зниження болю; проте ці способи лікування звичайно полягають в імітації менопаузи або вагітності, таким чином блокуючи овуляцію. Оскільки традиційні способи лікування 12 ендометріозу неминуче запобігають вагітності шляхом блокування овуляції, великою перевагою була б можливість застосування таких способів лікування, що не порушують нормальний менструальний цикл.

Менструальний цикл може бути розділений на три характеристичні фази на основі скорочуваності матки: рання фолікулярна фаза, пізня фолікулярна фаза і лютеальна фаза. Під час ранньої фолікулярної фази скорочення матки в основному антеградні і поширюються від дна до цервікального кінця матки. Така картина скорочуваності ефективна для наступного випорожнення вмісту матки (менструації). У цій фазі менструального циклу жінка звичайно відчуває скорочення матки, і вони можуть бути представлені як мініатюрна модель родових переймів. Іноді ці скорочення матки можуть стати такими болісними, що заважають повсякденній діяльності і можуть потребувати лікування і/або перерви у виконанні повсякденних обов'язків. Такі болісні скорочення матки називаються дисменореєю. с

Пізня фолікулярна фаза відрізняється переважаючими ретроградними (від шийки у матку) скороченнями. Ге)

Вони грають роль у швидкому транспортуванні сперми з цервікальної області до дистального кінця труб, де здійснюється запліднення. Скорочення під час пізньої фолікулярної фази, як відомо, безболісні.

Лютеальна фаза відрізняється прогестерон-індукованою нерухомістю матки з можливими низькоамплітудними, двоспрямованими скороченнями, які починаються з обох кінців матки і зустрічаються в со середній області. Ці двоспрямовані скорочення можуть сприяти правильному розташуванню плоду, що Ге) розвивається в середній області порожнини матки, де найбільш імовірно відбувається імплантація.

Нещодавні дослідження пов'язують ендометріоз з дискінетичними картинами скорочуваності матки під час - менструального циклу (Заіатапса, А., Веїгап, Е., зирепдотейіа! Сопігасцйу іп Мепзігча! Рпазе Мівцарйвей «К ру Ттапзмадіпаї Зоподгарпу іп Раїйепів м/ййп Епаотеїгіовіз. Регій. З(егії, 65:193-95 (1995)). Аналогія з іншими формами дискінезії гладких м'язів (такими як синдром подразненої товстої кишки) дозволяє припустити, в що зміна скорочуваності матки, пов'язана з ендометріозом, є гіперкінетичною за типом (5апійїрро, -.5.,

УУакіт, М.с., Зспікіег, К.М., Мивзтап, М.А. Епдопеїйгіовів іп аззвосіайоп м/ййп шіегіпе апота|у, Ат. .). Обрвіеї.

Супесої!. 1986; 154:39-43). «

Зокрема, гіперкінетичні скорочення матки, пов'язані з ендометріозом, можуть перешкоджати нормальному З 50 антеградному випорожненню менструальної крові, що звичайно відбувається під час ранньої фолікулярної фази с менструального циклу. У нормі менструальна кров виходить з матки у напрямку піхви, проте анормальні з» скорочення матки можуть спричинити хаотичний вихід менструальної крові з матки крізь усі отвори, включаючи маткові труби (внаслідок високого тиску середовища зовні порожнини матки). Це може призвести до збільшення ретроградної кровотечі. Ретроградна кровотеча зрештою може бути одним з факторів, що ініціюють розвиток ендометріотичних імплантатів через безпосередній засів залишками тканини ендометрію і активацію хронічної і запальної реакції. «» Хоча вважається, що всі жінки у деякій мірі щонайменше деякий час зазнають ретроградну кровотечу під час менструації (тобто, під час ранньої фолікулярної фази) (НаЇте, у., Наттопа, М.., НиїкКа, 9.Р., Каї, 5.06., - ТаЇрег, І.М., Кеїгодгаде тепвігайоп іп Ппеайу мотеп апа іп райепів м/йп епаотеїйгіовів, 9. Ат. Авв.

Ге»! 20 Супесої!. І арагозсорізів З (4 Зи,рріЇ, 55, 1996), нещодавнє дослідження показало, що жінки, страждаючі на ендометріоз, мали більше залишків ендометрію, які показували сильнішу схильність до росту в культурі, ніж со залишки, отримані від жінок, що не мали ендометріозу (Вшейці, О., Ковзві, 5., АІропейці, А., Роїйї, М., Ое лЛедіег, О., Маззоппеаиу, М., еї аїЇ., ((ЛЧегіпе сопігасційу іп райепів ом/йй епдотейгіовів. У. Ат. Авв.

Супесо)ї. І арагозсорівзів З (4 Зиррії, 55, 1996). Інше дослідження показало більш обширне транспортування у 29 напрямку матки і труб макро-альбумінових агрегатів, мічених Тс-99 (технецієм) і введених в стінку піхви, у

ГФ) жінок з зареєстрованим ендометріозом, ніж у здорових жінок (ІеуепдесКег, с, Кипл, с, УМйаЄ І, Веї 0.,

Оеїпіпдег Н., (Шегіпе Пурегрегівіаівіз апа аузрегізіаівіз аз аувіипсіопе ої (Ше теспапізт ої гарій врегт о ігапзрогі іп рабепів м/йй епдотеїгіовіз апа іптепійу, Нит. Кергод. 1996; 11:1542-51).

Крім того, зміни нормальних ретроградних скорочень під час пізнього фолікулярного циклу можуть виявитися 60 шкідливими для швидкого транспортування сперми і для плідності. Це зумовлено тим, що скорочуваність вздовж жіночих статевих шляхів (матки і труб), здається, є головним двигуном, забезпечуючим швидке транспортування сперми з цервікальної області до дистального кінця труб, де відбувається запліднення. Дослідження показують, що сперму було знайдено в тазовій порожнині через кілька хвилин після статевих зносин, задовго до того, як вона могла потрапити туди власним шляхом, що підтверджує участь ретроградної скорочуваності матки в бо швидкому транспортуванні сперми (Кипл, С, ВеїЇ, О., Оеїіпіпдег, Н., Ума! Ї., І еуепдесКег, б., Те даупатісв ої гарій взрегт (гапзрогі (год їйе Тетае депіайа іїгасї: оемідепсе йот мадіпаї зоподгарпу ої шегіпе регізіаІзіз апа пузіегозаіІріпдозсіпіїдгарпу. Нит. Кергод. 1996; 11:627-32).

Відомо, що р-адренергічні агоністи, включаючи, наприклад, тербуталін, інгібують скорочуваність гладких М'язів. Тербуталін та інші р-адренергічні агоністи виявляють свої фармакологічні ефекти шляхом активації аденілциклази, ферменту, який каталізує перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) у циклічний аденозинмонофосфат (ЦАМФ). Активація аденілциклази р-адренергічними агоністами підвищує внутрішньоклітинні рівні ЦАМФ. Циклічний АМФ, у свою чергу, знижує присутність внутрішньоклітинного вільного

Са", необхідного для активації легколанцюгової міозинкінази, ферменту, що фосфорилує міозин і таким чином 70 дозволяє йому з'єднуватися з актином з утворенням актоміозину. Нестача Са 7" призводить до припинення взаємодії актину і міозину з результуючим інгібуванням скорочуваності гладких м'язів.

Тербуталін звичайно використовують як бронходилататор, і він був схвалений, наприклад, Управлінням США з санітарного нагляду за якістю продуктів харчування і медикаментів, для лікування астми.

Оральний і внутрішньовенний тербуталін також використовують у якості помірно ефективних засобів 75 лікування передчасних пологів шляхом припинення скорочувань або шляхом відкладення пологів (І угепав, 5.,

Сгаппеп, А., Гіпарего, В., еї аіЇ., РпагтасокКіпеїйїсв ої Тегршарйпе Юигіпд Ргедпапсу, Еиг. 9. Сііп. РНнаптасої, 29:619-623 (1986); Вего, с., І іпарего, С, Кудеп О., Тегршарйпе іп (Ще Тгеайтепі ої Ргефегпт Іароиг, Еиг. У.

Кезгріг. Оів., 65:219-230 (1984)).

Застосування тербуталіну в лікуванні дисменореї також було описано. В одному з досліджень показано, що 20 тербуталін інгібує активність міометрію, посилює кровообіг у матці і полегшує біль під час маткових скорочень, що супроводжує дисменорею (АкКкегпіипа, М., Апдегезоп, К.Е., апа Іпдетагезоп, Е., ЕМПесів ої

Тегршарйпе оп Муотейіа! Асіїмйу, (егіпе Віоод Ріом,, апа ІГожег Ардотіпа! Раїп іп МУотеп м/йй Ргітагу

Оузтепогтпоеа, Вг. 9. ої Обрвіеім 5 Суп., 83(9): 673-788 (1976). КиПапаег, 5., Змапрего, Г., Тегршаїїпе

Іппаїайоп їТог АППеміайоп ої бемеге Раїп іп Евззепіїаї Сузтепоїтпоеа, Асіа Орзіеї, СбупесоЇї. Зсапа., 60:425-27 с 25 (1981)). Хоча ця терапія дійсно забезпечує деяку ефективність, таке лікування недостатнє для більшості о пацієнтів, яким доводиться приймати додаткові ліки для адекватного полегшення. Крім того, ефект кожної аерозольної дози триває всього 1 годину (там же).

Крім того, використання тербуталіну та інших р-адренергічних агоністів для запобігання або лікування дисменореї або передчасних пологів без звичайно очікуваних побічних ефектів описано в патентній заявці США со 30 Мо09/145,172. Ці побічні ефекти обговорені нижче. со

Недоліки, пов'язані з терапевтичним застосуванням р-адренергічних агоністів, таких як тербуталін, обмежують їх корисність. Наприклад, вони виявляють низьку біодоступність після орального прийому. Хоча вони -- легко абсорбуються, р-адренергічні агоністи виявляють обширну сульфатацію під час метаболізму першого «Її проходу. Біодоступність оцінена лише у 15-2095. Супутнє вживання їжі додатково знижує біодоступність ще на 35 3095 (Вгісапу!: Зсіепійіс Бгоспиге, Авіга Егапсе І арогаюгіез (1993)). -

Крім того, терапевтичне застосування тербуталіну спричиняє істотні шкідливі побічні ефекти, як згадано вище, особливо на кардіоваскулярну систему. Як симпатоміметичний амін, тербуталін може викликати проблеми у пацієнтів з кардіоваскулярними розладами, включаючи аритмію, коронарну недостатність і гіпертензію. «

Внутрішньовенне застосування тербуталіну асоційоване з серцебиттям і периферичним тремором ( АкКегішпа, 7

М., Апдегезоп, Е.Е., апа Іпдетагезоп, Е., ЕПесів ої Тегршайпе оп Муотейіа! Асіїмйу, (Легіпе Віоод Ріо, с апа Гожмег Ардотіпа! Раїп іп Муотеп м/йй Ргітагу ЮОузтепогтпоеа, Вг. У. Обрвїєї. Супсої, 83: 673-78 (1976)). На "з додаток, з'ясовано, що внутрішньовенний тербуталін загострює діабет і кетоацидоз, якщо вони були раніше.

Застосування тербуталіну також може бути проблематичним для пацієнтів з гіпертиреозом, цукровим діабетом, або припадками у анамнезі. Інші шкідливі ефекти включають тремор, нервозність, підвищений пульс і 75 запаморочення. Менш поширені шкідливі побічні ефекти включають головний біль, дрімоту, блювоту, нудоту, потіння, скорочення м'язів і зміни в ЕКГ. Таким чином, незважаючи на їх ефективність, такі способи лікування с» часто протипоказані через потенційні шкідливі наслідки, за винятком застосування, описаного в патентній -з заявці США Мо09/145,172.

Цей винахід стосується фармацевтичної композиції що включає (і) терапевтично ефективну

Ге) 50 кількість Д-адренергічного агоніста для лікування ендометріозу або безпліддя, або для покращення плідності; і со (ї) фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій.

Винахід також стосується способу лікування ендометріозу або безпліддя, або способу покращення плідності, який включає застосування терапевтично ефективної кількості композиції, що включає р-адренергічний агоніст і фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій, локально у вагінальній слизовій оболонці пацієнта, що потребує лікування. (Ф) Винахід також стосується способу лікування ендометріозу або безпліддя, або способу покращення плідності, ко який включає застосування терапевтично ефективної кількості композиції, що включає р-адренергічний агоніст, без утворення шкідливих рівнів в крові рД-адренергічного агоніста. во Визначення "Покращення плідності" означає, без обмежень, підвищення швидкості зачаття або плідності у жінки. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість, необхідну для забезпечення бажаного ефекту.

Під "Лікуванням ендометріозу" розуміється: (ї) запобігання ендометріозу у жінки, яка може бути схильна до ендометріозу, але ще не має такого діагнозу; 65 (і) інгібування ендометріозу, тобто припинення його розвитку; і/або (ії) зниження ендометріозу, тобто забезпечення його регресії.

"Лікування безпліддя" означає, без обмежень, зниження безпліддя, підвищення швидкості зачаття або покращення плідності у жінки зі зниженою або послабленою плідністю або з визнаним безпліддям. "Пацієнт" означає особу, що знаходиться під медичним наглядом або проходить лікування. "Вагінальна слизова оболонка" означає слизову оболонку піхви.

Фармацевтичний склад за винаходом

Цей винахід стосується фармацевтичної композиції що включає (і) терапевтично ефективну кількість р-адренергічного агоніста для лікування ендометріозу, лікування безпліддя, і/або для покращення плідності; і (її) фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій, що забезпечує ефективність без утворення 70 шкідливих рівнів в крові р-адренергічного агоніста. р-адренергічні агоністи включають, без обмежень, тербуталін, ритодрин, ізоксуприн, фенотерол, сальбутамол, гексопреналін, метапротеренол, бітолтерол і пірбутерол.

Переважно, р-адренергічним агоністом є тербуталін. Хімічна формула тербуталіну 5-(2-((1,1-диметилетил)аміно|-1-гідроксиетил)1,3-бензолдіол. Його структурна формула така: он Н но М сна "Ес тоди сно "Ново, он 2 .

Точний механізм дії р-адренергічного агоніста на ендометріоз, безпліддя і плідності невідомий, хоча є загальне припущення, що він діє як релаксант гладких м'язів матки. Рахується, що р-адренергічні агоністи нормалізують гіперактивну/дискінетичну активність матки без зміни нормальної картини скорочень під час менструального циклу. Очікується, що шляхом нормалізації дисфункціональних маткових сч » скорочень р-адренергічний агоніст буде знижувати запалення і біль у тазовій області за рахунок зниження (о) ретроградної кровотечі, яка, за припущенням, приймає участь у розвитку ендометріозу. Ефект р-адренергічного агоніста на ретроградну кровотечу може бути виміряний шляхом контролю рівнів СА-125 (Сапсег Апіїдеп-125).

Звичайно рівні СА-125 під час менструації підвищуються; проте це підвищення у випадку ендометріозу виражене со зо ще більше. Здогадно, р-адренергічний агоніст зменшує підвищення рівнів СА-125 під час менструації.

Крім того, очікується, що р-адренергічний агоніст буде лікувати безпліддя, асоційоване з ендометріозом, ікс, навіть при видимому вияві ендометріозу від слабкого до середнього. Хоча точний механізм цього ефекту -- невідомий, очікується, що нормалізація ретроградних скорочень буде покращувати швидке транспортування сперми з цервікальної області до дистального кінця труб, де здійснюється запліднення. Ретроградне З транспортування у середині циклу доведено шляхом візуалізації ретроградного (від піхви до труб) зміщення ч-

Тес-99-мічених макро-альбумінових агрегатів; ця техніка називається гістеросальпінгосцинтіграфією (ГСС).

Крім того очікується, що р-адренергічний агоніст може покращувати плідність навіть у жінок, що не мають визнаного безпліддя (тобто у жінок, що мають лише незначний ступінь маткової дискінезії, визнаний чи не « визнаний раніше). Хоча точний механізм цього ефекту невідомий, очікується, що у жінок з матковою дискінезією тербуталін буде покращувати скорочуваність матки, таким чином покращуючи швидке транспортування сперми з лей с цервікальної області до дистального кінця труб, де здійснюється запліднення. ц Також очікується, що будь-який з цих симптомів може лікуватися без утворення звичайно очікуваних "» шкідливих рівнів в крові рД-адренергічного агоніста.

Крім того, р-адренергічні агоністи мають ту перевагу перед класичними способами лікування ендометріозу, що вони не блокують овуляцію. -і Фармацевтично прийнятним біоадгезивний носієм є водонерозчинний, водонабухаючий, біоадгезивний їз зшитий полімер полікарбонової кислоти.

Застосування такого біоадгезивного носія у вигляді полімеру полікарбонової кислоти у комбінації - з р-адренергічним агоністом має кілька переваг порівняно з застосуванням р-адренергічного агоніста самого

Ф 20 або з іншими композиціями. Після введення препарату такий біоадгезивний носій забезпечує контрольовану і пролонговану дію р-адренергічного агоніста через вагінальну слизову оболонку. За рахунок со вивільнення р-адренергічного агоніста безпосередньо і локально через вагінальну слизову оболонку застосовується відносно знижена, але сфокусована концентрація р-адренергічного агоніста, що приводить до зниження багатьох істотних побічних ефектів, асоційованих зі шляхами метаболізму першого проходу.

Крім того, біосадгезивний носій може бути представлений у будь-якій фармацевтично прийнятній формі,

ГФ) включаючи гель, крем, таблетку, пілюлю, капсули, супозиторій, плівку або іншу фармацевтично прийнятну 7 форму, що буде приклеюватися до вагінальної слизової оболонки. Оскільки біоадгезивна якість за винаходом запобігає розрідженню і вимиванню р-адренергічного агоніста, р-адренергічний агоніст може ефективно во застосовуватися навіть під час менструації.

Базовий склад системи доставки ліків за винаходом - композиція біоадгезивного, водонерозчинного, водонабухаючого зшитого полімеру полікарбонової кислоти, у яку введений р-адренергічний агоніст - загалом описаний у патенті США Мо4,615,697, Кобріпзоп (що далі згадується як "патент "697"), що включений в цю заявку у вигляді посилання. в5 Щонайменше 8095 мономерів, з яких складається полімер, повинні містити хоча б одну карбоксильну функціональну групу. Зшиваючий агент має бути присутнім у такій кількості, щоб забезпечувати достатню біоадгезію і водонерозчинність. Ці характеристики дозволяють системі залишатися прикріпленою до цільових епітеліальних поверхонь протягом достатнього часу, щоб забезпечити дію бажаної дози.

Цей рівень біоадгезії звичайно досягається, якщо зшиваючий агент присутній у кількості 0,1-6,095 від ваги полімеру. Більш переважно, зшиваючий агент присутній у кількості 1,0-2,095 від ваги полімеру. Придатні зшиваючі агенти включають, серед інших, дивінілгліколь, дивінілбензол, М,М-діалілакриламід, 3,4-дигідрокси-1,5-гексадієн, 2,5-диметил-1,5-гексадієн та інші подібні агенти. Адгезивна міцність може бути виміряна за допомогою поверхневих тензометрів, що серійно випускаються.

Переважним полімером для використання тут є полікарбофіл (Роїусагрорпії О.5.Р. серійно випускається В.Р. 7/0 Зооагісн Зресіайу Роїутегз ої Сіемеїапа, ОН, під торговою маркою МОМЕОМО-ААТ). Полікарбофіл - це поліакрилова кислота, зшита дивінілгліколем (Те Опіей З(афїез РІаптптасореїа, 1995 еаййоп, Опіей 5іа(ев

Рпагтасореїа! Сопмепійп, Іпс., КосКмПе, Магуїапа, аї радез 1240-41).

Полікарбофіл звичайно використовують в інших системах доставки ліків. Наприклад, полікарбофіл є головним інгредієнтом у вагінальному зволожувачі КБеріепеФ. Його також використовують у якості основи для композицій з іншими активними речовинами, такими як прогестерон (СтіпопеФ) (див. патент США Мо5,543,150) і

Мопохупо!-9 (Адумапіаде-58)) (див. патент США Мо5,667,492).

Інші корисні біозадгезивні полімери, що можуть бути використані у композиції за винаходом, згадані в патенті "697. Наприклад, вони включають полімери поліакрилової кислоти, зшиті З,4-дигідрокси-1,5-гексадієном, і полімери поліметакрилової кислоти, зшиті дивінілбензолом. Ці полімери не повинні використовуватися у формі їх солей, бо це б знизило їх біоадгезивну здатність. Ці біоадгезивні полімери можуть бути отримані звичайним способом вільнорадикальної полімеризації, відомим спеціалістам в цій області, тобто шляхом застосування ініціаторів, таких як пероксид бензоїну і азобісізобутиронітрил. Типові способи отримання корисних біоадгезивів також описані в патенті 697.

Крім того, зі зшитим полімером у композиції може бути змішана одна або кілька добавок, описаних в патенті сч "697, для максимальної ефективності системи доставки ліків або для зручності пацієнта. Такі добавки можуть включати, серед інших, лубриканти, пластифікатори, консерванти, гелеутворювачі, утворювачі таблеток, і) утворювачі пілюль, утворювачі супозиторіїв, плівкоутворювачі, кремоутворювачі, дезінтегратори, покриття, зв'язуючі, носії, барвники, смакові добавки, ароматизатори, зволожувачі, регулятори в'язкості і регулятори рН. Винахід включає також інші добавки, відомі спеціалістам. со зо Переважний варіант композиції за винаходом, СОЇ -2301, включає такі інгредієнти: (Се) - - зв ці ч 4 З с . Сорвінога сел 00000808 08 » -І Окремі інгредієнти СОЇ -2301 добре відомі і серійно випускаються відомими виробниками.

Метилпараамінобензойна і сорбінова кислоти являють собою консерванти, які можуть бути замінені іншими ве відомими консервантами, такими як бензойна кислота або пропіонова кислота. - Карбомер 943Р являє собою гелеутворювач, який можна замінити іншими гелеутворювачами, включаючи, 5р але не обмежуючись ними, карбомер 974, карбомер 980, метилцелюлозу або пропилцелюлозу.

Ме, Гліцерин являє собою зволожувач; альтернативні зволожувачі включають, наприклад, пропиленгліколь і с дипропиленгліколь.

Легкий рідкий парафін являє собою пом'якшувач; альтернативні пом'якшувачі включають, наприклад, масла, такі як мінеральне масло, арахісова олія, рицинова олія, кунжутна олія або кукурудзяна олія. 5Б Гідроксид натрію є сильною основою, що застосовується для регулювання рівня рн; він може бути замінений іншими основами, що звичайно застосовуються з цією метою. (Ф) ІГАВКАРІГФ М2130 - необов'язковий агент, що забезпечує змащування і діє як вибілювач для композиції. ка Інші відомі лубриканти і/або вибілювачі можуть бути використані у якості заміни.

Загальний спосіб приготування композиції включає гідратацію полімерів, роздільне змішування полімерної 60 фази (водорозчинних інгредієнтів) і масляної фази (маслорозчинних інгредієнтів), нагрів і змішування двох фаз ії гомогенізація суміші. Як приклад, полімерна фаза може бути приготована шляхом розчинення сорбінової кислоти і метилпараамінобензойної кислоти в очищеній воді (яка повинна містити близько 395 надлишкового об'єму з розрахунку втрат на випарування), переважно при 75-782С. Потім суміш охолоджують звичайно до кімнатної температури і додають полікарбофіл і карбомер 934Р. Полімери гідратують шляхом змішування 65 протягом кількох годин, звичайно близько 2-3 годин, до отримання рівномірної, гладкої, гомогенної, без грудочок, гелеподібної полімерної суміші. Коли полімери будуть повністю гідратовані,

примішують р-адренергічний агоніст до отримання гомогенної суспензії.

Масляну фазу загалом готують шляхом сплавлення разом І АВКАРІЇ Ф М2130, гліцерину і легкого рідкого парафіну і нагріву суміші до -75-7820. Потім суміш охолоджують до 7602. Тим часом полімерну фазу, описану вище, нагрівають до тієї ж температури. Потім полімерну фазу додають до нагрітої масляної фази. Дві фази ретельно змішують з отриманням рівномірного, кремоподібного білого продукту. Додають гідроксид натрію, скільки необхідно для доведення рН до 2,5-4,5, звичайно до «4. Після охолодження суміші її деаерують.

Фахівцю в цій області буде зрозуміло, що композицію можна змінювати для придання їй різних властивостей.

Наприклад, можна регулювати концентрацію біоадгезивного полімеру для забезпечення більшої або меншої 70 біоадгезії. В'язкість можна змінювати шляхом змінювання рН або шляхом змінювання концентрації полімеру або гелеутворювача. Можуть мінятися відносні концентрації масел і води для модуляції швидкості вивільнення тербуталіну з системи доставки ліків. Також можна змінювати рН для регулювання швидкості вивільнення або біоадгезивності препарату.

Інший переважний варіант фармацевтичної композиції за винаходом наведений в Табл.2. сч о

Кінцева ває 101010 с

Ще один переважний варіант фармацевтичної композиції за винаходом наведений в Табл.3. со - ч зв м ч 4 2 с . що

Кінцева вав 1111 вою -і Стеарат магнію і тальк являють собою лубриканти; альтернативні лубриканти включають стеарат кальцію або стеаринову кислоту. е Діоксид кремнію являє собою добавку для підвищення сковзання; альтернативні добавки включають - колоїдний кремнезем або целюлозу.

Гідроксипропилметилцелюлоза - зв'язуюче; альтернативні зв'язуючі включають метилцелюлозу, б карбоксиметилцелюлозу, крохмаль, глюкозу, лактозу або желатин. со Лактозу використовують у якості розріджувача; альтернативні розріджувачі включають манітол, мікрокристалічну целюлозу, цукор, що пресується, або дигідрат дикальційфосфату.

Кукурудзяний крохмаль являє собою дезінтегратор; альтернативні дезінтегратори включають Мметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гуарову смолу або агар.

Переважний на цей час спосіб виробництва таких біоадгезивних таблеток включає три етапи, описані нижче:

Ф, 1. Перший етап: виробництво гранулята. ко Гідроксипропилметилцелюлозу 15000 (НРМС 15000) змішують з кукурудзяним крохмалем і лактозою і, у випадку активного інгредієнта, нечутливого до вологи, додають активний інгредієнт. Суміш зволожують водним бо розчином гідроксипропилметилцелюлози 5 (НРМС 5) і замішують/гранулюють.

Гранулят висушують у печі в атмосфері теплого повітря (5022) до вологовмісту нижче 2,590.

Висушений гранулят роздрібнюють у вібраційному грануляторі з ситом з неіржавіючої сталі, розмір комірки 100Омкм. 2. Другий етап: виробництво таблетувальної суміші. Змішують тальк, діоксид кремнію, стеарат магнію і, у 65 випадку активного інгредієнта, чутливого до вологи, додають активний інгредієнт. Все просівають через ситову машину з розміром отвору 500Омкм і потім переносять у змішувач з вільним падінням.

Додають гранулят з етапу 2, а після цього - полікарбофіл, карбомер 934Р і лактозу. Все перемішують до гомогенності. 3. Третій етап: таблетування.

Таблетувальну суміш пресують у таблетки за допомогою поворотної таблетувальної машини, оснащеної штампами УОмм, з плоскою верхньою стороною і заокругленою нижньою (г-Умм), обидві сторони зі скошеними кромками. Таблетки знепилюють і упаковують.

Як описано вище, активний інгредієнт, нечутливий до вологи, переважно додають під час виробництва гранулята. Проте в альтернативі активний інгредієнт можна додавати на другому етапі після сушки і просівання /о гранулята. Крім того, що буде оцінено фахівцями, цей другий спосіб особливо переважний, якщо активний інгредієнт чутливий до вологи.

У переважному на цей час способі виробництва активний інгредієнт переважно захищають від вологи. Вологу грануляцію роблять на основі лактози, кукурудзяного крохмалю і НРМС. Тестостерон, полікарбофіл, карбомер 934Р, тальк і стеарат магнію додають у сухому стані для кінцевого пресування.

Крім того, що буде оцінено фахівцями після вивчення ознайомлення з цією заявкою, для оптимізації бажаних характеристик таблеток можна варіювати матеріали композиції. Наприклад, за рахунок поступового зменшення кількості лактози і кукурудзяного крохмалю і поступового збільшення кількості карбомера 934Р поступово збільшується час, потрібний для гідратації таблетки.

Способи за винаходом

Цей винахід стосується способу лікування ендометріозу, лікування безпліддя і/або покращення плідності, який включає застосування терапевтично ефективної кількості композиції, що містить р-адренергічний агоніст і фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій, локально у вагінальній слизовій оболонці пацієнта, що потребує лікування. Ці способи також можуть застосовуватися без звичайно очікуваних шкідливих рівнів Д-адренергічного агоніста в крові. Га

Вагінальний шлях застосування зі специфічною біоадгезивною полімерною композицією, описаною вище, о сприятливий, оскільки він дозволяє уникнути метаболізму першого проходу у печінці, що звичайно є істотним при оральному прийомі р-адренергічного агоніста. Нещодавно цей переважний ефект першого маткового проходу (ГІЕ5Т ОТЕВІМЕ РАБ ЕЕРЕСТФ) був підтверджений |ІЗНІ-міченим прогестероном або тербуталіном в іп міго (ех-мімо) моделі людської маткової перфузії. Тому вагінальне застосування такого препарату забезпечить со достатньо низькі терапевтичні концентрації р-адренергічного агоніста в матці і системні концентрації, щоб «о уникнути шкідливих реакцій.

Переважно, «0,5-2,5г композиції за винаходом застосовують вагінально. Більш переважно, -1-1,5г композиції (7 за винаходом застосовують вагінально. «Е

Крім того, кількість ВД-адренергічного агоніста, придатного за винаходом, переважно складає від 21 до «мг, більш переважно від 72 до 4мг. Дози більше мг загалом не рекомендуються через побічні ефекти, що - супроводжують такі рівні. Композицію застосовують переважно один раз кожні 12-96 годин. При вагінальному застосуванні композиція за винаходом залишається прикріпленою до епітеліальних поверхонь протягом щонайменше 24-48 годин. Щоб визначити, чи залишається композиція прикріпленою, вимірюють вагінальну рН. «

Оскільки композиція за винаходом діє як буферний агент у діапазоні рН «2,5-4,5, виміряні значення рН у цьому діапазоні, переважно близько рН 4,0, повинні означати тривалу присутність композиції за винаходом. не) с Усі публікації і патентні заявки, згадані тут, включені в цю заявку у вигляді посилання. Прийнятні з» варіації, які можуть бути здійснені кваліфікованим фахівцем, допустимі у межах області винаходу.

Claims (20)

1. Формула винаходу -І ї5» 1. Спосіб лікування ендометріозу або безпліддя або покращення плідності шляхом інгібування ретроградних скорочень або шляхом поліпшення скорочуваності матки, який включає застосування терапевтично ефективної - кількості композиції, що включає Р -адренергічний агоніст і фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій, Ге»! 20 локально у вагінальній слизовій оболонці пацієнта, що потребує лікування.
2. 2. Спосіб за п. 1, де г-адренергічним агоністом є тербуталін. со З.
3. Спосіб за п. 2, де при призначенні композиції у дозі приблизно 0,5-2,5г забезпечується доставка тербуталіну у кількості від менше 1 до приблизно 8мгГ.
4. 4. Спосіб за п. З, де композиція застосовується у дозі приблизно 1,0-1,5г, яка забезпечує доставку 59 тербуталіну у кількості від менше 2 до приблизно 4мгГг. ГФ)
5. 5. Спосіб за п. 4, де біоадгезивний носій включає зшитий водонерозчинний, але водонабухаючий полімер 7 полікарбонової кислоти.
6. 6. Спосіб за п. 5, де полімером є полікарбофіл.
7. 7. Спосіб за будь-яким із пп. 4 або 6, де композицію застосовують кожні 12-96 годин. 60
8. 8. Спосіб за будь-яким із пп. 4 або 6, де композицію застосовують два рази на тиждень.
9. 9. Спосіб за будь-яким із пп. 4 або 6, де композиція додатково є таблеткою.
10. 10.Застосування Б -адренергічного агоніста і фармацевтично прийнятного біоадгезивного носія для виробництва лікарського засобу для застосування у вагінальній слизовій оболонці при лікуванні ендометріозу в5 або безпліддя або для покращення плідності шляхом інгібування ретроградних скорочень або шляхом поліпшення скорочуваності матки.
11. 11. Застосування за п. 10, де г-адренергічним агоністом є тербуталін.
12. 12. Застосування за пп. 10 або 11, де лікарський засіб має такий склад, щоб забезпечити доставку однієї дози від менше 1 до приблизно 8мг Р-адренергічного агоніста.
13. 13. Застосування за будь-яким з пп. 10-12, де біоадгезивним носієм є зшитий водонерозчинний, але водонабухаючий полімер полікарбонової кислоти.
14. 14. Застосування за п. 11, де концентрація тербуталіну складає від менше 0,195 до приблизно 0,49оваг./ваг.
15. 15. Застосування за п. 13, де полімером є полікарбофіл.
16. 16. Застосування за п. 14, де лікарський засіб має такий склад, щоб забезпечити доставку від менше 2 до 70 приблизно 4мг тербуталіну застосуванням однієї дози у від приблизно 1,0 до приблизно 1,5г.
17. 17. Застосування за п. 15 або 16, де лікарський засіб застосовують кожні 12-96 годин.
18. 18. Застосування за п. 15 або 16, де лікарський засіб застосовують два рази на тиждень.
19. 19. Застосування за будь-яким з пп. 10-18, де лікарський засіб вводиться безпосередньо через вагінальну слизову оболонку, що, таким чином, запобігає утворенню шкідливих рівнів в крові згаданого Р -адренергічного агоніста.
20. 20. Застосування за будь-яким з пп. 10-19, де лікарський засіб має форму таблетки. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 11, 15.11.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с (Се) «-

    «

    м. -

    с . и? -І щ» - б 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5