JP2008505977A - 治療薬及び／又は健康増進薬の膣送達用被覆経膣デバイス - Google Patents

Abstract

治療薬又は健康増進薬を送達するための経膣デバイス。該経膣デバイスは、フィルム、フォーム、ストリップ、キャップ、カップ又は粒子を含む塗布物又は被覆物で、部分的に又は完全に被覆若しくは覆われている、若しくは付着している。該デバイスの塗布物は、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物からなる。

Description

本発明は、治療薬及び／又は健康増進薬の送達用被覆経膣デバイスに関する。該デバイスは、層、フィルム、フォーム、繊維、ストリップ、座薬、ペレット、錠剤、ソフトゲルカプセル、キャップ、カップ又は粒子を含む塗布物又は被覆物によって全体又は部分的に被覆されるか、覆われるか或いは結合している。該塗布物は一層又は数層を形成し、可溶性材料でも不溶性材料でもよい。更に、該デバイスの塗布物は、膣粘膜を通して子宮及び／又は全身循環に送達するのに適した治療薬及び／又は健康増進薬又はこの組み合わせを含む粘膜接着剤組成物を備えるか、又は添合されている。特に、本発明は、塗布物又は被覆物の一層又は複数層で被覆された、或いはこれら被覆物と組合わせたタンポン、タンポン状デバイス、膣フォーム、膣ペッサリー、膣ペレット、膣リング、膣座薬、膣ペレット又は膣パッチのような経膣デバイスを用いる治療薬及び／又は健康増進薬の子宮又は全身循環への標的送達に関し、前記塗布物又は被覆物が粒子、フォーム、フィルム又はストリップで形成されるか、或いは経膣デバイスへの取り付け又は結合用のキャップ、カップ、フィルム、フォーム、座薬、ペレット、ソフトゲル、カプセル又はストリップを形成している。該デバイスは、全身的治療に必要な濃度よりも低濃度で子宮又は全身循環に薬物を直接送達することができ、従ってより低い全身濃度とより低い副作用を提供できる。

患者の口からの治療薬、苦痛緩和剤、薬物及び天然物の全身投与は、経口投与が副作用によってしばしば制限されるため、一般に多くの女性患者の症状を緩和することに成功していなかった。こうした失敗は、有効投与レベルの薬剤を標的部位へ送達し、達成することに失敗した結果であると思われている。

膣粘膜を介して子宮及び／又は全身循環への経膣薬物送達経路が本発明者等によって発見され、例えば、1997年6月11日出願の特許文献1の優先権を主張した35U.S.C.111(b)に基づき1998年5月15日出願した特許文献２に開示されている。特許文献３は上記出願に由来する。

前記特許文献に開示されている経膣送達経路には改善の余地がある。本発明は、被覆材料の一層又は複数層を有する経膣デバイスの塗布物又は被覆物内に、若しくは前記デバイスをかかる塗布物又は被覆物で完全又は部分的に被覆するか又は前記経膣デバイスにかかる被覆物を結合させて薬物のより定量的に隔離により一層有効な膣粘膜を介した経粘膜送達の改良に関する。

米国暫定特許出願番号60/049,325 米国特許継続出願番号09/079,897 米国特許第6,086,909号公報

それゆえ、本発明の主目的は、塗布物の一層又は複数層を有する塗布物もしくは被覆物で被覆されるか、覆われるか又は結合された経膣デバイス、或いは治療薬又は健康増進薬を含有し、且つこれらを放出し膣粘膜を介して子宮及び／又は全身循環に送達することができる粘膜接着剤組成物を備えるフィルム、フォーム、ストリップ、キャップ又はカップで覆われたデバイスを提供することにある。

本発明の一態様は、治療薬又は健康増進薬を女性患者に送達するための経膣デバイスであり、該経膣デバイスが膣タンポン、膣タンポン状デバイス、膣リング、膣ペッサリー、膣フォーム、膣座薬、膣錠剤、膣ペレット又は膣パッチであり、また前記経膣デバイスがフィルム、ストリップ、層、キャップ、カップ、フォーム、座薬、ペレット、錠剤、ソフトゲル、カプセル、又は粒子を備える被覆物で全体に又は部分的に被覆されるか、覆われるか或いは結合されており、前記塗布物又は被覆物が更に治療薬又は健康増進薬を含む。

本発明の他の態様は、デバイスの塗布物又は被覆物に添合される粘膜接着剤組成物として処方された治療薬又は健康増進薬を含む被覆物で被覆されるか、覆われるか又は結合された経膣デバイスである。

本発明のまた更なる態様は、抗菌剤、血管拡張剤、非ステロイド系抗炎症薬(NSAI)、プロスタグランジン阻害剤、COX-1阻害剤、COX-2阻害剤、局部麻酔薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネルブロッカー、β―アドレナリン作用薬、ビスフォスフォネート、ロイコトリエンブロッカー、平滑筋阻害剤、ペプチド、タンパク質、筋異常収縮阻害剤及び抗HIV薬及びこれらの組み合わせからなる群より選択した少なくとも一つの治療薬、或いは薬用植物、体によい微生物、ビタミン、ハーブ、ミネラル、酵素、補酵素、補助因子、酸化防止剤、かゆみ止め添加剤、相乗剤、天然物からの抽出物、テルペノイド、アルカロイド、シキマート、ポリケチド及びこれらの組み合わせからなる群より選択した少なくとも一つの健康増進薬を含有する粘膜接着剤組成物を備える塗布物又は被覆物で被覆又は覆われている経膣デバイスである。

本発明のまた更なる態様は、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を塗布物に添合するか、又はデバイス用の取り付け可能な被覆物として提供される経膣デバイスである。

本発明のまた更なる態様は、フィルム、フォーム、ストリップ又は粒子の塗布物で被覆されるか、又はフィルム、フォーム、ストリップ又は粒子の被覆物で覆われている経膣デバイスであり、前記塗布物又は被覆物が、治療薬及び／又は健康増進薬と組み合わせた適当な生体適合性賦型剤を含む粘膜接着剤組成物を備える。

本発明の更に別の態様は、治療薬及び／又は健康増進薬を備え、更に飽和脂肪酸の半合成グリセリドのような親脂肪性担体、平均分子量6000のポリエチレングリコール、平均分子量1500のポリエチレングリコール、平均分子量400のポリエチレングリコール又はこれらの混合物のような親水性担体、アルギン酸塩、ペクチンもしくはセルロース誘導体のような粘膜接着剤組成物、並びに胆汁酸塩、有機溶媒、エトキシジグリコール又はエステル交換ストーンオイルのような浸透エンハンサーから選択した賦型剤を含む粘膜接着剤組成物である。

本発明の更に別の態様は、経膣デバイス用の塗布物又は被覆物への添合用粘膜接着剤組成物であり、該組成物には親脂肪性又は親水性担体が約６０から９０重量％の量、粘膜接着剤が約５から２５重量％の量、浸透エンハンサーが約５から２０重量％の量で存在する賦型剤を含む。

別の態様において、本発明は治療薬及び／又は健康増進薬を子宮に送達するための膣タンポン又はタンポン状デバイスを提供し、該デバイスが治療薬及び／又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を添合した材料のカップもしくはキャップの多孔質フォーム、フィルム又はストリップで更に被覆されたカップ又はキャップ状部分を備える。

本発明の更に別の態様において、塗布物又は被覆物で被覆又は覆われた経膣デバイスは、生態接着剤微粒子、クリーム、錠剤、ソフトゲルカプセル、カプセル、ローション、フォーム、軟膏、溶液又はゲルとして処方され、全て規則正しく、制御された又は持続性の制御された放出形態である粘膜接着剤組成物を含む。

（定義）
“剤”、“活性化合物”、“化学物質”、“活性成分”又は“薬物”は、病態生理学的症状の治療、処置又は制御に適した治療上効果的な化合物を意味する。

“治療薬”又は“薬剤”は、治療薬、健康増進薬、両者の混合物又はその他の治療上有効な製薬上適合した薬剤を意味する。

“近位端”は、タンポン、タンポン状フォーム又は他の経膣デバイスを挿入した際に子宮及び膣の上壁に最も近接位置した膣の端を意味する。

“遠位端”は、膣にタンポン、タンポン状フォーム又は他の経膣デバイスを挿入した際に子宮及び膣の上壁から離れて位置する経膣デバイスの末端を意味する。

“経膣デバイス”は、ペッサリー、スポンジ、錠剤、ペレット、リング又は一般に膣に挿入可能な他の構造物のような膣タンポン、溶解性又は非溶解性の膣フォーム、タンポン状フォーム若しくは他の経膣デバイスを意味する。

“製薬上の成分”又は“賦型剤”は、本発明の粘膜接着剤組成物に添加した薬理学的に不活性で製薬上適合した化合物を意味する。該成分又は賦型剤は薬理学的特性を持たない。

“迅速な送達”は、粘膜接着剤組成物からの薬の初期の即座で迅速な放出及び送達を意味する。一般に、迅速な送達は、粘膜接着剤組成物又はデバイスからの薬の放出及び血漿への薬の送達における時間依存的な減少に従う。

“持続的な送達”は、処方物又はデバイスからの薬物の持続的で且つ途切れなく放出すること、並びに持続的な様式で薬等を送達することを意味する。迅速な送達の前に持続的な送達を行ってもよい。

“パルス的送達”は、断続的に間隔を空けた薬の放出及び送達を意味する。かかるパルス的送達は、例えば、可溶性塗布物の不活性層に介在させた個々の層中に薬を処方することによるか、又は異なった製薬上の成分を使用することによって提供できる。

“エステル交換ストーンオイル”は、植物油に含まれるグリセリドのグリセロールの一部を異なった長さのポリオキシエチレングリコール類で置換することによってエトキシ化した植物油を意味する。かかる置換の結果、親水的な性質を生じる。エステル交換ストーンオイルの例は、ラブラフィル（LABRAFIL）（登録商標）、特にラブラフィル（登録商標）M1944 CSであり、ガッテフォッセ（Gattefosse）から市販されている。

“粘膜”又は“粘膜組織”は、外科手術をせずに身体外から接触可能な表面上皮組織を意味する。

“粘膜用組成物”又は“粘膜接着剤組成物”は、粘膜組織に投与してかかる粘膜組織に接着させるのに適した組成物を意味する。

“浸透エンハンサー”は、粘膜障壁を経た薬剤の送達を促進し、粘膜上皮へ、その中に、並びにそれを介して薬物の物質移動を増大させる化合物を意味する。

“健康促進薬”“健康増進薬”、“健康製品”、又は“天然健康製品”とは、健康状態を維持又は改善し或いは病気の症状を予防するために使用される物質を意味する。かかる化合物としては、特に限定されないが、ホメオパシー製剤、ビタミン、ミネラル、酵素、補酵素、補助因子、ハーブもしくは薬用植物、天然に生じる動物、植物及び微生物由来の物質、アミノ酸、ポリサッカライド、ペプチド、天然に生じるホルモン及び生化学的中間体のような天然源から抽出される種々の分子並びに化学的手法もしくは生物学的様式によって合成された天然に生じる分子が挙げられる。

“テルペノイド”とは、頭―尾及び尾―尾縮合もしくはその組み合わせによって結合した１−１０のイソプレン（２−メチルブタ−１，３−ジエン）構成単位からなる炭素骨格を含む分子構造を有する天然の二次代謝産物又はその誘導体を意味する。塩基性のC_5n鎖を組み込んで環を形成してもよいし、又は主として酸素であるへテロ原子を導入して官能化してもよく、更にグリコシル化することによって修飾することができる。

“アルカロイド”とは、アミノ酸、タンパク質及び含窒素ポリケチドを除く少なくとも一つの窒素を含む分子構造を有する天然の二次代謝産物又はその誘導体を意味する。大部分のアルカロイドは弱い塩基性を示す複素環である。

“シキマート”とは、シキミ酸経路によって合成され、グリコシル化及び／又はエステル化可能な少なくとも一つのフェノール性水酸基を有する分子構造を示す天然の二次代謝産物又はその誘導体を意味する。また、個々のシキマートはオリゴポリマーを形成することにより縮合できる。

“ポリケチド”とは、アセチル−CoAのような単純なもの又はアミノシキマート経路由来のC₇-Nのような一層複雑なものとすることができる開始ユニットを-CHR-CO-伸長ユニット［式中、RはH又はアルキル基、しばしば-CH₃又は-C₂H₅である］で伸長することによって生成する炭素骨格を含む分子構造を有する天然の二次代謝産物又はその誘導体を意味する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、塗布物で完全に又は部分的に被覆し覆われるか、または治療量及び／又は一時的軽減量の治療薬及び／又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を添合した一層、複数層、キャップ、カップ、座薬、錠剤、ペレット、ソフトゲルカプセル、ストリップ又は複数ストリップとして経膣デバイスに永続的に又は脱着可能に取り付けたフィルム、フォーム、ストリップ、箔、キャップ、カップ又は粒子材料を備える被覆物で結合されたタンポン、タンポン状デバイス、膣フォーム、膣ペッサリー、膣リング、膣ペレット、膣錠剤、膣座薬のような経膣デバイス又はその他の型の経膣デバイスが、種々の病態生理的症状の治療及び処置又は健康状態の改善のために、前記薬物を子宮及び／又は全身循環に送達するのに適した手段を示すという発見に基づく。

従って、本発明は治療薬及び／又は健康増進薬若しくはこの組み合わせを含む粘膜接着剤組成物を添合した又は取り付けた被覆材料の一層又は複数層で完全に又は少なくとも部分的に被覆又は覆われている経膣デバイスを用いて、治療薬及び／又は健康増進薬を子宮及び／又は全身循環に標的送達することに関する。該経膣デバイスは、子宮又は全身循環に直接治療薬及び／又は健康増進薬を送達することを可能にし、また経口投与に必要な量よりもより少ない濃度の治療薬又は天然に生ずる健康製品で様々な病態生理的症状を治療するか又は健常人の健康を増進することが可能であり、従ってより低い全身濃度及びより少ない副作用を、また他方では、健康増進薬の便利な送達をもたらす。

更に本発明は、治療薬又は健康増進薬を、好ましくは本発明にかかわる治療薬又は健康増進薬の送達用経膣デバイスを用いて膣内に又は経膣的に投与する際に、子宮が該薬の子宮及び全身循環への優先的摂取を可能にし、これにより初回通過の肝劣化及び解毒を迂回することができるという発見に基づく。

本発明は、これまで認識されていなかったいくつかの利点を提供する。本発明にかかわる被覆経膣デバイスが更に治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を具える活性層を含有する場合、粘膜接着剤組成物から放出された薬物が塗布物の活性層又はその一部分内に隔離され、該デバイスの非被覆部分に吸収されるのを防止して薬の全量を経粘膜的な吸収に利用可能にする。

更に、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を、例えばワックスのような温度感受性の塗布物の層に添合した場合、該塗布物が膣への挿入により溶解し、そこから組成物及び薬物を放出する。かかる条件下において、薬物の全量を含む粘膜接着剤組成物を放出し、子宮近位の膣上壁に送達し、ここで粘膜接着剤の性質によって該組成物が前記膣壁に付着し、薬剤を膣壁を介して子宮及び／又は全身循環に送達する。

従って、本発明は、粘膜接着剤組成物として処方され、塗布物又は被覆層に付着又は添合された薬物の実質的全量を放出且つ送達する薬物の定量的に一層効果的な送達を可能にする。

本発明による経粘膜膣送達システムは、病態生理学的な症状又は病気苦しむか、或いは健康の改善及び促進を望んでいる女性患者に、治療薬及び／又は健康増進薬を送達するための実行可能な選択肢を提供する。更に、膣粘膜を介して経粘膜的に送達された薬は、初回通過の肝解毒及び劣化を迂回して全身循環系に入る。その結果、かかる投与の経路は、薬の大部分を不活性化する初回通過による実質的な肝代謝を受ける治療薬及び健康増進薬のような薬物にとって特に有利である。更に、女性は普段から月経の制御にタンポンのような経膣デバイスを挿入することに通常なれており、片頭痛症状を治療上制御するためのかかる代替送達経路を、劇的な精神的苦痛無しに受容することが期待される。

本発明の方法は、炎症、痛み、片頭痛、吐き気、骨粗鬆症、血管障害、化学療法、放射線治療、手術後の痛み及び吐き気、手術前の投薬、月経前症候群（PMS）、月経、妊娠、授乳及び更年期障害及び他の病気や症状を治療及び制御するための治療薬及び／又は健康増進薬を送達する、並びに例えばビタミン、ハーブ、ミネラル、酵素、補酵素、因子、補助因子、又は免疫促進剤等を含む天然の健康増進製品を送達する新規でより効果的な経路を提供し、ここで薬物の投与が女性患者の症状の軽減又は健康の増進をもたらす。該方法は、患者の消化管への薬物投与を回避し、初回通過の広範な肝代謝から薬剤を保護し、治療薬及び／又は健康増進薬の急速又は緩徐で、持続的又はパルス的送達を可能にし、血液循環中のかかる薬剤の治療上効果的な濃度をずっと少ない薬物量により達成する。

本発明にかかわる薬物の送達方法は、本発明の経膣デバイスに添合した治療上効果的な量の適切な治療薬又は所望の健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物の投与を具える。塗布物に付着又は添合するか、或いは経膣デバイスの少なくとも一部分を覆う粘膜接着剤組成物は、該経膣デバイスに取り付けて膣内に導入し、粘膜を介して子宮及び／又は全身循環に直接吸収及び送達するために膣粘膜に密接させる。

ここに記載したような膣経路を介した治療薬及び／又は健康増進薬の投与は、血液系の初回通過循環中に肝臓によって除去される薬物投与量の部分を減じ、更に薬物の治療上の効果を高める。

Ｉ．治療薬又は健康増進薬の経膣送達用の方法、デバイス及び組成物
治療薬又は健康増進薬の経膣送達用の方法は、フィルム、フォーム、ストリップ、キャップ、カップ又は粒子の形態である塗布物若しくは被覆物の一層又は数層で、或いは少なくとも一つの治療薬又は一つの健康増進薬の単独若しくは他の治療薬及び健康増進薬との組み合わせ又はこれらそれぞれの組み合わせを含む粘膜接着剤組成物に添合又は付着したフィルム、フォーム、ストリップ、キャップ、カップ、錠剤、ソフトゲルカプセル、ペレット又は座薬の形態の被覆物の組み合わせで完全に又は少なくとも部分的に被覆された経膣デバイスの調製を備える。粘膜接着剤組成物は治療薬及び健康増進薬の混合物を含んでもよく、また追加的に、任意に他の治療薬若しくは健康増進薬及び／又は他の治療上適合する賦型剤を含んでもよい。

一般に、粘膜接着剤組成物は、活性な治療薬及び／又は健康増進薬を膣粘膜を介して子宮及び／又は全身循環に吸収すに必要な時間該組成物を膣壁へ接着できる少なくとも一つの粘膜接着剤を含む。かかる治療薬及び／又は健康増進薬の送達は経口投与せずに起こり、従っていくつかの治療薬を経口投与で通常生じる二次的症状及び望ましくない反応を排除し、またしばしば大きなカプセル又は錠剤として処方される健康増進薬の経口投与を排除する。

Ａ．経膣送達の利点
治療薬を送達するために用いられる既存の治療上の試みは、主として経口の、経静脈の、経鼻の又は経直腸の薬物送達システムに依っている。残念ながら、消化管を通じた薬物の投与は、多くの場合あまり有効でない。或いは、非経口的な筋肉注射又は皮下注射、スプレー式点鼻薬、又は直腸座薬の挿入を用いて、かかる薬剤の患者への経口投与で遭遇する有効性の問題及び困難さを回避する。この点に関して、注射による方法は通常医療施設への訪問及び訓練を受けた健康管理の専門家の助力を必要とし、一方直腸からの投与形態の挿入では、多くの患者が不愉快さ及び／又は感情的な不快さを感じている。鼻からの送達システムは、例えば痛み又は吐気の緩和を実現するのに必要な薬物投与量を、薬物が肝臓の初回通過によって相当量失活することを考慮して調整する必要があり、従って肝臓での代謝に高い耐性のある薬物のみに有効であるので、部分的に成功しているだけである。

経膣送達経路は、診療所又は病院で熟練した健康管理の専門家に面会する必要なしに、患者の制御環境下における急速又は緩徐で、持続的又はパルス的な治療薬及び／又は健康促進薬の送達を可能にする。本発明の粘膜接着剤組成物及び経膣デバイスを用いると、効果的な量の所望の治療薬又は健康製品を全身循環系に再現可能に送達することができ、また注射剤による不都合な効果や要求の全てを取り除く。更に、膣粘膜を介して送達された薬物の血液循環は肝臓による初回通過循環を迂回するため、経膣送達の薬物量は経口投与された薬物のものに較べて実質的により少ない。この点で、膣からの送達は何倍も有効である。

従って、本発明は、様々な症状に苦しむ患者に治療薬及び健康増進薬を経口、非経口及び鼻から投与する間に観察される副作用及び制限を克服する、これら薬剤の改善された送達経路の発見に関する。本発明は、経膣デバイスに付着又は添合した特別に処方した粘膜接着剤組成物を用いて、治療薬物の送達を直接膣粘膜に集中させることによる女性患者の解剖学的利点を利用している。

それゆえ、本発明による治療薬及び／又は健康増進薬の最近開発された経膣送達方法は、かかる薬物の全身への送達における重要な改善及び治療法の重要な進歩並びに健康増進天然製品の送達を示す。

Ｂ．治療薬及び健康増進薬
治療薬及び／又は健康増進薬の経膣送達は、前記治療薬及び健康増進薬の粘膜接着剤組成物への処方、経膣デバイスの少なくとも一部分の塗布物を形成する一層、複数層、ストリップ、カップ、キャップ粒子への該組成物の添合又は付着、或いは一層、複数層、ストリップ、カップ、キャップ、ペレット、座薬またはソフトゲルカプセルである被覆物への該組成物の添合及び該経膣デバイスの膣への導入を備える。

本発明に用いるに適した治療薬の例は、抗菌剤、血管拡張剤、非ステロイド系抗炎症薬(NSAI)、プロスタグランジン阻害剤、COX-1阻害剤、COX-2阻害剤、局部麻酔薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネルブロッカー、β―アドレナリン作用薬、ビスフォスフォネート、ロイコトリエンブロッカー、平滑筋阻害剤、ペプチド、タンパク質、筋異常収縮阻害剤及び抗HIV薬及びこれらの組み合わせからなる群より選択される代表的な治療薬である。

代表的な抗菌剤は、アクシロビル、アフロキサム、アマンタジン、アムホテリシン B、アジトルマイシン、バカンピリシン、ブトコナゾール、カルベニシリン、セファドキシル、セフィキシム、セフロトキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セファレキシン、セフラジン、シクロピロクス、シプロフロキサシン、クリダマイシン、クロトリマゾール、ジリトロマイシン、ドシサイクリン（dosicycline）、ドキシサイクリン、エコナゾール、エリスロマイシン、ファムシクロビル、フェンチコナゾール、フルコナゾール、フルサイトシン、ガンシクロビル、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ルメフロキサシン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ムピロシン、ナフチフィン、ノルホロキサイシン、ナイスタチン、オセルタミビル、オキシコナゾール、ペンシクロビル、ホスホマイシン、リバビリン、リマンチジン、スルコナゾール、テルコナゾール、テトラマイシン、チオコナゾール、トロレアンドマイシン、ボリコナゾール及びザナミビルからなる群より選択される。

COX-1阻害剤又はCOX-2阻害剤を含む代表的な非ステロイド系抗炎症薬は、アセタミノフェン、アセチルサリチル酸、ブロムフェナック、セレコキシブ、ダルブフェロン（darbufelone）、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェナメート、フェノプロフェン、フロスルリド、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ルミラコキシブ、メクロフェナメート、メロシキカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキサプロジン、パレコキシブ、フェニルブトゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダック、テロキシカム、トルメチン及びバルデコキシブからなる群より選択される。

代表的なカルシウムチャンネル拮抗薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラピヂン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン及びベラパミルからなる群より選択される。

代表的なカリウムチャンネルブロッカーは、4-アミノピリジン、アルミカラント、アンバシリド、アミオダロン、アパミン、アジミリド、カリブドトキシン、クロフィリウム、クロトリマゾール、コレオリド（correolide）、塩化デクアリニウム、ドフェチリド、グリベンクラミド、グリブリド、イブチリド、パキシルリン、プロカイン、セマチリド、ソタロール、テジサミル、テトラメチルアンモニウム及びトラザミドからなる群より選択される。

代表的なβ−アドレナリン作用薬は、フォルモテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、リトドリン、サルブタモール、サルメテロール及びテルブタリンからなる群より選択される。

代表的な血管拡張剤は、クロニジン、ジニトレート、ドキサゾシン、グアナベンツ、グアンファシン、ヒドララジン、イソソルビド、イソソルビドモノナイトレート、イソソルビドジナイトレート、メチルドーパ、ミノキシジル、ニトログリセリン、パラゾシン、リルメニジン及びテラゾシンからなる群より選択される。

代表的なビスホスホネートは、アレンドロネート、アルパドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、レシドロネート、チルドロネート及びゾレドロネートからなる群より選択される。

代表的な抗片頭痛薬は、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴスチン、ブタルビタール、フェノバルビタール、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、アセチルサリチル酸、フルルビプロフェン、トルフェナム酸、ブトルファノール、メペリジン、メタドン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ラザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、イソメテプテン、クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドール、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラメート及びジバルプロックスナトリウムからなる群より選択される。

代表的な鎮吐薬は、メトクロプラミド、パロノエストロール、ガバペンチン、オランザピン、ドキシラミン、プロクロロテラジン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ナビロン、ドロナビノール、レボナントラドール、アプレピタント、シクリジン及びプロメタジンからなる群より選択される。

代表的な抗ガン剤は、アリトレチノイド、アルトレタミン、アナストロゾール、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスルファン、カペシタビン、クロランブシン、シスプラチン、ドシタキセル、ドキソルビシン、エストラメスチン、エトプシド、エキセメスタン、ゲフィチニブ、ゲンシタビン、イマチニブ、イリノテカン、レトロゾール、ロムスチン、メルファラン、メトトレキサート、ニルタミド、パクリタキセル、プロカルバジン、タモシキフェン、テモゾロミド、チオグアニン、トポテカン、トレミフェン、トレチノイド及びビンクリスチンからなる群より選択される。

代表的な抗HIV薬は、アバカビル、アンプレナビル、アタザナビル、デラビルジン、ジダノシン、エファビレンツ、エントリシタビン、エンフュービルタイド、フォサンプレナビル、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビル及びジドブジンからなる群より選択される。

代表的なタンパク質又はペプチドは、インスリン、甲状腺ホルモン、カルシトニン、バソプレシン、オキシトキシン、インターロイキン、免疫グロブリン A、免疫グロブリン G、モノクローナル抗体、オキシトキシン、ヒト化抗体、ヒト成長ホルモン及びこれらのフラグメントからなる群より選択される。

同一又は同種の全ての治療薬を本発明に適用することを意図していることを理解すべきである。

Ｃ．天然の健康増進薬及び健康増進製品
天然の健康製品は、適切に使用した場合にヒトに有益な医学的又は美容上の効果を示す植物、動物及び微生物から製造される物質又は物質の組み合わせである。

女性の性と生殖に関する健康の状況において、このことは女性生殖器官に関連する特定の病状を治療又は予防するのと同様に、生理的な健康状態を維持又は改善することが含まれる。

植物、動物及び微生物は、化学的に炭素に基づいた多様性のある数々の化合物を生成する。かかる化学的生成物は、一次代謝産物及び二次代謝産物に分類できる。

一次代謝産物は、非常に多様な種に共通する代謝産物で、タンパク質、炭水化物、脂質及び核酸を含む。これに対し、二次代謝産物は多くの生物に普遍的なものではなく、むしろ少数の又は唯一の種において生成される特有のものである。しばしば、それらは生物の発達期の限定的な期間のみで生成される。

二次代謝産物の化学的な分類は、それらが植物、動物及び微生物中で生成される合成経路に基づくことができる。本発明のために、女性の性と生殖に関する健康への関連用途を有する天然健康製品の重要な例を含む４つの主たるカテゴリーを以下に示す。

テルペノイドは、多種多様な植物、動物及び微生物によって形成される。これら代謝産物の生体での役割は、細胞への酸化的損傷を防ぐd-α-トコフェロールのように機能するか、若しくは樹脂のように捕食者に対する防御の一部とななるか、又は例えばフェロモンのように化学的メッセンジャーとして利用され得る。テルペノイドの医学的な応用は多種多様な薬理学の標的に及ぶ。特に、血流、炎症、酸化、微生物の増殖及び上皮作用に対するテルペノイドに関連した働きが、膣の健康状態の維持又は改善に該当する。更に、樹脂は軟化剤及び収斂剤としてそれぞれ使用できるけれども、揮発性のテルペノイドは香水として化粧品への応用が見出されている。

アルカロイドは、植物、動物又は微生物由来の大グループの含窒素二次代謝産物である。遺伝生物学的に又は構造的にアルカロイドは多様性であるが、それら化合物中に含まれる窒素源によって体系づけることができる。結果として、アルカロイドのグループは、オルニチン、リジン、ニコチン酸、ポリケチド、アントラニル酸、フェニルアラニン、チロシン、リジン及びトリプトファンに由来する。化学的にアルカロイドのクラスに属する植物及びその他の自然源の多くの成分が薬理作用を示し、また場合によって毒性作用を示す。アニバパニュレシス（Aniba panurensis）(Meissn.)から単離された６，８-ジデック-(1Z)-エニル-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドリジウム、又はモホニアアクイフォニウム（Mahonia aquifolium ）(Pursh.)の幹樹皮中で見られるベルベリンのようなアルカロイドは、その抗菌活性により膣内健康状態での潜在用途を有する天然健康製品の例である。

シキマートは、植物及び微生物の重要な中間体であるシキミ酸の分解により直接的に又は間接的に生じるフェノール化合物である。特に、医学的用途に関連するシキマートは、様々な割合でグリコシル化可能なイソフラボン、リグニン、クマリン及びタンニン等に要約されるフェノール化合物である。これら重要なサブグループのメンバーが、心臓血管活性、抗菌性、酸化防止性、抗アレルギー性、免疫刺激活性、抗腫瘍性及び収斂性を含む数々の有益な薬理活性を示す。治療上の使用例としては、茶及び赤ワイン中に存在する（＋）エピガロカテキン、ケルセチン及びレスベラトロル、並びにメディカゴサティバ（Medicago sativa）(L.)及びリベスグロッサラリア(Ribes grossularia)(L.)からそれぞれ単離されたアピゲニン及びシアニジン-３-グリコシドが挙げられる。

ポリケチドは、単一の開始ユニットに由来するがCO₂欠乏条件下で通常マロン酸又は置換マロン酸チオエステルでポリケチドシンターゼによって仲介された酵素的な伸長により化学的に複雑に変化する部類の天然健康製品を示す。更に、小さなユニットは脂肪酸、核酸、多糖類及びタンパク質を含むより複雑な構造の高分子に重合できる。ポリケチドは、心循環器疾患、感染症及び痙攣に治療上有用である。特にローレンシア(Laurencia ssp.)由来のハロゲン化ポリケチドは強力な抗菌及び細胞毒性を示す。

上述した天然健康製品の医療上の用途には、有機体全部、有機体の一部、有機体から抽出した分子及び／又は植物、動物もしくは微生物の精製し化学的に同定された成分の送達若しくは投与がある。健康な女性の膣腔には通常寄生乳酸桿菌属微生物が住み着いており、これは乳酸、抗接着因子、過酸化水素及び病原体に致死性のバクテリオシンの分泌を含むと思われる機構により病原微生物の接着及び増殖を防止する(マイクロバイオロジー インフェクション（Microb. Infect .）、４、(2002)、第3巻、319-324)。種々の胃腸病疾患におけるプレ及びプロバイオティック方法の成功を受けて（カレントオピニオン ガストロエンテロロジー(Curr. Opin. Gastroenterol)、2005年、第21巻、p.44-50）、適当な乳酸桿菌株の膣への投与が、不均衡な膣内細菌に起因する健康状態を改善するであろう。大腸菌、エンテロコッカスフェカーリス、プロテウスミラビリス、黄色ブドウ球菌、カンジダアルビカンスを含む病原性微生物上で有益な乳酸桿菌株の増殖を助けるために、天然のアミノ酸、アスコルビン酸、D-パントテン酸、葉酸、ニコチンアミド、p-アミノ安息香酸及びエチレンジアミン四酢酸のようなプロバイオティック剤を適切な経膣デバイスに添合する。

女性の生理的な健康状態を維持又は改善するか、或いは病状を治療又は予防するために、テルペノイド、アルカロイド、シキマート及びポリケチドの4つのクラスに化学的に定義される多種多様な植物成分を使用することができる。一般に二次代謝産物が有機体の特定の領域に隔離されているため、植物の一部のみの抽出物を投与して期待される健康上の利点を達成する。これは、西洋人参木の液果、ホンアロエの葉のラテックス、ビンロウジュの実、ブラックコホシュの地下茎、エキセタムアルベシス(Equisetum arvensis (L.))のハーブ又はマグノリアオフィシナリス(Magnolia officinalis (L.))の樹皮のような植物の新鮮な又は乾燥させた器官を含むことができる。

興味ある成分が、簡単な水浸出をはじめとしてより複雑な臨界抽出法に至る当業者に既知の適切な方法を用いて抽出される。抽出成分を、所望の健康上の利点を改善するために更に精製及び加工できる。このことは、ホメオパシーの古典的な原理を応用する効力の増強を含む(ジャーナルオブオブステリックジネコロイックアンドネオネータルナージング(J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs. )、第32巻、2003年、p.207-214)。適切な場合には、所望の健康上の利点を達成する目的で純粋な植物成分又はその混合物を本発明のデバイスに添合することができる。かかる例の一つはメントール(2-イソプロピル-5-メチル-シクロへキセン-1-オール)であり、これは冷却活性及び穏和な抗炎症活性を有するかゆみ止めとして治療上用いる各種のハッカ種の主成分である。もともと天然源から単離されたものであるが、現在世界的な需要に応えるため、化学的に合成されている。

すなわち、本発明の経膣デバイスは、植物性薬品、体によい微生物、ビタミン、ハーブ、酵素、補酵素、因子、補助因子、酸化防止剤、かゆみ止め添加剤、相乗添加剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択した少なくとも一つの健康増進剤を含む粘膜接着剤組成物を備えた被覆物で被覆されるか、又は覆われているか、又は結合されている。

代表的な健康増進薬は、セイヨウニンジンボク、アロエ、ヒレハリソウ、キンセンカ、ドンクアイ、ブラックコホッシュ、カモミル、オオマツヨイグサ、セイヨウオトギリソウ、クロフサスグリ実油、セイヨウオトギリソウ、茶抽出物、レモンバーム、唐辛子、ローズマリー、ビンロウジュ、マングビーン、ルリヂサ実油、マンサク、コロハ、ラベンダー、大豆、スノキ抽出物、ヒース、ツツジ、レッドオニオンの皮、ビートの根抽出物、カプサンチン及びカプサイシンからなる群より選択した植物性薬品である。

代表的なテルペノイドは、１，８−シネオール、アグノスチンド、アキュビン、ハルパジド、α−ピネン及びβ−ピネン、マノアリド、オレウロペイン、ビテキシン、ルテオリン ７−Ｏ−グルコシド、ロタンジフラン、ビテキシラクトン、カスチシン、イソビテキシン、オリエンチン、６β,７β−ジアセトキシ−１３−ヒドロキシ−λ−８−１４−ジエン、ビテキシラクトン、アルチシノン、２’’−Ｏ−ｐ−ヒドロキシベンゾイルオリエンチン、ユースカフィン酸グルコシドエステル、γ−リノレン酸、アクテイン、２３−エピ−２６―デオキシアクテイン及びシミラセモシド Ａからなる群より選択される。

代表的なアルカロイドは、アレコリン、アレカイン、グラシン、ロベリン、パピュアミン、バスチジン、モルヒネ、アトロピン及びビンクリスチンからなる群より選択される。

代表的な脂肪族、芳香族又は複素環式有機酸は、ウルソール酸、コロソール酸、エピコロソール酸、マスリン酸、エピマスリン酸、ユースカフィン酸、没食子酸及びカフェイン酸からなる群より選択される。代表的なフェノールは、アロインＡ、アロインＢ、７−ヒドロキシアロイン、タンニン、ガロタンニン及びメントールからなる群より選択される。

代表的なポリケチドは、アセマンナン、スピラマイシン、ナイスタチン、エリスロマイシン、ロバスタチン、ドキソルビシン、マイタンシン及びブレベトキシンからなる群より選択される。

代表的なイリドイドは、アグノシド及びアウクビンからなる群より選択される。

代表的な精油、樹脂又は香油は、アロエ樹脂Ａ及びアロエ樹脂Ｂからなる群より選択される。

代表的なアミノ酸は天然のアミノ酸である。

代表的なミネラルは、カルシウム、クロム、鉄、マグネシウム、マンガン、カリウム、セレニウム及び亜鉛からなる群より選択される。

代表的なビタミンは、リボフラビン、チアミン、β−カロテン、シアノコバラミン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール及びｄ−α−トコフェロールからなる群より選択される。

代表的な補酵素／因子は、ビオチン、コリン、葉酸、D-パントテン酸、レシチン及びナイアシンからなる群より選択される。

代表的な体によい微生物は、アシドフィルス菌 CRL1259、乳酸桿菌ラクトバチルスブレビス（Lactobacillus brevis） CRL1335、乳酸桿菌ラクトバチルスクリスパトス（Lactobacillus crispatus）CTV05、乳酸桿菌ラクトバチルスファーメンタム（Lactobacillus fermentum）RC-14、乳酸桿菌ラクトバチルスラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）GR-I及び乳酸桿菌ラクトバチルスサリバリウス（Lactobacillus salivarius）CRL1328からなる群より選択される。

代表的な相乗剤は、カフェイン及びエトキシジグリコールからなる群より選択される。

Ｄ．薬剤の処方及び投与量
各治療薬又は健康増進薬を、単独若しくは組み合わせて又は他の治療上効果的な薬剤もしくは製薬上適合する賦型剤と組み合わせて処方し、送達することができる。一般に、薬剤を、少なくとも一つの粘膜接着剤、一つの担体及び一つの浸透剤と組み合わせて処方することができる。

治療薬は、その薬効を示すに十分な量、通常約0.00001から約45mg/体重１kg、好ましくは約0.001から15mg/体重１kg、最も好ましくは0.1から8mg/体重１kgの投与量で存在する。健康増進薬は最大処方容量で存在することができ、一般に薬剤に応じて約0.00001から約100mg/体重１kgで存在する。

Ｅ．治療薬及び健康増進薬の経膣送達の確認
膣粘膜を通した治療薬の経粘膜送達は、治療上有効な全身血漿濃度を生じる。従って、膣からの投与は、様々な病気及び症状の治療に有益な作用を有する薬物の経口服用に対する実現可能な代案を示す。

本発明による方法の実現可能性を確認するため、一連の生体内薬物動態に関する検討を、メスのニュージーランドホワイト種ウサギを用いて行った。治療薬であるスマトリプタン及びメトクロプラミドの溶液を、耳周縁の静脈に注射するか又はゴムチューブを用いて経口的に胃に投与するか、また薬物を座薬に添合して経膣的に投与した後、所定時間毎に動物から血漿サンプルを回収し、感度のよい分析方法を用いて薬物濃度を定量分析した。

更に、モデル依存的な薬物動態の分析を用いて、最大血漿濃度(c_max)、最大血漿濃度に到達するに必要な時間(t_max)、無限大に外挿した薬物の総体露曝量(AUC_∞)及び消失半減期(t_1/2)のような関連した薬物動態のパラメーターを計算する。全ての検討を、別々の動物で少なくとも三回繰り返し、薬物動態の算出をウィンノンリン４．１(WinNonlin 4.1)を用いて実行した。

スマトリプタンに関する結果を図1Ａ及び図１Ｂに示す。

図１Ａは、経膣投与によるメスのニュージーランドホワイト種ウサギにおけるスマトリプタンの薬物動態を説明するグラフである。各動物は、体重１kg当たり0.7mgのスマトリプタンを溶液として受容した。白丸は静脈注射後の血漿濃度を示し、黒四角は薬物溶液の経口投与後の血漿中で測定した対応する薬物濃度を示す。実験は三羽の別々の動物で行い、結果を平均±標準偏差で示す。図１Ｂは、親脂肪性の送達デバイスを膣に挿入した後のメスのニュージーランドホワイト種ウサギにおけるスマトリプタンの全身性の血漿濃度を示す。各動物に体重１kg当たり0.7mgのスマトリプタンを受容させ、等量のスマトリプタン溶液の経口投与後に同様の実験で測定したC_maxに対して血漿濃度を標準化した。実験を三羽の異なった動物で行い、結果を平均±標準偏差で示す。
これらの検討において、体重１kg当たり0.7mgのスマトリプタンの投与量を使用した。分析のために、かかる一回分に微量の［³H］を補い、これを用いて流体シンチレーションカウンターにより血漿の薬物濃度を定量した。結果を平均±標準偏差で示す。

図１Ａは、薬物溶液の非経口的注入がほぼ直ちに高血漿濃度となり、これが191±6分の見かけのt_1/2で急激に下がることを示す。治療上、15.4±4.5μg/mlのC_maxを有する初期高濃度は、片頭痛及びそれに付随した症状の効果的な緩和の速やかな開始を示唆する。しかし、該薬物を血流中にボーラスとして投与するため、より長い作用期間を支持する持続性の送達ではない。代謝による全身循環からのスマトリプタンの消失及び腎排泄が、注入後の治療効果の時間が決まる支配的な機構である。

これに対し、経口投与によるとウサギ内でのスマトリプタンの全身血清濃度は非常にゆっくりと上昇する。このことは、薬物が消化管から上皮障壁を越えて粘膜組織の血管に物理的に移動するために必要な吸収段階を動力学的に明確に示している。イオン化、親脂肪性及び流体力学的半径を含む薬物分子の物理化学的な性質が吸収速度を決める。

２つの全身性プロファイルの比較は、スマトリプタンの経口投与が非経口的注入に較べて治療上の効果を遅らせることを明確に示唆する。投与薬剤の静脈及び口からの両経路に関して評価したT_max値は、経口投与後のスマトリプタンの最大効果が少なくとも100の因数だけ遅れることを示し、このことは治療上劇的に不利である。

静脈経路及び経口経路を介して投与された同じ服用量に対する体への総露曝量は、それぞれの時間／血漿濃度曲線下の総面積により示されているように、大きく異なる。算出されたAUC_∞は、それぞれ経口投与で958±163μg×分/ml、非経口投与で10868±90μg×分/ml（約１１倍高い）である。経口投与の見かけのt_1/2は1210±163分で、静脈からのデータから計算されたものに較べてかなり長く、消失よりも吸収が経口投与後の該薬物の薬物動態的な律速段階になることを示唆する。

治療薬の経膣投与の治療上の可能性をよく使われる経口投与と比較するために、スマトリプタン組成物を含む親脂肪性の経膣デバイスの挿入後に測定したスマトリプタンの全身血漿レベルを経口投与後に得られた最大濃度に標準化した。結果を図１Ｂに示す。該表示おいて、直線は該薬物の膣粘膜及び口腔粘膜を通したそれぞれの吸収に関する同様の速度過程を示している。しかし、このプロファイルの初期ピークは、本明細書に記載したような経膣デバイスを用いるスマトリプタンの経膣投与が、従来の経口投与に較べて、全身循環への該薬物の更に迅速な送達をもたらすことを強く示唆する。経膣投与に対して算出されたT_maxは〜１５分であり、経口経路と比べた場合に、本方法では治療効果が約６倍速く始まりうることを暗示する。この治療上の利点は、前述の静脈注射後のボーラス効果に匹敵する可能性がある。同量投与後のスマトリプタンの体への全露曝量が、経口投与後に測定された値の＜５％である。これは、不完全な吸収のため、経口送達方法に関するよりも多量の治療薬を経膣送達デバイスに添合することが必要になる。経膣送達後の0.7mg/kgに対して計算されたAUC_∞は23.0±0.1μg×分/mlであった。

スマトリプタンで行ったのと同様の検討を、鎮吐薬の経膣送達での値を明らかにするために実行した。この治療分野のモデル薬物としてメトクロプラミドを選択した。結果を図２Ａ及び２Ｂに示す。

図２Ａは、メスのニュージーランドホワイト種ウサギにおけるメトクロプラミドの静脈内投与後の血漿濃度を示す。0.5mgの薬物溶液を無菌食塩水の溶液中で調製し（0.9%;重量／重量）、耳周縁の静脈を通じて全身循環に注射した。血漿サンプルを６時間回収し、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物の分析をした。結果を平均血漿±標準誤差(n=4)で示す。図２Ｂは、メスのニュージーランドホワイト種ウサギにおけるメトクロプラミドの経膣投与後の標準化した血漿濃度を示す。血漿サンプルを選択的高速液体クロマトグラフ法を用いて該薬剤の分析をして、静脈内投与後と同じ時間点で測定したメトクロプラミド濃度に標準化した。実験を三個体の動物で行い、結果を平均±標準誤差で示す。

三羽のメスのニュージーランドホワイト種ウサギに、経静脈、経口及び経膣で0.05-0.1mg/体重１kgで投与した。血液サンプルを種々の時間点で取り出し、血漿濃度をインターナショナルジャーナルオブクリニカルアンドファルマコロジカルセラピー(Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.)、40巻、2002年、p.169-174、に記載されている選択的高速液体クロマトグラフ法を用いて定量した。モデル依存的な薬物動態のパラメーターを、ウィンノンリン４．１(WinNonlin 4.1)を用いる時間／血漿濃度のデータから計算した。

0.9％食塩水で調製したメトクロプラミド溶液の静脈内注射により、平均血漿濃度が直ちに60ng/mlに達した（図２Ａ）。一次分配及び消失相が、84±38分の見かけt_1/2を有する血漿濃度の単相下り勾配を生じた。AUC_∞で測定された体への総露曝量は、3845±1415ng×分/mLであった。同投与量の経口投与の結果、非経口投与後の測定結果（データは示さない）に較べて平均で３０倍低いピーク血漿濃度を生じた。このことは、この薬物の消化管から全身循環への送達が効率的ではないことを暗示する。嘔吐している患者が概して経口投薬形態を飲み込むために大きな困難を経験しているという更なる面倒な事態を考慮すれば、メトクロプラミドのような鎮吐薬の経口送達が治療上望ましくないことが明白になる。しかし、サポサイアSA2（SUPPOCIRE AS2）のような親脂肪性の塩基、粘膜接着剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース及び浸透エンハンサーであるエトキシジグリコールからなる経膣送達デバイスにかかる薬物を含めることは、女性患者の消化管を炎症させることを迂回し、また治療上十分な投与量を全身循環に送達するためのユニークな機会を提供する。

図２Ｂに示す経膣から投与されたメトクロプラミドの結果は、上述したようなデバイスを用いて経膣送達されたメトクロプラミドの血漿中のレベルが静脈注射後に測定されたそれぞれの薬物のレベルに近いことを明確に示す。図２Ｂに示すプロファイルは、経膣投与後にメトクロプラミドに関して測定した実際の血漿レベルを非経口投与後の時間に相当するレベルに標準化することによって成した。その結果、経膣投与１０分後に現れる初期濃度は、被検体相互のばらつきの範囲内で非経口投与後の血漿レベルと同等である。治療上、このことは、薬物を注入する要求なしに嘔吐に苦しむ患者に多大な利点をもたらすことができる。

上述した検討は、経膣送達の治療薬の実現可能性及び利点を明確に示す。明らかに、かかる経膣送達は、経口投与よりも迅速且つ長時間に渡ってより多量の薬物を供給する。静脈内投与での必要条件、不便さ及び侵襲性と比較すれば、治療薬又は健康増進薬の経膣送達による利点が明らかである。

ＩＩ．治療薬及び健康増進薬の経膣送達用デバイス
膣タンポン、膣タンポン状フォーム、膣フォーム、膣スポンジ、膣ペッサリー、膣座薬、膣錠剤、膣ペレット又は膣リングのような本発明の経膣デバイスは、前記デバイスに対する改良を提供する。特に、好ましくは分解性もしくは非分解性の膣タンポン又はタンポン状フォームである本発明のデバイスは、塗布物又は被覆物の一層若しくは複数層によって完全に又は好ましくはその近位端若しくは遠位端又は中間部分において部分的にだけ被覆されているか、或いはかかる被覆物に結合されている。塗布物をフィルム、フォーム、ストリップ、カップ、キャップ、又は粒子の形態とするか、又は図中に記載若しくは説明するように、フォーム、フィルム、ストリップ、キャップ、カップ若しくはペレット、取り付けた錠剤若しくは座薬の形態の被覆物とすることができる。

材料をデバイスに一つの層若しくは異なった材料の一層又は数層に介在させた複数の層として塗布することができ、これはタンポンの近位又は遠位部を被覆するキャップ又はカップ、或いはタンポンを取り囲む塗布物のストリップ、ひも又はリムを形成することができる。膣タンポン又は膣フォームが多孔質材料、通常綿又はポリマーからなるので、タンポンの少なくとも近位部、通常近位端を被覆する被覆材料は、多孔質材料を被覆層で被覆された材料から分離し、またかかる多孔質材料の部分を塗布物内の治療薬又は健康増進薬を含む部分から隔離する。一層、複数層、一ストリップ、数ストリップ、キャップ又はカップであろうと無かろうと、該塗布物に治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を添合するか、或いはかかる組成物を種々の方法で該塗布物に付着する。

デバイス全体の被覆は、粘膜接着剤組成物のデバイスの多孔質部分への吸収を防ぐ。デバイスの部分的被覆は、薬物をより小さな範囲に隔離でき、また粘膜接着剤組成物のデバイスの多孔質部分への吸収を防ぐ。従って、デバイスの多孔質部分への再吸収による薬物の損失が除かれるか、又は実質的に減少する。更に、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物をデバイスの近位端に塗布した塗布物中に隔離しているので、これをデバイスから粘膜上皮組織がより薬物吸収しやすい子宮周辺に優先的に放出する。

従って、薬物をより定量的に膣粘膜に送達し、粘膜薬剤の存在により被着させ、吸収促進剤及び／又は浸透エンハンサーの存在により粘膜を介して子宮及び／又は全身循環に送達する。親脂肪性又は親水性の担体が、薬物の粘膜表面への親和性を更に修飾し、薬物の表面露曝性を高める。

Ａ．被覆経膣デバイス
本発明の経膣デバイスは、膣タンポン、溶解又は非溶解で、分解性又は非分解性の膣タンポン、若しくはフォーム、膣フォーム、膣スポンジ、膣リング、膣座薬、膣錠剤又は膣ペッサリーのようなタンポン状成形デバイスであり、塗布物で完全に又は少なくとも部分的に被覆されており、該塗布物がこれに添合又は付着した粘膜組成物からデバイスの本体を分離する。最も好ましい実施態様は膣タンポン又はタンポン状の成形デバイス、すなわちフォームである。

１．膣タンポン
経膣薬物送達用の好ましい一実施態様は膣タンポンである。該膣タンポンは一般に市販されている膣タンポンで、完全に又は部分的に、通常約三分の一又は二分の一、すなわち膣壁に接触する部分が本発明に従って被覆されている。タンポンの近位端又は遠位端若しくは中央部分を、該タンポンの上部近位頂端部分の周りで一層、複数層、キャップ、カップ、フィルム、フォーム、粒子又はストリップを形成する塗布物で被覆するか、或いは別に調製されたキャップ、カップ、ストリップ、フォーム、フィルム、錠剤、座薬、ソフトゲルカプセル又はペレットの形状の被覆物としてタンポンに付着させる。しかしながら、所要に応じて、タンポン全体を塗布物で被覆することができ、次いで組成物をタンポンの全体若しくは近位部又は先端に付着させる。

２．膣フォーム
他の好ましい実施態様は、膣内で完全に又は部分的に溶解するか又は非溶解であり、若しくは分解し得るか、或いは非分解性とし得るタンポン状の成形膣フォームである。しかしながら、該フォームはタンポン状構造と異なったものに成形してもよい。

経膣デバイスとして用いるフォームは、固体構造の特定の形又は半固体又は液体製剤に予備成形する。後者２つは、組成物を都合よく添合し得るフォーム、フィルム又は粒子層、ストリップ、カップ若しくはキャップ塗布物の形態に適用する粘膜接着剤組成物用の容器として使用できる。

膣フォームは、フィルムと同じように、分解性であろうと非分解性であろうと、かつ経膣デバイス又はその塗布物として使用されようと、ポリマーマトリクス中に多孔性を導入する当業者に既知の方法、すなわち、凍結乾燥、曝気、フリーズドライ、炭化水素型取り、塩又は粒子浸出、ゲル又は溶媒による鋳造、気体膨張、焼結、高分散相エマルジョンの重合、並びに三次元ポリマー印刷のような自由な形態の形成技術によって調製される。

フォームを作るのに最も好ましい方法は凍結乾燥であり、その詳細が2003年6月30日出願の継続出願シリアル番号第10/600,849号に記載されている。凍結乾燥したフォームは、種々のポリマー、好ましくは親水性ポリマーから製造し得る連続気泡で、高表面積で、生物分解性又は非分解性の構造物である。フォーム材料は、所望の用途により調整しうる制御された化学的及び物理的性質によって特徴付けられる。調整できる性質としては、親水性、吸収速度、劣化プロファイル及び溶解速度があり、その目安はフォームの完全溶解に必要な時間である。

一般に、凍結乾燥したフォームは、基質材料として働く後述するような適切なポリマー、好ましくは親水性ポリマー又はこれらの混合物を１から１０％（重量／重量）の溶液を調製するに必要な量でメタノール、エタノール、グリセリン、塩化メチレン、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、グリコフロール、セチルアルコール、ジフルオロエタン及びイソプロピルアルコール、好ましくは精製水のような水性又は非水性溶媒に溶解することによって調製する。

或いは、薬剤及び添加剤を含むポリマー溶液を、酢酸、シクロヘキサン、アセトニトリル、tert-ブタノール、エタノール及びイソプロパノール中で、又は水性溶媒と非水性溶媒の混合物中で調製してもよい。

本発明のフォーム組成物を調製するための基質材料は、疎水性又は好ましくは親水性のポリマーである。かかるポリマーは、単一で又はそれぞれ組み合わせて使用することができる。二又はいくつかのポリマー混合物である場合、これらをそれぞれ種々の濃度及び割合で使用することができる。

特に限定しない基質ポリマーのリストには、セルロース及びセルロース誘導体、微晶性のセルロース、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジビニルグリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドが含まれる。他の実施可能なポリマーとしては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリメタクリル酸、ポリ−γ−ベンジル−L−グルタメート、ポリプロピレンフマレート、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリ−１−ビニル−２−ピロリジノン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン、ポリ−ビス−ｐ−カルボキシ−フェノキシプロパン−ｃｏ−セバシン酸のようなポリ無水化物、ポリ−β−ヒドロキシブチレート又はポリ−β−ブチロラクトンのようなポリヒドロキシアルカノエート、並びにテトラエチルオルトシリケート及びジメチルジエトキシシランのようなアルキル基置換シリカゲルが挙げられる。

フォームの製造に適した親水性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール(PEG)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム塩、ペクチン、ゼラチン、コラーゲン、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、カルボポールのようなアクリル酸系ポリマー、ノベオン、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、カラヤガムのようなポリサッカライドガム、ポリアクリルアミド、ポリカーボフィル、デキストラン、キサンタンガム、ポリアクリルアミド、架橋ポリメチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸、市販のゲントレッツ(Gentrez)(登録商標)、ゼラチン、コーンスターチ及びこれらの混合物が挙げられる。

フォーム形成に適した疎水性ポリマーの例は、特にポリプロピレンオキシド、ポリアミド、ポリスチレン及びポリメタクリル酸である。

膣内で種々の機構によってより小さなユニット又はポリマーに溶解又は分解されるタンポン状膣フォームは、分解性フォーム又は溶解性フォームに分類される。かかるタイプのフォームは、その分解又は溶解を制御し、分解性又は溶解性の膣フォームに付着した塗布物からの薬剤の完全放出に必要な時間と一致するか又は超えている限り好ましい。

非分解性又は非溶解性膣フォームは、三次元構造の分解耐性のフォームである。単独で用いるか或いは生体分解性ポリマー又は溶解性ポリマーで被覆してもよい非生体分解性ポリマー又は非分解性ポリマーの限定されない典型例としては、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸及びこれらの単独の誘導体又はこれらの共重合混合物が挙げられる。

溶解又は非溶解性で、分解性又は非分解性のフォームは、多孔性をポリマーマトリックスに導入する当業者に既知の適切な方法を用いて、フォームピロー、チューブ、シリンダー、球、錠剤又はリング（デバイス）又はフィルム、シート又はビーズ或いはその他の好ましい形態（塗布物）を含む経膣デバイス又はその塗布物としての使用に適した大きさの範囲及び種々の形態で調製することができる。

経膣デバイスとしてのフォームは、タンポン、タンポン状シリンダー、ストリップ、パッド、ピロー、チューブ、球、錠剤又はリング又は所望のその他の形態のデバイスに予備成形するか、或いは、従来の膣タンポン、タンポン状デバイス、ペッサリー、リング、ストリップ、パッド、ピロー、シート、チューブ、球又は錠剤のような異なった材料よりなる更に複雑な経膣デバイスの表面への塗布物として、前記被覆物フォームで被覆したフィルム、シート又はビーズとして適用してもよい。かかる形態においては、該フォームを以下の被覆の項でより詳細に記載するように、粘膜接着剤組成物用容器として適用する。

３．膣スポンジ
タンポン状デバイスの他の例は膣スポンジである。所望の治療薬又は健康増進薬を含む粘膜組成物を、薬物の無い円筒状のポリウレタン膣スポンジ上を被覆するシリコーンマトリックス中に添合できる。

４．膣リング
経膣デバイスの他の例は膣リングである。膣リングは、通常送達すべき薬剤を含む別のエラストマー層で被覆された不活性なエラストマーのリングからなる。該リングを、利用者が所定位置に容易に挿入し、７日までの所望の期間置き、その後取り除くことができる。該リングは治療薬及び／又は健康増進薬を含む固体又は中空体とすることができ、また薬物を放出する活性層材料で被覆してもよい。該リングは、状況に応じて薬物を含まない第三の速度制御エラストマーの不活性の外層被膜を備えることができる。また、この第三のリングは、二重放出リング用の第二の薬物を状況に応じて含むことができる。かかる薬物をシリコーンエラストマーリングを通じてポリエチレングリコール中に取り入れて送達すべき薬物用の容器として作用させることができる。

５．他の経膣デバイス
膣ペッサリー、膣シリンダー、膣錠剤、膣カプセル、膣ペレット、膣パッド、膣パッチ、膣座薬又は膣チューブが、本発明で使用できる薬物送達システムの他の例である。かかるシステムは、これまで膣避妊具の送達用に使用されており、また文献中に頻繁に記載されている。

同様に、かかる他のタイプの経膣デバイスも子宮に面した側又はその端部が塗布物で被覆されている。例えば、ペッサリー又はリングはその子宮に面した側を被覆し、もう一方の側を未被覆のまま残すことができ、またスポンジ又はパッドはその子宮に最も近い部分を被覆し、もう一方の側を例えば月経の血液に対する多孔質の吸収体とすることができる。

経膣デバイスを乾燥又は湿潤形態で提供するか、或いは挿入の前に湿らせてもよい。

６．図の詳細な説明
女性生殖器系に対する本発明の経膣デバイスの種々の実施態様を、特に限定しない例として膣タンポン又はフォームを用いて図６−１８に示す。

図６は、直立姿勢での子宮及び膣を含む女性生殖器の一部の断面図である。図７は、その側断面図である。子宮２は、子宮腔４を囲み、子宮頸部５で頸管又は頸部口６を介して開口する筋肉質の器官である。膣８は、小陰唇１２及び大陰唇１４から子宮頸部５に通じる筋肉質の管１０で定義される。膣８の壁に付随する局部の脈管構造は、子宮筋脈管系及びリンパ系に通じている。

図８は、膣８内での経膣デバイス１６の位置を示す。膣タンポンに代表される経膣デバイスは、その上部の近位部分で粘膜接着剤組成物を添合したフィルム塗布物１７で被覆されている。タンポンの非被覆多孔質部分１８が、該タンポンの遠位端に見られる。その粘膜接着特性により、薬物及び組成物を塗布物から膣に放出し、膣粘膜に接着し、膣の血管及びリンパ系を通じて子宮に送達される。生理学的に、かかる概念は、例えば米国特許第6,086,909号に記載された動物実験で文書化され、確かめられており、ここに引用して援用する。

図９−１４は、本発明にかかわる片頭痛及び吐気を治療するために治療薬又は健康増進薬を子宮又は全身循環に送達するのに使用できる経膣デバイスの各種実施態様を示す。

図９は、本発明のタンポンデバイスに付着した層を有する子宮頸部５に隣接した膣領域の断面図である。タンポンデバイス２２は、遠位端が綿のような非被覆繊維材料２４からなり、また近位端２６の被覆部が添合した組成物２８を含むカップ２９の形状の環状に位置する層からなる円筒状の吸収体タンポンである。タンポンデバイス２７の近位端を膣８の上方上皮組織１８及び膣粘膜を通じた薬物送達用で組成物２８が接触している膣円蓋２０にもたれるように置く。組成物２８を層被覆材料に添合することができるが、カップ内側の空孔に置いた適当な送達成分からなる粉末、溶解座薬、フォーム、ペースト又はゲルとすることができる。

図１０は、図９に示したタンポンデバイスを有する子宮頸部５に隣接した膣領域の断面図である。図１０に断面で示すように、カップ３１は該カップの壁に添合した粘膜接着剤組成物３７を含んでもよく、又は該組成物をカップ内孔内にカプセル、粉末、ゲル、クリームもしくはその他の適切な形態として挿入又は載置してもよい。カップ３１を膣粘膜に対して押し込み、その最近位部に位置させ、ここで薬物を放出する。図示実施態様において、タンポンデバイス３２は、例えばカップ内孔に挿入したカプセルから治療薬又は健康増進薬を送達するために、子宮頸部口６に通じる非多孔性チューブ３４を備える。もちろん、かかるチューブは該実施態様において任意の機構である。

図１１は、子宮頸部５に隣接した膣領域の断面図であり、塗布物で被覆されたキャップを形成するタンポン状フォームデバイスの代替配置を示し、ここで組成物をタンポン本体から層５３で不浸透的に分離された多孔性フォームキャップ５５に添合する。キャップ５５の全体又はその上部の近位部５６のみに粘膜接着剤組成物を添合してもよく、或いはこれを本発明の組成物で被覆してもよい。

図１２は、錠剤、カプセル、溶解性座薬又はゲルカプセル６７のような組成物を有する塗布物５３で被覆されたタンポン６２を示す子宮頸部５に隣接した膣領域の断面図で、該組成物が塗布物内に載置又は膣に最も隣接し膣への放出に有効な塗布物に添合してなる。

図１３は、子宮頸部５の周りの膣円蓋２０に伸びる突出指７６を有するキャップを含むタンポンデバイス７２を備えた子宮頸部５に隣接した膣領域の断面図である。指７６の先端部は、膣表面の更に離れた領域に送達され得る高濃度の粘膜接着剤組成物７５を含む。

図１４は、本発明の製薬上の組成物を含むスコップ型のゲルカプセル８５を添合した脱着可能なキャップ８８を取り付けたタンポンデバイス８０を示す。スコップ型の多孔性フォーム部８５は、環状の形をしているが、子宮頸部５を完全に取り囲まない。その代わりに、スコップ型の多孔性フォーム部は、後膣円蓋２０に割り込むように設計された尖った先端部８１を有する。スコップ型の多孔性フォーム部８５は、スコップ型の多孔性フォーム部８７の全長に沿って粘膜接着剤組成物を膣壁に送達するように設計されている。

本発明の経膣デバイスの他の代替の配置及びバリエーションを図１５−２０に示す。

図１５は、キャップ１００、ストリップ１０２又は繊維被覆物で覆われたタンポンデバイス１１０を示し、この場合キャップを経膣タンポンの近位端上に位置(図１５Ａ)させるか、又は塗布又は被覆物キャップ１００をタンポンアプリケーターの挿入用チューブ１０８上に位置させる(図１５Ｂ)。図１５Ｃは、タンポンデバイス上に位置する塗布又は被覆物ストリップ１０２の側面図で、タンポン上に位置するストリップの正面図を図１５Ｄに示す。

図１６は、繊維状の塗布又は被覆物を示し、この場合繊維１１２がタンポンにぶら下がっているか、挿入されているか又は付着している(図１６Ａ及び図１６Ｂ)か、或いは該タンポンの周りが巻きつけられている(図１６Ｃ及び図１６Ｄ)。

図１７Ａは、膣タンポン１１０の周りに塗布された治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を添合したストリップ１１４の塗布物又は被覆物を示し、或いはストリップを膣タンポンに取り付けられた糸１１６に付着させた場合の別の配置を示す（図１７Ｂ）。図１７Ｃは、膣タンポンの底部周りに位置させた塗布又は被覆物キャップ１１６を示し、図１７Ｄにタンポン１１０の上部にキャップとして置いたメッシュを示す。

図１８Ａは、膣タンポンに取り付けた糸１１６を治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を備えた塗布物１３０に含浸させた経膣デバイス１１０を示し、図１８Ｂではかかる塗布物１３０をタンポンに直接塗布している。図１８Ｃは、塗布物をアプリケーターの外側に付着する別の配置を示す。

図１９Ａは、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物がタンポン１１０の本体中で隔離されかつ被覆障壁１３２で分離された錠剤又はペレット１２８に添合されている配置を示し、薬剤がペレット又は錠剤からのみ放出される(図１９Ｂ)。図１９Ｃは、被覆キャップ１３４内のタンポンに付着したペレットを示す。該ペレットは、ペレット１２８を含む被覆物と共同してタンポン１１０末端上の被覆１３６によって分離される。膨張プラグ１４０に埋設したペレット１２８を図１９Ｅに示し、膨張キャップ障壁１４２でタンポン１１０から分離したペレット１２８を図１９Ｆに示す。

図２０Ａは、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物からなる溶解性材料で作られることによって修飾されたアプリケーターチューブ１５０の塗布物又は被覆物１４８を示し、その代案ではアプリケーター１５０の一部のみが被覆されている(図２０Ｂ)。図２０Ｃは、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を膣タンポン１１０の先端１５６上の高密度塗布物１６０内に位置させた配置を示し、その変形例では障壁１６２の塗布物を高密度塗布物１６０間及びタンポン間に置く(図２０Ｄ)。

上述したように、塗布物を単一層又は複数層として調製し、デバイスを覆う層として成形するか、又はキャップも若しくはカップとして該デバイスに取り付けることができる。これらの特徴が上記の図に示されている。図２１は、層が活性、すなわち粘膜接着剤組成物を含むか、或いは不活性、すなわち該粘膜接着剤組成物を含まない塗布物の一層又は複数層内の様々な配置を示す。該活性層は全体の層又は一部分の層でもよく、該活性層が塗布物層の一部分でもよく、二層の間に若しくは一層の中間部に位置していてもよい。何れかの及び全ての配置は本発明の範囲内であることを意図しており、図２１は説明のために、また限定しない目的のために示されている。

図２１は本発明による塗布物又は被覆物の典型的な配置を示す。均質層の塗布物２００を図２１Ａに示し、図２１Ｂは、不活性基質層２１２内の治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物の沈着帯２１０を示す。図２１Ｃは中間活性層２１４に添合した治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を具える三層被覆物を示し、図２１Ｄでは活性層２１４を不活性層２１２の側部に位置させる。一層の被覆物を示す別の配置を図２１Ｅに示し、この場合被覆層の活性部分を不活性層２１２で分離するか、又は図２１Ｆに示すように、活性層２１４を不活性層の上部に置く。

一般に、塗布物の層、ストリップ、カップまたはキャップで被覆したタンポンデバイスを膣粘膜の内壁に接触して置き、粘膜接着剤組成物に存在する治療上不活性な賦型剤、すなわち親脂肪性または親水性の担体、浸透促進剤、及び粘膜接着剤化合物が薬物の局部脈管構造への放出及び吸収を容易にするように働く。これは、子宮及び／又は全身循環に送達される薬物を実質的に高濃度にする。

図６−２１に示す本発明の実施態様は、標準長のタンポン状デバイスを含んでもよく、或いは標準タンポンより長く或いは短くしてタンポンデバイスを該デバイスの形状に応じて膣壁又は子宮頸部に近接又は当接することを容易にすることができる。

本発明の他実施態様には、フォームで被覆又は覆われているか又はフォーム被覆物と結合したデバイスで、該フォームが吸収剤で且つ余分な膣内の液体を吸収して改善された衛生状態を提供するもの、若しくは治療薬又は健康増進天然製品を更に含む粘膜接着剤組成物からなる座薬若しくはペレットであるか、又はこれを含む被覆物で結合した経膣デバイスが挙げられる。

本発明の他実施態様は被覆経膣デバイスであり、その塗布物又は被覆物が一層又は複数層のポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエチレンとポリプロピレンの混合物、エチレン−プロピレンのコポリマー、可塑化したポリ塩化ビニル、シリコーンゴム、又はこれらの組み合わせからなるフィルム、フォーム、ストリップ、キャップ、カップ又は粒子である。

別の実施態様において、本発明は塗布物が着脱可能なキャップ、カップ、フィルム、フォーム又はストリップである被覆経膣デバイスに関する。

本発明の他の実施態様において、経膣デバイスは、治療薬又は健康増進天然製品を含む粘膜接着剤組成物を備え、該組成物が前記塗布物又は被覆物中に存在し、制御された且つ時間持続的な放出用に処方される。

本発明の他の実施態様において、経膣デバイスは一層又は複数層で被覆され、この場合治療薬又は健康増進天然薬を含む粘膜接着剤組成物を塗布物の一活性層に添合し、塗布物の第二の層が不活性層であるか、或いは前記組成物を一被覆層若しくは複数の被覆層の活性部分に添合し、該層の活性部分が該層の中間部分若しくは側面部でもよい。

本発明の他の実施態様において、経膣デバイスを被覆又は覆い、該塗布物又は被覆物を膣内で溶解又は分散するように処方する。

本発明の他の実施態様において、経膣デバイスを被覆又は覆い、該塗布物又は被覆物を凍結乾燥した錠剤、フォーム、フィルム、ストリップ、キャップ、カップ又は粒子として処方するか、或いは該塗布物又は被覆物を急速に溶解するソフトゲル、カプセル、錠剤、フォーム、フィルム、ストリップ又はフォームとして処方する。

本発明の他の実施態様において、女性患者への治療薬又は健康増進薬の送達用経膣デバイスは、タンポンアプリケーター又は該アプリケーター若しくは膣タンポンに取り付けた糸又は膣タンポンのみ又は膣タンポン、膣タンポン状デバイス、膣リング、膣ペッサリー、膣フォーム、膣座薬、膣ペレット又は膣パッチと組み合わせて含むアプリケーター状デバイスであり、この場合前記経膣デバイスがフィルム、ストリップ、層、キャップ、カップ、座薬、ペレット、錠剤、ソフトゲル、カプセル、フォーム又は粒子からなる被覆物で部分的に又は完全に被覆されているか覆われているか又は結合しており、前記塗布物又は被覆物が更に治療薬又は健康増進薬を含む。

上記一般的な記載及び図6-21に示す特定のデザインに基づき、以下の経膣デバイスのデザインは：フイルムと結合したタンポン、フォームと結合したタンポン、フイルムと結合したタンポンアプリケーター、タンポン上のスプレー塗布物、デバイスに付着した付着物としてのソフトゲルカプセル、デバイス先端上のキャップ状被覆物、デバイス先端上に置いたフィルムのストリップ、デバイスの一部上のフォーム塗布物、デバイスの周りにらせん状の巻き付けた繊維、デバイス上の変形可能な織繊維又は不織繊維のメッシュ、薬物放出タンポンの糸、フィルム、フォーム、スプレー又はカプセルに合併した薬物含有粒子である。

薬物は、デバイスの先端(近位端)、デバイスの底部(遠位端)、取り外し可能な糸上、アプリケーターチューブの外面若しくは内面上に位置させてもよく、又は複数箇所に位置させてもよく、或いは複数の放出要素を有していてもよい。

2つのペレット、一つのペレットと一つの塗布物、膨張した障壁、複数の障壁及び一つ若しくはいくつかの成分の可能な組み合わせのような、デバイスと結合した二又はそれ以上の塗布物、被覆物若しくは付着物の組み合わせでもよい。

タンポンデバイスの上述した形状又は他の形状への特徴づけは、本発明の経膣デバイス及び粘膜接着剤組成物を隣接膣壁上皮に接触させる任意形状、形態もしくは型のデバイスについてのおおよその記述に過ぎず、また膣上皮及び子宮頸部の外部表面に一致するあらゆる形状を本発明の範囲内に含めることを意図していることは、当業者には直ちに明らかになるであろう。尚、ここに用いる用語が本発明をかかるデバイスの使用に限定するものでない。

Ｂ．粘膜接着剤組成物の経膣デバイスへの付着又は添合
治療薬又は健康増進薬及びそれらの成分を含む粘膜接着剤組成物を、次のセクションに別々に記載する。このセクションでは、経膣デバイスに塗布又は被覆した層、フォーム、フィルム、キャップ、カップ又はストリップへの前記組成物の付着或いは添合のみを扱う。

治療薬及び／又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を、前記塗布物、或いは着脱可能なフィルム、フォーム、カップ、キャップ、座薬、ペレット又はストリップ被覆物に付着又は添合する。

一般に、粘膜接着剤組成物は、上記薬物の外に、粘膜接着剤及び／又は親脂肪性又は親水性担体及び／又は浸透エンハンサー及び／又は吸収促進剤を含む。

かかる組成物は、膣上皮への長期接触を維持するに十分な厚さを有するペースト、粉末、溶液、エマルジョン、クリーム又はゲルとすることができる。或いは、粘膜接着剤組成物を塗布物、座薬、スポンジ、錠剤、ペレット、カプセル、ソフトゲル又は例えば溶液を含浸させた吸収剤材料、ローションもしくは生体接着剤粒子の懸濁液として処方できる。薬剤を膣内皮に効果的に送達する薬物送達システムのいかなる形態も、本発明の範囲内に含めることを意図する。

粘膜接着剤組成物は、送達手段又は構造体として働く層、フォーム、フィルム、キャップ、カップ又はストリップとしての塗布物に添合するか、その表面又は中に載置するか、或いは付着させる。薬物含有組成物を塗布物に経膣デバイスへの付着前後で添合するか、或いは塗布物の粘膜接着剤組成物を含む活性層で経膣デバイス又はその一部を被覆することによって前記塗布物の一部分のみに添合することができ、またデバイスの一部を塗布物の活性層から前記組成物を含まない不活性層によって分離でき、或いは前もって製造した膣タンポン若しくは重合体の膣フォーム又はその他の経膣デバイスの表面をまず不活性層で被覆し、次いで活性層で被覆することができる。この配置により、活性層から膣タンポンの吸収性の綿、重合体若しくはフォーム材料を分離する。

被覆層で被覆した経膣デバイスを使用する場合、粘膜接着剤組成物をデバイスに添合できる多くの方法がある。例えば、組成物を被覆層全体に又は複数の被覆層の一つ若しくはその一部に添合するか、タンポンを覆うキャップに添合するか、タンポンの近位又は遠位部分を囲むカップに添合するか、経膣デバイスの近位又は遠位端で若しくはその近傍で層、カップ、キャップ又はストリップの塗布物又は被覆物に載置又は付着した錠剤、ペレット、ソフトゲルカプセル又は生体接着性容器に添合することができる。

或いは、薬物を液状又は粉末状の材料の形態でタンポンの先端に置くことができる。また、例えば薬物を製薬上適合した担体に溶解し、該薬物溶液を繊維に吸収させることによって、該薬物をタンポン先端で繊維に吸収させることができる。更に、薬物をデバイスの近位端又は先端に塗布した被覆材料に溶解及び／又はタンポンに付着した塗布物の周りに置くことができる。或いは、薬物を、タンポンの先端に関連して置くか、若しくはカップ内に置くか、又は経膣デバイスに永久に取り付けるか又は被服物として脱着可能に取り付けたキャップに付着した挿入可能な座薬、錠剤、ソフトゲルもしくはソフト錠剤に添合することができる。

粘膜接着剤組成物を堆積させる一手段としては、デバイスに粘膜接着剤組成物溶液を含む活性層被覆材料をスプレーするか、又は別の方法としてまずデバイスに不活性塗布物をスプレーし、その後前記組成物を含む第二の活性層をスプレーするか又は添加し、若しくは被覆物を経膣デバイスに付着させ、この場合該被覆物が粘膜接着剤組成物を含む予備成形したキャップ、カップ、フォーム、フィルム又はストリップである。経膣デバイスを被覆するに適した方法は、塗布物をピルに適用するのに用いる方法と類似する。

或いは、ポリマー溶液中で調製した油中水形又は水中油形エマルジョンを真空下予備成形フォームの足場を介して進めるエマルジョン被覆によって、組成物を層、カップ、キャップ、フォーム、フィルム又はストリップに添合できる。溶媒蒸発後、薬物含有ポリマーフィルムを構造体層、キャップ、カップ又はストリップ中に添合する。かかるエマルジョン被覆の処理パラメーターは当業者に既知であり、これら塗布物又は被覆物中からの治療薬及び／又は健康増進薬の安定性及び放出を最適化するために必要なあらゆるタイプの方法、添加物及び装置も、本発明の範囲内であることが意図されている。

Ｃ．被覆層
被覆材料をデバイスに持続性薬剤貯留物として働き、処方に応じて、膣粘膜への長時間にわたる連続的且つとぎれのない薬物の送達を提供する粘膜接着剤組成物を添合した一層、複数層、キャップ、カップ、粒子、フォーム、フィルム又はストリップとして塗布する。

経膣デバイスを、被覆層で全体的に又は部分的に被覆する。被覆層をデバイスの近位端又は遠位端に塗布するのが好ましい。かかる塗布物は、体温で融解するワックスのような温度感受性材料、又はプラスチックフィルム、被覆したガーゼ、ポリエチレン、高密度ポリエチレン、合成ポリマー又はそのアルギン酸塩、デキストラン、セルロースのようなポリサッカライドの組み合わせ、アルブミンもしくはゼラチンのようなコラーゲン又はタンパク質、或いはポリラクチド、ポリグリコリドのようなポリヒドロキシ酸、ポリエチレンテレフタレート、ポリ酪酸、ポリバレリン酸、ポリラクチド−ｃｏ−カプロラクトン、ポリアンヒドライド、ポリオルソエステル、及びこれらの混合物およびコポリマーのような分解性或いは非分解性の薄く柔軟で非多孔性の材料の一層もしくは数層、或いはポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸、及びこれらの誘導体のような非分解性ポリマー、或いはデバイスの少なくとも一部分を一層、一ストリップもしくは数層もしくは複数ストリップで被覆するか、デバイスの一部分をカップもしくはキャップで覆うか、デバイスをスカート状の被覆で囲むか、又は膣の周囲に当接した際に傘のように開くその他の如何なる適切な材料とすることができる。

一実施態様においては、被覆層それ自体に粘膜接着剤組成物を添合する。他の実施態様においては、該層が経膣デバイスの非被覆部分を粘膜接着剤組成物を含む塗布物もしくは被覆物構造体から隔離するための分離障壁としてのみ使用される。両代案とも、層若しくは永続的に付着した又は取り外し可能なカップ、キャップ又はストリップ又はその他の層を経膣デバイスの非被覆部分から分離する。デバイスの被覆部分のみを上皮組織と接触させるのが好ましい。

塗布物の層を、持続性のフィルム、フォーム、箔又はシートとして経膣デバイスに適用してもよい。更に、かかる層塗布物を、本発明の粘膜接着剤組成物を含み、膣粘膜に接触した際に該組成物を都合良く放出することができるフィルム、箔、フォーム、シート、ビーズ、マイクロカプセル、ナノカプセル及び如何なる処方物の他の層で被覆してもよい。

これらフィルム、箔、フォーム又はシートの調製に適した生体分解性のポリマーは、バルク又は表面侵食により薬物を放出し得るように設計することが好ましく、天然又は合成ポリマー単独、又は限定されない代表例としてアルギン酸塩、デキストラン、セルロース、コラーゲンのようなポリサッカライド及びその化学的誘導体、アルブミン及びゼラチンのようなタンパク質及びそのコポリマー及び混合物、ポリラクチド、ポリグリコリド及びそのコポリマーのようなポリヒドロキシ酸、ポリエチレンテレフタレート、ポリ酪酸、ポリバレリン酸、ポリラクチド−ｃｏ−カプロラクトン、ポリアンヒドライド、ポリオルソエステル及びこれらの混合物およびコポリマーとの組み合わせが挙げられる。

本発明の被覆層、フィルム、フォーム、箔又はシートの物理的及び化学的性質は、その使用目的を最適化するように調整することができ、添合された治療薬及び健康増進薬の放出速度を制御することによって達成される。送達デバイスからの薬物放出は、膣上皮へ又は膣上皮を介した薬物の即時かつ制御された、急速な、緩徐な、持続性の又はパルス的送達を導く拡散又は侵食若しくはその両方の組み合わせにより生じさせることができる。

薬物放出の速度は、薬物の物理的性質、フィルム、箔、フォーム又はシートの組成、及び投与位置での周囲の媒質に左右される。

タンポンデバイスからの薬物の放出は、タンポンデバイスの典型的な使用長さに対し適切な子宮内薬物濃度を付与するように時間を調節すべきであり、通常１−８時間である。しかしながら、例えば膣フォーム又は膣スポンジのような分解性デバイスを使用する場合、薬物の放出時間をフォームの分解時間と一致させるように調節できる。

上記方法は、組成物中に存在する薬物がタンポンに吸収され、それゆえ送達するために利用できなくなることを防ぐ。障壁が存在する場合、組成物は膣粘膜に一部のみに送達され、部分的にタンポンに吸収される代わりに、膣粘膜に定量的に吸収される。また、キャップは、適切な治療薬又は健康増進薬を含む本発明の組成物を含む錠剤、ゲルカプセル又はペレット用の容器としても使用することができる。

Ｄ．被覆経膣デバイスからの薬物の放出
治療薬又は健康増進天然薬は、薬物処方として使用した材料、粘膜接着剤組成物及びその割合、それらの調製法並びに使用した塗布物及び被覆物のタイプによって、連続的な若しくはパルス的な若しくは持続的な放出様式で、該デバイスから、塗布物から、被覆物から又は該デバイスに取り付けた被覆物から放出することができる。

例えば、実施例6に従い調製した凍結乾燥フォームは、凍結乾燥フォームからの抗炎症薬であるケトロラックトロメタミンの制御された放出を提供する。図3は、5つのフォーム組成物からの薬物の時間−放出（％）を示す。結果を実施例6の表1に示す。

図3は、KT放出の割合をアルギン酸（AA）：ヒドロプロピルメチルセルロース（HPMC）の割合を修正することによって変化させることができることを示す。37℃で、pH4.22のリン酸緩衝液500mlを含むエルウェークDT600溶解試験器を用いて、最も速い初期KT放出割合をAAのポリマーのみを含むフォームに関して観察し；更に広範な放出プロファイルを、75:25及び25:75のAA：HPMC割合に対して観察する。各フォームから放出されたKTの全量は100％KT放出の理想値(すなわち20mgのKT放出)に近づく。

座薬を包含している二層のケトロラックを実施例7に従い調製し、それらの溶解度を求めた。結果を表2に記載し、図4に図示する。

溶解度の検討はpH7.0のリン酸緩衝液500mlを含むエルウェークDT600溶解試験器を用いて実行した。図4に示すとおり、二層のペレットは120分以内に利用可能なKTの約100％を放出した。座薬G、HおよびIは、30分以内で100％のKTを溶液に有利に放出した。

例えば、実施例8に従い調製した凍結乾燥したフォームは、抗菌薬剤であるケトコナゾールの制御された放出を提供する。結果を表3に纏め、図5に図示した。

図5は、四つのフォーム組成物からの薬物の時間-放出を示す。図5は、ケトコナゾール放出の割合がAA：HPMCの割合並びに固形分を修正することによって変化させることができることを示す。37℃で、pH7.0のリン酸緩衝液500mlを含むエルウェークDT600溶解試験器を用いて、最も速い初期KT放出割合を、AA:HPMC＝50：50の2.5%溶液から製造したフォームで観察した。より広範な放出プロファイルが高固形分のフォームで且つ25:75のAA:HPMCの割合に対して得られる。

ＩＩＩ．粘膜接着剤組成物
治療薬及び／又は健康増進薬の経粘膜的送達用の本発明の粘膜接着剤組成物は、通常４つの必須成分からなる。かかる成分は、治療上の所望の効果を達成する治療薬及び／又は健康増進薬、膣上皮と組成物との密着接触を提供する粘膜接着剤、薬物の膣粘膜への表面露曝の強化を保証する親脂肪性又は親水性担体、及び薬物の膣上皮障壁を通した粘膜下組織及び全身血液循環への送達を容易にする浸透エンハンサーである。

粘膜接着剤組成物は、一般に治療上の単位投与量で処方され、すでに記載した薬剤から選択した治療薬及び／又は健康増進薬を含む。該組成物は、一般に約0.00001から約45mg/体重１kg、好ましくは約0.001から15mg/体重１kg、最も好ましくは0.1から8mg/体重１kgの治療薬、及び0.00001から100mg/体重１kgの間の健康増進薬、組成物の膣粘膜への被着を促進する約0.1から25%の粘膜接着剤、薬物の経膣粘膜の送達を保証する約5から約30%の浸透エンハンサー、及び薬物の送達手段として働く約40から約95%の親脂肪性又は親水性担体を含み、状況に応じて放出された薬剤の全身血液循環への送達を増加させるための約0から約30%、好ましくは約1から5%の可溶化剤を含む。

また、経膣送達に適する他の薬剤上適合する賦型剤、例えば緩衝液、充填剤、安定化剤、乳化剤、及びかかる目的に有用であるとして当業者に既知である他の賦型剤を加えてもよい。

本発明の処方に用いる如何なる成分及び／又は賦型剤は、経口使用に承認された賦型剤の全てが膣の使用について承認されている及び／又は適合するわけではないことへの理解とともに、ヒトへの使用に承認されること、また膣への使用に適合していることが必要である。

粘膜接着剤組成物は、溶液、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、フォーム、フィルム、座薬、リポソーム懸濁液、マイクロエマルジョン、カプセル、錠剤、微粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子、又はナノカプセルとして処方され、各処方物は、経膣デバイスの層、キャップ又はストリップ内に添合するか、又はそれに付着するかのいずれかである。

上記のように処方された粘膜接着剤組成物を経膣デバイスの層、キャップ、ストリップ又は他の塗布物もしくは被覆物に添合するか、又はかかる層、キャップ又はストリップ用の塗布物として使用できる。或いは、該組成物をスポンジ、フォーム、フィルム、錠剤、カプセル、リング、粘膜接着剤パッチ又はイオン泳動システムに添合し、これらの何れか一つをキャップ内に載置するか又はストリップ又は層に付着することができる。

治療薬及び／又は健康増進薬を膣粘膜に又は膣上皮を介して経粘膜的に全身循環へ効果的に送達する如何なる形態の薬物送達システムも、本発明の範囲内に含まれることを意図している。

Ａ．粘膜接着剤組成物の成分
粘膜接着剤組成物の個々の成分は、治療薬又は健康増進薬、粘膜接着剤、親脂肪性又は親水性担体及び浸透エンハンサー又は吸収促進剤である。

１．治療薬及び健康増進薬
治療薬及び健康増強促進薬は、既に記載している。

前記組成物において治療薬又は健康増進薬を単独又は二種以上の混合物で、若しくは治療薬及び健康増進薬の混合物として、及び／又は他の製薬上有効な薬剤又は適合する製薬上の賦型剤と組み合わせて処方する。

２．粘膜接着剤
本発明の経膣送達用の粘膜接着剤組成物は、必須成分として粘膜接着剤を含む。粘膜接着剤は、組成物又は薬剤の粘膜への接着を促進することによって、組成物又は該組成物から放出された薬剤の粘膜表面への密接且つ広範な接触を可能にする。粘膜接着剤は、セルロース誘導体のようなポリマー化合物が好ましいが、天然ゴム、アルギン酸塩、ペクチン又はこれらの類似のポリマーでもよい。最も好ましいセルロース誘導体は、ダウケミカル社から市販されている商品名メトセル（METHOCEL）（登録商標）として入手できるヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

粘膜接着剤は、約0.1から約25重量%、好ましくは約1.5から約15重量%、及び最も好ましくは約1.5-5重量％で存在する。

３．吸収促進剤
粘膜接着剤組成物は、更に吸着促進剤を約2から約30重量％の量で含む。吸収促進剤は薬物の膣粘膜への浸透及び透過、すなわち、その膣粘膜を通じた全身性血液循環への移動を保証する。

吸収促進剤は、ガッテフォッセから市販されているラブラソール（登録商標）として既知のポリエチレングリコール カプリル／カプリングリセリドのような不燃性グリコールエステル誘導体、プロピレングリコールのオレイン酸エステルのようなグリセロールエステルでのグリコール誘導体、及びインペリアルケミカルズ工業から市販されているアルラセル（ARLACEL）（登録商標）１８６として既知のグリセロールを含む。特に、不燃性グリコールエーテル誘導体が好ましく、商品名トランスキュトール（TRANSCUTOL）（登録商標）として既知のガッテフォッセから市販されているエトキシジグリコール、又は例えばガッテフォッセから市販されているラブラフィル M 1944CSのようなエステル交換ストーンオイルが最も好ましい。エステル交換ストーンオイルは、植物油中に含まれるグリセリドのグリセロールの或る部分をポリオキシエチレングリコールで置換することによりエトキシ化された植物油である。

４．親脂肪性及び親水性担体
更に、本発明の組成物は、薬物の親和性に応じて、使用する治療薬又は健康増進薬に適合する親脂肪性又は親水性の担体の何れかを含む。かかる担体は、一般に約30から約95重量％存在する。担体は薬物との親和性が低い化合物から選択される。従って、親脂肪性の担体が親水性の治療薬又は健康増進薬の処方に対し適しており、また親水性の担体が親脂肪性の治療薬又は健康増進薬の処方に対し適している。

ｉ．親脂肪性担体
親水性の薬物との使用に好ましい親脂肪性の担体としては、あらゆる中鎖トリグリセリド及び／又は脂肪酸、特に８から１８炭素の炭素鎖を有する飽和モノグリセリド、飽和ジグリセリド又は飽和トリグリセリド、或いはこれらの混合物が挙げられる。親脂肪性担体の例は、商品名サッポサイア（SUPPOCIRE）（登録商標） AS2 又はCS2として既知で市販されている飽和グリセリドであり、また例えばガッテフォッセ、ウエストウッド、ニュージャージーから市販されている関連化合物である。

ｉｉ．親水性担体
好ましい親水性の担体としては、例えばシグマ／アルドリッチ、セントルイス、ミズーリから市販されているPEG6000/PEG1500、PEG 6000/PEG 1500/PEG 400、PEG 6000/PEG 400又はPEG8000/PEG1500のような分子量が約200から8000のポリエチレングリコール若しくはその誘導体又は混合物が挙げられる。

５．浸透エンハンサー
本発明の組成物は、薬物もしくはその混合物、又は薬物含有溶液もしくは懸濁液の表面物性を変えることによって薬物又はその混合物の浸透性の改善を促進する化合物である浸透エンハンサーを更に含んでもよい。従って、これら化合物はある意味で安定化剤として働く。浸透エンハンサーの例は、非イオン性界面活性剤である。浸透エンハンサーは、必要に応じて約１％から約３０％の量で添加することができる。

６．可溶化剤
また、組成物は状況に応じて、例えば、複合体形成可溶化剤、クエン酸、エチレンジアミン−４酢酸、メタ−リン酸塩ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニレンピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルト−ベンゾエートのような可溶化剤、又はツイン及びスパンス、例えばツイン８０のようなミセル形成可溶化剤を含む。本発明の組成物に有用な他の可溶化剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、ｎ−アルキルアミンｎ−オキシド、ポロキサマー、有機溶媒、リン脂質及びシクロデキストリンである。

可溶化剤は約０．１％から約３０％の量で添加できる。

７．追加の賦型剤
本発明の組成物は、必要に応じて充填剤、乳化剤、安定化剤、緩衝液及びその他適切なものとしての他の賦型剤を更に含むことができる。かかる賦型剤の例は、イソステアリルステアレート、イソプロピルミリステート、グリセリン、ミネラルオイル、ポリカーボフィル、カーボマー934P又は940、水素化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、及び精製水である。

Ｂ．好ましい処方
上述した範囲内で本発明の成分を含む全ての処方物が、本発明の範囲内にあることを意図している。ここに好ましい処方として示した少数の組成物は単なる好適例であり、決して本発明の範囲を限定することを意図していない。

親水性の治療薬又は健康増進薬の好ましい処方は、薬物約0.01-10重量％、親脂肪性担体約60-90重量％、粘膜接着剤約0.1-25重量％、吸収促進剤約1-25重量％、及び状況に応じて浸透エンハンサーもしくは可溶化剤を通常1-30重量％含む。

親脂肪性薬物用の好ましい処方は、薬物約0.01-10重量％、親水性担体約30-90重量％、粘膜接着剤約0.1-25重量％、吸収促進剤1−25重量％、及び状況に応じて可溶化剤及び／又は浸透エンハンサー約1-30重量％を含む。

本発明の一好適実施態様においては、0.01-10%の薬物を、約60-90重量％の親脂肪性担体、約1.5-20％の粘膜接着剤、約10-20％の吸収促進剤、約0-30％の可溶化剤、及び約1−30%の浸透エンハンサーのような他の成分と共に処方する。

本発明の他の好適実施態様においては、0.01-10%の薬物を、約60-90重量％の親水性担体、約1.5−約20％の粘膜接着剤、約10−15％の吸収促進剤、及び状況に応じて0−30％の可溶化剤及び／又は約1−30%の浸透エンハンサーとの混合物として処方する。

本発明の他の好適実施態様においては、処方物が0.01-10%の親水性薬物、75％の親脂肪性担体サッポサイア（登録商標）AS2、2％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び15%のエトキシジグリコール（トランスキュトール（登録商標））を含む。

本発明の他の好適実施態様においては、処方物が0.01-10%の親脂肪性薬物、75％の親水性担体PEG6000/PEG1500、2％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び15%のエトキシジグリコール（トランスキュトール（登録商標））を含む。

Ｃ．親水性又は親脂肪性の治療薬及び健康増進薬を処方する方法
親脂肪性又は親水性の治療薬又は健康増進薬は、以下の方法を用いて処方される。

親水性薬物用処方物を調製する一般的な方法においては、親脂肪性担体を45-50℃で加熱した容器内において溶かす。かき混ぜながら粘膜接着剤を担体に加える。好適な親水性の薬物を浸透エンハンサー及び可溶化剤と組み合わせた吸収促進剤中で溶解する。この混合物を担体／粘膜接着剤の懸濁液に加える。最終処方物を所望の大きさ及び形状の型に注ぎ込むか、又は本発明のデバイスに添合する。該型を4-6℃の冷蔵庫内に貯蔵する。

親脂肪性薬物を含む処方物を調製するための一般的な方法においては、親水性担体を加熱した容器内において製造業者推奨の適温で溶かす。かき混ぜながら粘膜接着剤を担体に加える。好適な親脂肪性の薬物を吸収促進剤中で溶解し、状況に応じて可溶化剤と組み合わせた浸透エンハンサーを加える。この混合物を担体／粘膜接着剤の懸濁液と混合する。最終処方物を所望の大きさ及び形状の型に注ぎ込むか、又は本発明のデバイスに添合する。その後、最終処方物を4-6℃の冷蔵庫内に置く。

Ｄ．持続性放出
一実施態様においては、粘膜接着剤組成物を持続性及び制御された薬物放出システムとして処方できる。制御された且つ持続性の放出のために処方された治療薬又は健康増進薬は、迅速な、緩徐な、連続的な放出用に、又はパルス的送達用に処方される。

持続性の放出又は送達とは、薬物又はデバイスからの持続的且つ途切れのない薬物の放出を意味し、この場合薬物をマトリクス、微粒子、生体接着性粒子、リポソーム懸濁液又はかかる放出用に通常用いる他の系の何れか中で処方する。

パルス的放出又は送達は、断続的な間隔での薬物の送達である。かかるパルス的送達は、例えば薬物を、連続送達に関して記載したようなマトリクス、微粒子、生体接着性粒子、リポソーム懸濁液又は他の系中で処方して、例えば溶解性被覆物の層のような薬物を含まない不活性な層を介在させた個々の層に添合することによるか、或いは薬物を別の処方薬剤に処方することによって提供することができる。持続性送達用の方法及び処方薬剤は当業者に既知である。

制御された放出用の薬物送達システムは、数時間又はそれ以上に渡って治療薬又は健康増進薬の膣粘膜への放出を制御できなければならない。このことは、当業者に既知のヒドロゲル形成ポリマー又は非侵食性マトリクスのようなような時間放出添加剤の添加などによって達成される。

更に、膣のpHが変化する月経期中には、薬剤送達システムは、吸収を促進するために膣のpHを安定化する緩衝液を含んでもよい。

Ｅ．生体接着性システム及びマイクロエマルジョン
生体接着性微粒子又は生体接着性ナノ粒子は、本発明で使用する層に添合するのに適した更に別の膣内薬物送達システムを構成する。

生体接着性システム及びマイクロエマルジョンは、特に経膣粘膜送達に適した処方物である。マイクロエマルジョンは、ラブラソール（登録商標）、プルロール（登録商標）イソステアレート（ガッテフォッセ）のような製薬上適合する表面活性剤、イソプロパノール又はエタノールのような補助溶媒及び水を含むことができる。上述した成分の一つ又はそれ以上を含むマイクロエマルジョンは、治療薬又は健康増進薬の生体利用効率を改善することを示す。

生体接着性システムは、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体及びポリアクリル酸を利用する。これらは、一度適切な処方中に収納すると、最大５日間に渡って治療薬又は健康増進薬を放出する。このシステムは層、キャップ又はストリップに容易に添合される多相の流体又は半固体の製剤を表す。微粒子又はナノ粒子は膣壁に付着し、数時間にわたって薬物を放出する。かかるシステムの多くは、米国特許第4,756,907号及び第6,200,590号公報に記載してあるように、ここに引用して援用する経鼻用に設計されているが、膣用に容易に修正できる。生体接着性システムは、治療薬又は健康増進薬を充填した微粒子又はナノ粒子を含むことができ、また薬物の溶解性及び／又は摂取を高めるための界面活性剤を含んでもよい。微粒子は1-100μmの直径を有するが、ナノ粒子は10-1000nmの直径を有する。微粒子及びナノ粒子は、当業者に既知の方法により、澱粉、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン又はデキストランから調製できる。

上述した全ての処方選択物を、ここに記載した経膣デバイスの塗布物または被覆物層、キャップ又はストリップに有利に添合できる。

生体接着性錠剤は、経粘膜的な送達に適した別の薬物送達システムである。かかる生体接着性システムは、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリアクリル酸を使用する。これらは、一度適切な処方物中に置くと、最大５日間に渡って薬物を放出する。本発明の錠剤は座薬又はタンポンの形をしているので、膣壁と錠剤表面又は本発明の経膣デバイスに添合するのに適するような形状との間で最大の接触を達成する。

また、生体接着性システムにおいて処方物された治療薬又は健康増進薬を、経膣デバイスに添合し得るクリーム、ローション、フォーム、ペースト、軟膏、マクロエマルジョン、リポソーム懸濁液及びゲルに添合してもよい。これらの賦型剤中で薬剤を調製するための方法は、文献の至る所で見出すことができる。

本発明の組成物に用いるのに適した無毒の薬学的に適合する賦型剤は、薬剤処方の当業者には明白で、その例がレミントン（REMINGTON）著、製薬学の科学と実践、第２０版、A.R.ゲンナロ（A.R. Gennaro）編、2000年、に記載されている。適切な担体の選択は、所望の特定の経膣投薬形態の的確な性質、例えば治療薬及び／又は健康増進薬をクリーム、ローション、フォーム、軟膏、ペースト、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム懸濁液、微粒子、ナノ粒子、又はゲルに処方すべきかどうか、また抗片頭痛薬又は鎮吐薬の物理的性質に依存する。

上記粘膜接着剤組成物は、通常治療薬又は健康増進薬からなる群から選択される唯一の薬物を含むけれども、かかる組成物は、例えば鎮痛剤、抗ウイルス剤、かゆみ止め、副腎皮質ステロイド及び主薬剤の治療効果を高め得る若しくは健康増進天然薬の利点を増やす他の薬剤のような別の薬剤又はその組み合わせを更に含むことができる。

有用性
本発明は、治療薬及び／又は健康増進薬を女性患者の子宮又は全身循環に送達するのに有用である。本発明はこれまで認識されていない幾つかの改良を提供する。ここに新たに記載した試みは、該デバイスが治療薬又は健康増進天然製品を放出可能な粘膜接着剤組成物を含む被覆物によって被覆されているか又はかかる被覆物と結合している場合、膣上皮に位置し且つ膣粘膜と密着したままになるような構成である被覆された経膣デバイスを提供する。かかる新規の試みは、治療薬又は健康増進薬の子宮又は全身循環への更に効果的な送達を提供する。組成物のごく一部が膣粘膜に送達され、一部がタンポンに吸収される代わりに、組成物から放出された薬物の全量が膣粘膜への吸収に利用できる。

実際には、本送達システム、すなわち本発明に関する経膣デバイスは、治療が必要であるか又は健康状態を改善することを望んでいる女性患者に適用又は投与される。通常、かかる治療は病理生理学的症状を治療するため又は健康を改善するために必要なだけ継続される。

実施例１
スマトリプタンの膣座薬の調製
本例は、経膣デバイスとして使用するための又は塗布物がカップもしくはキャップである場合に経膣デバイスの塗布物に添合するための膣座薬を調製する方法について説明する。

スマトリプタン（グローバルトレードアライアンス、スコッツデール、アリゾナ）の投与量は20mgであった。膣座薬を投与の24時間前に処方し、調製した。座薬の4つの基本成分は、蒸留水（15重量％）、サッポサイアAS2X（ガッテフォッセ、ウエストウッド、ニュージャージー）（67.5重量％）、粘膜接着剤のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)（ダウケミカルズ、ミッドランド、ミシシッピーからメトセル（登録商標）K、HPMC K15Mとして得た）（1.5重量％）、及び浸透エンハンサーのトランスキュトール（登録商標）（１５重量％）であった。

８つの座薬を製造するために、サッポサイア10.8グラム、MPMC240mg、トランスキュロール2.4グラム及び計算された薬物量を計量した。サッポサイアを５０℃の水浴内において、使い捨ての100mlポリプロピレンビーカー内で懸濁して溶解した。該溶液を完全に溶解するまでかき混ぜた。その後、HPMC及びトランスキュロールを添加し混合した。最後に、薬物を2.4グラムの蒸留水と共に添加した。十分に混合した後、暖かい座薬塊をアデルフィグループオブカンパニー（ウエストサセックス、英国）から入手できる市販のニッケルメッキした真ちゅう製座薬型に素早く注ぎ込んだ。座薬は使用時まで冷蔵保管した。

実施例２
メトクロプラミドの膣座薬の調製
本例は、塗布物がカップ又はキャップの塗布物或いは被覆物である場合に、経膣デバイス又は経膣デバイスの塗布物に添合するための含メトクロプラミド膣座薬の調製を説明する。

メトクロプラミドハイドロクローライドは、ICNバイオケミカルズ社（コスタメッサ、カリフォルニア）から市販されている。座薬一服当たり50mgからなる膣座薬を、スマトリプタン座薬に関して記載した手順と同じ方法を用いて調製した。かかる処方中の製薬上の賦型剤組成物は、サッポサイア AS2X(66重量％)、HPMC(1.5重量%)、及び蒸留水(15重量%)であった。

他の治療薬又は健康増進薬を含む座薬を、賦型剤を含めてそれらの量を変化させる以外、同様の方法で調製する。

実施例３
ジクロフェナクナトリウムの膣座薬の調製
本例は、塗布物がカップ、キャップ又は不活性層の塗布物である場合に、経膣デバイス又は経膣デバイスの塗布物に添合するための親水性ジクロフェナク膣座薬を調製する方法を説明する。

7.18グラムのポリエチレングリコール(PEG)3350 及び3.86グラムのPEG6000（フィッシャーサイエンティフィック、ピッツバーグ、ペンシルバニア）の二成分混合物を水浴上で溶解した。均質なPEG溶液にトリエタノールアミン400mg（シグマ／アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ）を加えた。別の容器内で、ジクロフェナクナトリウム400mg（スペクトラムケミカルズアンドラボラトリープロダクツ、ガーデナ、カルフォルニア）をトランスキュロール2.4グラムに溶解し、これを更に蒸留水2.4グラムで希釈した。撹拌下、両溶液を混合し冷却した。適当な粘度に達した後、等分した座薬塊をニッケルメッキした真鍮型に充填した。

実施例４
プロメタジンの膣フィルムの調製
本例は、塗布物がカップ、キャップ、ストリップの塗布物又は被覆物である場合に、経膣デバイス又は経膣デバイスの塗布物に添合するための膣フィルム組成物を調製する方法を説明する。

100mlのガラスビーカー中で、240mgの塩酸プロメタジン（スペクトラムケミカルズアンドラボラトリープロダクツ、ガーデナ、カルフォルニア）を2グラムの蒸留水及び1.5グラムのトランスキュロールに溶解した。かかる薬物溶液を、500mgのアルギン酸ナトリウム塩（カーボマー（CarboMer）社、ウエストブローフ、マサチューセッツ）及び8グラムの水からなる重合性アルギン酸溶液と混合した。手動式カマッグTLCプレート被覆機（カマッグサイエンティフィック社、ウィルミントン、ノースカロライナ）を用いて厚さ約1mmの薄膜を調製した。

実施例５
メトクロプラミドの膣フォームの調製
本例は、塗布物がカップ、キャップ、ストリップの塗布物又は被覆物である場合に、経膣デバイス又は経膣デバイスの塗布物に添合するための薬用膣フォームの調製を説明する。

メトクロプラミドハイドロクローライド(ICNバイオケミカルズ社、コスタメサ、カルフォルニア)をPEG400(10重量%、フィッシャーサイエンティフィック、ピッツバーグ、ペンシルバニア)及びトランスキュロール（15重量%）の混合物中に溶解した。別の容器中で、4.5重量％のアルギン酸ナトリウム塩を蒸留水（70重量％）中に溶解した。両溶液を混合し、5mlの等分物をプラスチックのシリンジ中に充填した。-80℃での完全凍結後、サンプルをシリンジの型から取り出し、凍結乾燥させて薬用膣フォームを形成した。

実施例６
ケトロラックトロメタミンを制御放出するための凍結乾燥したフォーム
本例は、ケトロラックトロメタミンを制御放出するための凍結乾燥したフォームを調製するための方法を説明する。

制御された様式でケトロラックトロメタミン(KT)を放出できる、凍結乾燥フォームＡからEは、溶液組成及び生成した凍結乾燥フォームのおおよその組成をまとめた表１に従い処方した。該処方物は、一服当たり8-9mgのKTを含む長さ30mmの凍結乾燥フォームとしてデザインされている。まず、HPMCパウダー(ヒドロプロピルメチルセルロース)(ダウケミカル)を、撹拌しながら70℃−85℃に加熱した脱イオン水に懸濁した。

次に、微粉砕したケトロラックトロメタミンUSP(クイミカシンテチカ(Quimica Sintetica))を、続いてアルギン酸ナトリウム(AA)(アルドリッチ)を上記混合物中に懸濁した。濁りを帯びた混合物を10mlのシリンジに移し、該組成物を−80℃で少なくとも12時間凍結するのに先立って冷却した。凍結した円筒状の組成物は、−40℃に前もって凍結させた金属製のトレイに移し、約−20℃で少なくとも72時間凍結乾燥した。重量が長さ30mm当たりそれぞれ20−100mgである該含KTフォームを、乾燥力のある容器内でビニール袋内に保存した。

実施例７
ケトロラックを含む二層の座薬
本例は、ケトロラックを含む（活性及び不活性の）二層の座薬を調製するための方法を説明する。

ケトロラックトロメタミンを制御放出するために適した二層の座薬は、表２に記載した組成物で製造した。各座薬処方物の活性層（薬物を含む層）のために、サッポサイア成分を穏やかに加熱して溶解し、それからKT、ラブラフィル及びツイン80を加えた。700mgの活性層混合物を型に注ぎ、冷却した。続いて、表2中の約300ｍｇの融解した不活性層組成物を型内の活性層上に注ぎ、冷却し、含KT活性層及び薬剤を含まない不活性層を含む二層の座薬が生成した。

実施例８
抗菌剤ケトコナゾールの制御放出用凍結乾燥フォーム
本例は、抗菌剤ケトコナゾールを制御放出するための凍結乾燥フォームを調製するための方法を説明する。

制御された様式でケトコナゾールを放出できる凍結乾燥フォームであるJからMは、溶液組成及び生成した凍結乾燥フォームのおおよその組成をまとめた表３に従い処方した。該処方物は、一服当たり20mgのケトコナゾールを含む長さ30cmの凍結乾燥フォームとしてデザインされている。

HPMCパウダー(ヒドロプロピルメチルセルロース)(ダウケミカル)を、撹拌しながら70℃−85℃に加熱した脱イオン水に懸濁した。次に、微粉砕したケトコナゾールUSP(クイミカシンテチカ(Quimica Sintetica))を、続いてアルギン酸ナトリウム(AA)(アルドリッチ)を上記混合物中に懸濁した。濁りを帯びた混合物を10mlのシリンジに移し、該組成物を−80℃で少なくとも12時間凍結するのに先立って冷却した。凍結した円筒状の組成物は、−40℃に前もって凍結させた金属製のトレイに移し、約−20℃で少なくとも72時間凍結乾燥した。2.5％溶液から製造した長さ30mm当たり重量が約140mgのフォーム及び5.0%溶液から製造した長さ30mm当たり重量が約260mgのフォームである含ケトコナゾールフォームは、乾燥力のある容器内でビニール袋内に保存した。

実施例９
天然健康製品を含む座薬型の膣ペレットの調製
本例は、ビルベリー抽出物を含む天然健康製品を具える膣ペレットを調製するための方法を説明する。

分子量が約1000である1360mgのポリエチレングリコール(PEG1000)を及び100mgのPEG1540を持続的に撹拌しながら透明溶液になるまで約60℃に加熱する。アンシトアニジン(オーガニックハーブ社、キンシャ（Xinsha）、湖南、中国)から計算して25％のアントシアノサイドを含む45mgの標準化したビルベリー抽出物を加え続けてかき混ぜた。撹拌下、無水クエン酸を溶解している間、該温度を約60℃で維持する。クエン酸の溶解に続いて、90mgのポビドンK29-32を加え、該混合物をかき混ぜながら約45℃にゆっくりと冷却した。該温度で、45mgの重炭酸ナトリウムを加え、懸濁液を12個の凹型の付いた型に詰める前に更に10分間かき混ぜた。

実施例１０
天然健康製品を含む凍結乾燥フォームの調製
本例は、天然健康製品を含む凍結乾燥フォームを調製するための方法を説明する。

0.2μg/mlのp-アミノ安息香酸、0.0001%のD-パントテン酸、0.0001%のナイアシンアミド、0.00004%のリボフラビン及びチアミンHCL、0.00005%のL-アルギニン及びL-シスチン、0.005%のL-チロシン、L-トリプトファン及びL-アスパラギン酸で補助された20gの乳酸桿菌ラムノサス(rhamnosus)GR-１培養液（1×10⁶cfu/ml）に、9%のアルギン酸、ナトリウム塩、10%PEG400の蒸留水溶液を混合する。5mlの懸濁液に等分したものをプラスチックシリンジに充填し、-80℃で12時間完全に凍結させるプロセスを行う。該サンプルをシリンジ型から取り除き、凍結乾燥して体によいバクテリアの膣フォームデバイスを生産する。

図１Ａは、経膣投与によるメスのニュージーランドホワイト種ウサギ中での抗片頭痛薬スマトリプタンの薬物動態を示すグラフである。各動物は体重1kg当たり0.7mgのスマトリプタンを受容した。白丸は静脈注射による血漿濃度を示し、黒四角は経口服用後の対応する薬物の血漿濃度を示す。結果を平均±標準偏差で表す。図１Ｂは、親脂肪性経膣送達デバイスの膣挿入後のメスのニュージーランドホワイト種ウサギ中での抗片頭痛薬スマトリプタンの全身性血漿濃度を示す。各動物は体重1kg当たり0.7mgのスマトリプタンを受容し、血漿濃度は同一量のスマトリプタンを経口投与した後の同様の実験で測定されたC_maxに標準化した。検討を三羽の別々の動物で実行し、結果を平均±標準偏差で表す。 図２Ａは、静脈注射後のメスのニュージーランドホワイト種ウサギ中での鎮吐薬メトクロプラミドの血漿濃度を示す。0.5mgのメトクロプラミドを含む薬物溶液を無菌生理食塩水（0.9%；重量／重量）中で調製し、耳周縁部の静脈を通して全身循環に注射した。血漿サンプルを６時間回収し、HPLCを用いて薬物の分析をした。結果を平均血漿±標準誤差（n=4）で表す。図２Ｂは、経膣投与後のメスのニュージーランドホワイト種ウサギ中での標準化したメトクロプラミドの血漿濃度を示す。血漿サンプルの薬物を選択的高速液体クロマトグラフ法を用いて分析し、静脈注射で用いたものと同じ時間点で測定したメトクロプロパミド濃度に標準化した。実験を三羽の別々の動物で実行し、結果を平均±標準偏差で表す。 図３は、リン酸緩衝液(pH 4.22)中120mgのフォームに標準化した7.4%のケトロラック濃度でのアルギン酸ナトリウム/ヒドロキシプロピルメチルセルロースフォームからのケトロラックトロメタミンの時間放出（％）を示すグラフである。 図４は、活性層及び不活性層を有する2層座薬からのケトロラックトロメタミンの時間放出（％）を示すグラフである。 図５は、20mgのケトコナゾールリン酸緩衝液（pH 7.0）を含む50:50及び25:75のアルギン酸/ヒドロキシプロピルセルロースからのケトコナゾールの放出を示すぐラフである。 図６は、直立状態での子宮及び膣を含む女性生殖器官の一部の断面図である。 図７は、子宮及び膣を含む女性生殖器官の一部の側断面図である。 図８は、抗片頭痛薬又は鎮吐薬を含む粘膜接着剤組成物を添合又は付着してなるキャップで覆われた膣タンポン又はタンポン状フォームデバイスの位置を示す。 図９は、抗片頭痛薬又は鎮吐薬を含む粘膜接着剤組成物を添合した一層又は数層で被覆された膣タンポン又はタンポン状フォームデバイスの一実施態様における位置を示す、子宮頸部に隣接した膣領域の側断面図である。 図１０は、デバイスを粘膜接着剤組成物を含む材料から分離する層で覆われ、該材料が膣粘膜の近位部に近接して置いたデバイスの薬用近位部の周りでスカート状の保護部を形成してなる膣タンポン又はタンポン状フォームデバイスの位置を示す。 図１１は、塗布物で被覆されたタンポン又はタンポン状フォームデバイスのもう一つの実施態様を示し、この場合粘膜接着剤組成物を層によってタンポン本体から分離された多孔性フォームキャップに添合し、本デバイスに用いたフォーム材料がフォームキャップの形成に用いたフォームデバイス材料と異なる。 図１２は、塗布物によって近位端が部分的に被覆されたタンポンを示し、この場合タンポン又はタンポン状フォームの近位端に抗片頭痛薬又は鎮吐薬を含む粘膜接着剤組成物を添合し、該組成物を錠剤、座薬又はゲルカプセルとして処方する。 図１３は、突出指を有するキャップを形成する材料によって被覆されたタンポン又はタンポン状フォームデバイスを示し、該キャップ又は指にのみ抗片頭痛薬もしくは鎮吐薬を含む粘膜接着剤組成物を添合する。 図１４は、本発明の粘膜接着剤組成物を含むスコップ状ゲルカプセルを添合したキャップを形成する材料の層によって、近位端で部分的に被覆されたタンポン又はタンポン状フォームデバイスを示す。 図１５は、キャップが経膣タンポンの近位端上に位置しておりキャップ、ストリップ又は繊維被覆物で覆われている(図１５Ａ)、又は塗布物又は被覆物キャップがタンポンアプリケーターの挿入用チューブ上に位置する(図１５Ｂ)、タンポンデバイスについて示す。図１５Ｃは、図１５Ｄに示すタンポン上に位置するストリップの正面図の、タンポンデバイス上に位置する被覆又は被覆物ストリップの側面図である。 図１６は、繊維である場合タンポンにぶら下がっているか、挿入されているか付着している(図１６Ａ及び図１６Ｂ)或いは該タンポンの周りに巻きつけられている(図１６Ｃ及び図１６Ｄ)、繊維状の塗布物又は被覆物を示す。 図１７Ａは、該膣タンポンの周りに塗布された治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を添合したストリップの塗布物又は被覆物、或いはストリップが膣タンポンに取り付けられた糸に取り付けられた場合の別の配置を示す（図１７Ｂ）。図１７Ｃは、膣タンポンの底部（遠位端）周りに位置する塗布物又は被覆物キャップ、並びに図１７Ｄに見られる該タンポンの上部(近位端)のキャップとして位置するメッシュを示す。 図１８Ａは、経膣デバイスに取り付けた糸に治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物からなる塗布物を含浸させた経膣デバイスを示し、図１８Ｂに示すように、かかる塗布物は該タンポンに直接塗布されている。図１８Ｃは、塗布物がアプリケーターの外部に取り付けられている場合の別の配置を示す。 図１９Ａは、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物が該タンポン本体中で隔離されている錠剤又はペレットに添合されている場合、またペレット又は錠剤からのみ薬剤を放出するために被覆障壁で分離されている場合(図１９Ｂ)の配置を示す。図１９Ｃは、被覆キャップ内の該タンポンに取り付けられたペレットを示す。膨張プラグが組み込まれているペレットは図１９Ｅに示し、膨張キャップ障壁でタンポンから分離されているペレットは図１９Ｆに示す。 図２０Ａは、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物からなる溶解性材料で作られることによって修正されたアプリケーターチューブの塗布物又は被覆物、及びアプリケーターの一部のみが被覆されている場合の代案(図２０Ｂ)を示す。図２０Ｃは、治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物が膣タンポンの先端の高密度塗布物内に位置している場合の配置、及び障壁の塗布物が高密度塗布物間及びタンポン間に位置している場合のバリエーション(図２０Ｄ)を示す。 図２１は本発明による塗布物又は被覆物の典型的な配置を示す。均質層の塗布物は図２１Ａ中に示し、一方、図２１Ｂは、不活性基質層内の治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物の沈着帯を示す。図２１Ｃは中間層に添合した治療薬又は健康増進薬を含む粘膜接着剤組成物を具える三層塗布物を示し、或いは図２１Ｄでは活性層は不活性層の側に位置している。一層の塗布物を示す別の配置は図２１Ｅ中に見られ、図２１Ｆに見られるように被覆層の活性部分は不活性層で分離され、或いは活性層は不活性層の上部に位置している。

Claims (55)

1. 治療薬又は健康増進薬を女性患者に送達するための経膣デバイスであって、該経膣デバイスが膣タンポン、膣タンポン状デバイス、膣リング、膣ペッサリー、膣フォーム、膣スポンジ、膣ペレット、又は膣パッチであり、及び
   前記膣デバイスをフィルム、ストリップ、層、キャップ、カップ、繊維、スポンジ、ペレット、錠剤、ソフトゲル、カプセル、フォーム又は粒子を備える被覆物で部分的にもしくは完全に被覆するか、覆うか、又は結合しており、該塗布物又は被覆物が治療薬又は健康増進薬を更に含むことを特徴とする経膣デバイス。
2. 治療薬又は健康増進薬を、前記デバイスの塗布物又は被覆物に添合した粘膜接着剤組成物として処方する請求項１記載のデバイス。
3. 前記デバイスが膣タンポン又は膣タンポン状デバイスである請求項２記載のデバイス。
4. 前記粘膜接着剤組成物が、抗菌剤、血管拡張剤、非ステロイド系抗炎症薬(NSAI)、プロスタグランジン阻害剤、COX-1阻害剤、COX-2阻害剤、局部麻酔薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネルブロッカー、β―アドレナリン作用薬、ビスフォスフォネート、ロイコトリエンブロッカー、平滑筋阻害剤、ペプチド、タンパク質、筋異常収縮阻害剤及び抗HIV薬及びこれらの組み合わせからなる群より選択した治療薬の少なくとも一つ、或いは植物性薬品又は体によい微生物、ビタミン、酸化防止剤、かゆみ止めの添加剤及び相乗剤及びこれらの組み合わせからなる群より選択した健康増進薬の少なくとも一つを含む請求項２記載のデバイス。
5. 前記治療薬が、アクシロビル、アフロキサム、アマンタジン、アンフォテリシン B、アジトルマイシン、バカンピリシン、ブトコナゾール、カルベニシリン、セファドキシル、セフィキシム、セフロトキシム、セフポドキシム、セフプロジル、セファレキシン、セフラジン、シクロピロクス、シプロフロキサシン、クリダマイシン、クロトリマゾール、ジリトロマイシン、ドシサイクリン、ドキシサイクリン、エコナゾール、エリスロマイシン、ファムシクロビル、フェンチコナゾール、フルコナゾール、フルサイトシン、ガンシクロビル、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ルメフロキサシン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ムピロシン、ナフチフィン、ノルホロキサイシン、ナイスタチン、オセルタミビル、オキシコナゾール、ペンシクロビル、ホスホマイシン、リバビリン、リマンチジン、スルコナゾール、テルコナゾール、テトラマイシン、チオコナゾール、トロレアンドマイシン、ボリコナゾール及びザナミビルからなる群より選択した抗菌剤である請求項４記載のデバイス。
6. 前記治療薬が、アセタミノフェン、アセチルサリチル酸、ブロムフェナック、セレコキシブ、ダルブフェロン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェナメート、フェノプロフェン、フロスルリド、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ルミラコキシブ、メクロフェナメート、メロシキカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキサプロジン、パレコキシブ、フェニルブトゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダック、テロキシカム、トルメチン及びバルデコキシブからなる群より選択した非ステロイド系抗炎症薬である請求項４記載のデバイス。
7. 前記治療薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラピヂン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン及びベラパミルからなる群より選択されるカルシウムチャンネル拮抗薬であることを特徴とする請求項４記載のデバイス。
8. 前記治療薬が、4-アミノピリジン、アルミカラント、アンバシリン、アミオダロン、アパミン、アジミリド、カリブドトキシン、クロフィリウム、クロトリマゾール、コレオリド、塩化デクアリニウム、ドフェチリド、グリベンクラミド、グリブリド、イブチリド、パキシルリン、プロカイン、セマチリド、ソタロール、テジサミル、テトラメチルアンモニウム及びトラザミドからなる群より選択したカリウムチャンネルブロッカーである請求項４記載のデバイス。
9. 前記治療薬が、フォルモテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、リトドリン、サルブタモール、サルメテロール及びテルブタリンからなる群より選択したβ−アドレナリン作用薬である請求項４記載のデバイス。
10. 前記治療薬が、クロニジン、ジニトレート、ドキサゾシン、グアナベンツ、グアンファシン、ヒドララジン、イソソルビド、イソソルビドモノナイトレート、イソソルビドジナイトレート、メチルドーパ、ミノキシジル、ニトログリセリン、パラゾシン、リルメニジン及びテラゾシンからなる群より選択した血管拡張剤である請求項４記載のデバイス。
11. 前記治療薬が、アレンドロネート、アルパドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、レシドロネート、チルドロネート及びゾレドロネートからなる群より選択したビスフォスフォネートである請求項４記載のデバイス。
12. 前記治療薬が、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴスチン、ブタルビタール、フェノバルビタール、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、アセチルサリチル酸、フルルビプロフェン、トルフェナム酸、ブトルファノール、メペリジン、メタドン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ラザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、イソメテプテン、クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドール、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラメート及びジバルプロックスナトリウムからなる群より選択した抗片頭痛薬である請求項４記載のデバイス。
13. 前記治療薬が、メトクロプラミド、パロノエストロール、ガバペンチン、オランザピン、ドキシラミン、プロクロロテラジン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ナビロン、ドロナビノール、レボナントラドール、アプレピタント、シクリジン及びプロメタジンからなる群より選択した鎮吐薬である請求項４記載のデバイス。
14. 前記治療薬が、アリトレチノイド、アルトレタミン、アナストロゾール、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスルファン、カペシタビン、クロランブシン、シスプラチン、ドシタキセル、ドキソルビシン、エストラメスチン、エトプシド、エキセメスタン、ゲフィチニブ、ゲンシタビン、イマチニブ、イリノテカン、レトロゾール、ロムスチン、メルファラン、メトトレキサート、ニルタミド、パクリタキセル、プロカルバジン、タモシキフェン、テモゾロミド、チオグアニン、トポテカン、トレミフェン、トレチノイド及びビンクリスチンからなる群より選択した抗ガン剤である請求項４記載のデバイス。
15. 前記治療薬が、アバカビル、アンプレナビル、アタザナビル、デラビルジン、ジダノシン、エファビレンツ、エントリシタビン、エンフュービルタイド、フォサンプレナビル、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビル及びジドブジンからなる群より選択した抗HIV薬である請求項４記載のデバイス。
16. 前記治療薬が、インスリン、甲状腺ホルモン、カルシトニン、バソプレシン、オキシトキシン、インターロイキン、免疫グロブリン A、免疫グロブリン G、モノクローナル抗体、オキシトキシン、ヒト化抗体、ヒト成長ホルモン及びこれらのフラグメントからなる群より選択したタンパク質又はペプチドである請求項４記載のデバイス。
17. 前記健康増進薬が、セイヨウニンジンボク、アロエ、ヒレハリソウ、キンセンカ、ドンクアイ、ブラックコホッシュ、カモミル、オオマツヨイグサ、セイヨウオトギリソウ、クロフサスグリ、セイヨウオトギリソウ、茶抽出物、レモンバーム、唐辛子、ローズマリー、ビンロウジュ、マングビーン、ルリヂサ実油、マンサク、コロハ、ラベンダー、大豆、スノキ抽出物、ヒース、ツツジ、レッドオニオンの皮、ビートルート抽出物、カプサンチン及びカプサイシンからなる群より選択した植物性薬品である請求項４記載のデバイス。
18. 前記健康増進薬が、１，８−シネオール、アグノスチンド、アキュビン、ハルパジド、α−ピネン及びβ−ピネン、マノアリド、オーレオウーロペン、ビテキシン、ルテオリン ７−Ｏ−グルコシド、ルタンジフラン、ビテキシラクトン、カスチシン、イソビテキシン、オリエンチン、６β,７β−ジアセトキシ−１３−ヒドロキシ−λ−８−１４−ジエン、ビテキシラクトン、アルチシノン、２’’−Ｏ−ｐ−ヒドロキシベンゾイルオリエンチン、ユースカフイン酸グルコシドエステル、γ−リノレン酸、アクテイン、２３−エピ−２６デオキシアクテイン及びシミラセモシド Ａからなる群より選択したテルペノイドである請求項４記載のデバイス。
19. 前記健康増進薬が、アレコリン、アレカイン、グラシン、ロベリン、パピュアミン、バスチジン、モルヒネ、アトロピン及びビンクリスチンからなる群より選択したアルカロイドである請求項４記載のデバイス。
20. 前記健康増進薬が、ウルソル酸、コロソリン酸、エピコロソリン酸、マスリン酸、エピマスリン酸、ユースカフイン酸、没食子酸及びカフェイン酸からなる群より選択した脂肪族有機酸、芳香族有機酸、又は複素環式有機酸である請求項４記載のデバイス。
21. 前記健康増進薬が、アロインＡ、アロインＢ、７−ヒドロキシアロイン、タンニン、ガロタンニン及びメントールからなる群より選択したフェノールである請求項４記載のデバイス。
22. 前記健康増進薬が、アセマンナン、スピラマイシン、ナイスタチン、エリスロマイシン、ロバスタチン、ドキソルビシン、マイタンシン及びブレベトキシンからなる群より選択したポリケチドである請求項４記載のデバイス。
23. 前記健康増進薬が、アグノシド、アウクビンからなる群より選択したイリドイドである請求項４記載のデバイス。
24. 前記健康増進薬が、アロエ樹脂Ａ及びアロエ樹脂Ｂからなる群より選択した精油、樹脂又は香油である請求項４記載のデバイス。
25. 前記健康増進薬は天然のアミノ酸であることを特徴とする請求項４記載のデバイス。
26. 前記健康増進薬が、カルシウム、クロム、鉄、マグネシウム、マンガン、カリウム、セレニウム及び亜鉛からなる群より選択したミネラルである請求項４記載のデバイス。
27. 前記健康増進薬が、リボフラビン、チアミン、β−カロテン、シアノコバラミン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール及びｄ−α−トコフェロールからなる群より選択したビタミンである請求項４記載のデバイス。
28. 前記健康増進薬が、ビオチン、コリン、葉酸、D-パントテン酸、レシチン及びナイアシンからなる群より選択した補酵素／因子である請求項４記載のデバイス。
29. 前記健康増進薬が、乳酸桿菌アシドフィルスCRL1259、乳酸桿菌ブレビスCRL1335、乳酸桿菌クリスパトスCTV05、乳酸桿菌ファーメンタムRC-14、乳酸桿菌ラムノサスGR-I及び乳酸桿菌サリバリウスCRL1328からなる群より選択した体によい微生物である請求項４記載のデバイス。
30. 前記健康増進薬が、カフェイン及びエトキシジグリコールからなる群より選択した相乗剤である請求項４記載のデバイス。
31. 前記塗布物が、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、pH緩衝剤、界面活性剤、浸透エンハンサー、気泡剤、親水性担体及び親脂肪性担体からなる群より選択した少なくとも一つの製薬上適合する賦型剤を含む請求項４記載のデバイス。
32. 前記賦型剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、カルボポール、キトサン及びポリエチレングリコールアルギン酸塩からなる群より選択した水溶性賦型剤である請求項３１記載のデバイス。
33. 前記賦型剤が、微晶性セルロース、セルロース繊維、ポリエチレン及びポリプロピレンからなる群より選択した水不溶性の賦型剤である請求項３１記載のデバイス。
34. 前記賦型剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、酢酸、酢酸ナトリウム及びこれらの組み合わせからなる群より選択した無機pH緩衝剤又は有機pH緩衝剤である請求項３１記載のデバイス。
35. 前記賦型剤が、ツイン80、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンエステルからなる群より選択した界面活性剤である請求項３１記載のデバイス。
36. 前記賦型剤が、エトキシグリコール、ラブラソール、ラブラフィル、ポリオキシメチレンラウリルエーテル、ポリオキシメチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールオレエート、ポリエチレングリコール、胆汁塩、ストーンオイル及びジメチルスルホキシドからなる群より選択した浸透エンハンサーである請求項３１記載のデバイス。
37. 前記賦型剤が、クエン酸及び重炭酸ナトリウムからなる群より選択した相乗剤である請求項３１記載のデバイス。
38. 前記賦型剤が、飽和脂肪酸の半合成グリセリド、エトキシ化脂肪酸、ハードファット及び綿実油からなる群より選択した親脂肪性の担体である請求項３１記載のデバイス。
39. 前記粘膜接着剤組成物が、粘膜接着剤、水不溶性添加剤、界面活性剤、浸透エンハンサーからなる群より選択した少なくとも一つの成分を含む請求項４記載のデバイス。
40. 前記粘膜接着剤が、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリカルボフィル及びカルボポールからなる群より選択した水溶性ポリマーである請求項３９記載のデバイス。
41. 前記セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項４０記載のデバイス。
42. 前記水不溶性添加剤が、微結晶性セルロース、ラブラフィル、サッポサイア AM及びハードファットからなる群より選択した水溶性ポリマーである請求項３９記載のデバイス。
43. 前記界面活性剤が、ツイン80、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンエステルからなる群より選択した水溶性ポリマーである請求項４０記載のデバイス。
44. 前記浸透エンハンサーが、エトキシジグリコール、サッポサイア AM、ラブラフィル、ポリオキシメチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールオレエート、ポリエチレングリコール、胆汁酸、ストーンオイル及びジメチルスルホキシドからなる群より選択される請求項４０記載のデバイス。
45. 吸収剤で且つ余分な膣内の液体を吸収するフォームで被覆又は覆われているか或いはフォーム被覆物と結合した請求項1記載のデバイス。
46. 座薬又はペレットである被覆物と結合した請求項1記載のデバイス。
47. 前記塗布物が、治療薬又は健康増進薬若しくはこれらの組み合わせを含む粘膜接着剤組成物を添合した座薬である請求項４記載のデバイス。
48. 前記塗布物又は被覆物が、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエチレンとポリプロピレンの混合物、エチレン−プロピレンのコポリマー、可塑化したポリ塩化ビニル、シリコーンゴム又はこれらの組み合わせの一層又は複数層を備えるフィルム、フォーム、ストリップ、キャップ、カップ又は粒子である請求項1記載のデバイス。
49. 前記塗布物が、着脱可能なキャップ、フィルム、フォーム又はストリップである請求項４８記載のデバイス。
50. 前記塗布物又は被覆物中に存在する前記組成物を、制御され且つ持続性の時間放出用に処方する請求項５記載のデバイス。
51. 前記組成物を塗布物の一層に添合し、塗布物の第二の層が不活性な層である請求項５０記載のデバイス。
52. 前記塗布物又は被覆物を膣内で溶解又は分散するように処方する請求項１記載のデバイス。
53. 前記塗布物又は被覆物を凍結乾燥した錠剤、フォーム、フィルム、ストリップ、キャップ又はカップ又は粒子として処方する請求項１記載のデバイス。
54. 前記塗布物又は被覆物を速やかに溶解するソフトゲル、カプセル、錠剤、フィルム、ストリップ又はフォームとして処方する請求項１記載のデバイス。
55. 治療薬又は健康増進薬を女性患者に送達するための経膣デバイスであって、該経膣デバイスがタンポンアプリケーター又はアプリケーター状デバイスのみ若しくはその膣タンポン、膣タンポン状デバイス、膣リング、膣ペッサリー、膣フォーム、膣座薬、膣ペレットもしくは膣パッチとの組み合わせであり、及び
    前記膣デバイスをフィルム、ストリップ、層、キャップ、カップ、座薬、ペレット、錠剤、ソフトゲル、カプセル、フォーム又は粒子を備える被覆物で部分的にもしくは完全に被覆するか、覆うか、又は結合しており、該塗布物又は被覆物が治療薬又は健康増進薬を更に含むことを特徴とする経膣デバイス。

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