JP2002515069A - 月経困難症の治療のための装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 月経困難症の治療のための方法、装置、および組成物は、薬学的に容認可能なキャリアに組み入れられた適切な薬学的試薬を含有する、経膣薬剤輸送システムを備え、それにより、薬学的試薬は膣内に解放され、膣粘膜を通して吸収されて、月経困難症の緩和を提供する。薬剤輸送システムは、タンポン装置（42）、膣リング、ペッサリー、錠剤、座薬、膣スポンジ、バイオ密着性錠剤、バイオ密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡性剤、軟膏、ペースト、溶液、またはジェルであればよい。同システムは、月経困難症の病態生理学上根源である、ジスキネジーの筋肉痙縮の主要場所である子宮筋肉に、より高い濃度を輸送する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 月経困難症の治療のための装置および方法 発明の分野 本発明は、子宮に治療薬および／または苦痛一時緩和剤の経膣投与により、月 経困難を治療するための装置、方法、および組成物に関連する。 発明の背景 月経困難症は、原発性または続発性の可能性があるが、月経期間中の苦痛に満 ちた子宮痙攣の発症である。続発性月経困難症では、苦痛の原因となる目に見え る骨盤病変が存在するが、生化学的平衡異常のみが原発性月経困難症の原因であ る。原発性月経困難症には思春期後の女性の50パーセントが冒され、深刻な月経 困難症の中でも欠席症は、年間で約６億の損失就業時間または20億ドルを越える 支出換算額に達すると推定されている。従って、月経期間の数日の期間にわたる 原発性月経困難症の効果的、簡単、かつ安全な処置は、月経困難症の罹病者の生 活の質を向上させるばかりか、前向きな経済的衝撃となる。 月経困難症の苦痛は子宮を根源とする。一般に経口ルートによる患者への鎮痛 剤の全身性投与は、多くの女性の症状を良好に緩和せず、投薬は副作用により制 限されることが多い。この欠陥は、子宮の筋肉への効果的服用量レベルの鎮痛剤 を達成するのに失敗した結果であると、思われる。 発明の要旨 それ故、本発明の目的は、子宮への経膣輸送による子宮への、すなわち、膣粘 膜を経由した吸収後の、リンパ管および静脈チャネルを経由した子宮内への、効 果的服用量の薬剤の膣内輸送により、月経困難症を治療するための装置、方法、 および組成物を提供することである。 本発明の別な目的は、月経困難症を治療するのに効果的な薬物の、効果的な局 所化された経膣輸送を促進する、安全かつ便利な装置、方法、および組成物を提 供することである。 本発明のまた別な目的は、月経困難症を阻止または治療する目的で、効果的膣 内輸送を促進する、薬学的に容認可能な組成物を提供することである。 或る局面では、本発明は、非ステロイド系抗炎症性薬剤、抗プロスタグランジ ン、プロスタグランジン抑制剤、局所麻酔剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリ ウムチャネル遮断薬、βアドレナリン作用薬、ロイコトリエン遮断剤、平滑筋抑 制剤、血管拡張薬、および、ジスキネジーの筋肉収縮を抑制可能な薬剤から成る 群から選択された薬学的試薬に女性の膣上皮を接触させることを含む、月経困難 症に罹った人間の女性を治療する方法を提供する。試薬は、膣上皮への試薬の適 用について容認可能なバイオコンパチブルな賦形剤と組合わさっている。試薬は 、組み合わせ物の膣内付与に際して、個人の子宮筋肉において治療上効果的な量 の試薬を達成するのに十分な量の組み合わせで存在する。好ましい実施態様にお いては、試薬は、膣粘膜を通して吸収可能であり、それにより、静脈およびリン パ管チャネルを経由して子宮に伝送される。 本発明の方法についての用途に好適な非ステロイド系抗炎症性薬剤の非制限的 具体例としては、アスピリン(Aspirin)、イブプロフェン(Ibuprofen)、インドメ タシン(Indomethacin)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、ブロムフェナク（ Bromfenac）、フェナメート(Fenamate)、スリンダク(Sulindac)、ナブメトン(Na bumetone)、ケトロラク(Ketorolac)、ナプロキセン(Naproxen)が挙げられる。局 所麻酔剤の具体例としては、リドカイン(Lidocaine)、メピバカイン(Mepivacain e)、エチドカイン(Etidocaine)、ブピバカイン(Bupivacaine)、塩酸２クロロプ ロカイン(2-Chloroprocaine hydrochloride)、プロカイン(Procaine)、および塩 酸テトラカイン(Tetracaine hydrochloride)が挙げられる。カルシウムチャネル 拮抗薬の具体例としては、ジルチアゼム(Diltaizem)、イスラジピン(Israpidine )、ニモジピン(Nimodipine)、フェロジピン(Felodipine)、ベラパミル(Verapami l)、ニフェジピン(Nifedipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、およびベプリジ ル(Bepridil)が挙げられる。カリウムチャネル遮断薬の具体例としては、ドフェ チリド(Dofetilide)、E-4031、アルモカラント(Almokalant)、セマチリド(Se matilide)、アムバシリド(Ambasilide)、アジミリド(Azimilide)、テジサミル(T edisamil)、ＲＰ58866、ソタロール(Sotalol)、ピロキシカム(Piroxicam)、およ びイブチリド(Ibutilide)が挙げられる。βアドレナリン作用薬の具体例として は、テルブタリン(Terbutaline)、サルブタモール(Salbutamol)、メタプロテレ ノール(Metaproterenol)、およびリトドリン(Ritodrine)が挙げられる。血管拡 張薬は、子宮筋肉の筋肉痙縮を緩和すると思われているが、ニトログリセリン(n itroglycerin)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、一硝酸イ ソソルビド(isosorbide mononitrate)が挙げられる。 別な局面では、本発明の方法は、試薬の膣内輸送のための薬物輸送システムと 薬学的試薬を組み合わせることを含む。薬物輸送システムの具体例としては、タ ンポン装置、膣リング、ペッサリー、錠剤、膣座薬、膣スポンジ、生物学密着性 錠剤、生物学密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡性剤、軟膏、溶液、お よびジェルが挙げられる。 一実施態様においては、輸送システムは、解放制御式薬物輸送システムであれ ばよい。試薬を適用するための好適なバイオコンパチブル賦形剤の非制限的具体 例としては、親油性キャリアまたは親水性キャリアを含む。好適なキャリアの例 は、飽和脂肪酸の半複合グリセリドのような親油性キャリアである。親水性キャ リアの非制限的具体例としては、6000の平均分子量を有するポリエチレングリコ ール、1500の平均分子量を有するポリエチレングリコール、400の平均分子量を 有するポリエチレングリコール、またはそれらの混合が挙げられる。バイオコン パチブル賦形剤はまた、アルギン酸塩、ペクチン、またはセルロース誘導薬のよ うな粘膜密着性試薬を含む。バイオコンパチブル賦形剤はまた、胆汁酸塩、有機 溶剤、エトキシジグリコール、または中間エステル化ストーンオイルのような透 過増強剤を含む。 本発明の一実施熊様においては、賦形剤は約60重量％〜90重量％の親油性キャ リア、約５重量％〜25重量％の粘膜密着性試薬、および約５重量％〜20重量％の 透過増強剤を含む。 本発明の別な実施態様においては、賦形剤は約60重量％〜90重量％の親水性キ ャリア、約５重量％〜25重量％の粘膜密着性試薬、約５重量％〜20重量％の透過 増強剤を含む。 本発明の別な実施態様では、薬剤輸送システムは、商標JERGENS（登録商標） ローションの元で販売される標準無香製剤形態を備える。 別な実施態様では、バイオコンパチブル賦形剤としては、グリセリン、ミネラ ルオイル、ボリカルボフィル、カルボマー934Ｐ、水素添加パームオイル、グリ セリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水が挙げられる。 本発明の別な実施態様においては、薬物輸送システムは、75％のＳＵＰＰＯＣ ＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２、10％のヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydro xypropyl methylcellulose)、および15％のＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標） を含む膣座薬である。 別な局面では、本発明は、子宮に有効量の薬学的試薬輸送し、月経困難症に罹 っている人間の女性を治療するための装置を提供する。この装置は、基端および 末梢端を有する、吸収性膣タンポン装置である。末梢端に配置されるのは、膣の 上皮に試薬を輸送するための手段である。この装置はまた、基端近辺の子宮から 排出された流体をタンポンまで先取的に搬送し、それにより、流体の試薬との接 触を阻止するための手段を含む。この装置はまた、タンポン、膣リング、および 隔膜で使用されるような糸またはテープのような、装置の回収手段を有する。 一実施態様では、本発明は、基端および末梢端を有する、吸収性膣タンポンを 備える、子宮に薬学的試薬を輸送するためのタンポン装置を提供する。末梢端の カップ型穿孔性発泡材部は、子宮の頸部付近に適合し、頸部への輸送のための薬 学的試薬を含有する。この装置はまた、末梢開口部を有し、かつ、穿孔性発泡材 カップを通って延びてタンポンに入り、血流を吸収性材料に伝達するための、非 吸収性軸状管を含んでいてもよい。タンポン装置に接続される回収糸またはテー プも、含まれる。 タンポン装置の別な実施態様においては、末梢穿孔性発泡カップは、子宮頸部 を包囲するリムを有する。リムは、高濃度の薬剤を有し、月経期間中は子宮頸部 からしみ出る直接血流から離れて位置決めされる。 タンポン装置の別な実施態様においては、末梢穿孔性発泡カップは、子宮頸部 を包囲するリムを有する。リムは、頸部付近の円蓋（fornix）領域内へと延びる フィンガーを有し、フィンガーの先端は、高濃度の薬剤を有し、月経血の直接流 から離して位置決めされる。 タンポン装置の別な実施態様では、末梢穿孔性発泡セクションはスクープ（し ゃくし）の形状で、子宮頸部を部分的に包囲するにすぎない。穿孔性発泡スクー プは、ペン先状形状を有し、これは、それ自体を背面円蓋内にくさび止めするよ うに設計される。穿孔性発泡スクープは、穿孔性発泡スクープの全長に沿って膣 壁まで薬物を輸送するよう設計される。 タンポン装置の別な実施態様では、子宮頸部に接触するタンポンの末梢ファイ バーが高濃度の薬学的試薬を有して、試薬を頸部組織に輸送する。 タンポン装置の別な実施態様では、タンポン装置は穴を有する外側管を有し、 外側管は軸状管を中心に同心配置される。この装置は末梢部穿孔性発泡セクショ ンを有し、これはその脱水状態で、外側管の付近で硬く締まる。嚢が穿孔性発泡 材に近接して配置され、液状薬学的試薬が充填される。嚢は外側管に接続される 。外側鞘部材はタンポンを被覆する。鞘部材は嚢の末梢部に環状絞輪を有し、鞘 部材の末梢端を通るタンポンの配置により、嚢中液体が穿孔のある外側管を通っ て末梢方向に外へ押し出され、穿孔性発泡材に入れられる。 タンポン装置の別な実施態様では、タンポン装置は、末梢端付近に環状輸送組 成物を有する。この組成物は、試薬の輸送のために、膣上皮に接触する。非吸収 性軸状管は末梢方向に開放し、タンポンの中へと延びて、穿孔性発泡材に近接す る吸収性材料に血流を伝達する。環状組成物は、座薬、発泡剤、ペースト、また はジェルであればよい。 本発明の実施態様は、標準長さのタンポン装置を含んでいればよく、または、 子宮頸部に近接してまたはそこに接触してタンポン装置を配置するのを促進する ために、標準タンポンよりも長ければよい。 別な局面では、本発明は、調合単位の形態で、月経困難症を治療するために人 間の女性に膣内輸送するための、薬学的に容認可能な組成物を提供する。この組 成物は、有効量の、非ステロイド系抗炎症性薬剤、抗プロスタグランジン、プロ スタグランジン抑制剤、局所麻酔剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャ ネル遮断薬、βアドレナリン作用薬、ロイコトリエン遮断剤、平滑筋抑制剤、お よび、ジスキネジーの筋肉収縮を抑制可能な薬剤から成る群から選択された薬学 的試薬の組み合わせを必須要件として含む。この試薬は、毒性のない薬学的に容 認可能なキャリアと共に組み合わされる。薬学的に容認可能な組み合わせは、膣 座薬、バイオ密着性錠剤、バイオ密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡剤 、軟膏、溶液、またはジェルであればよい。 本発明の組成物についての用途に好適な非ステロイド系抗炎症性薬剤の非制限 的具体例としては、アスピリン(Aspirin)、イブプロフェン(Ibuprofen)、インド メタシン(Indomethacin)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、ブロムフェナク (Bromfenac)、フェナメート(Fenamate)、スリンダク(Sulindac)、ナブメトン(Na bumetone)、ケトロラク(Ketorolac)、およびナプロキセン(Naproxen)が挙げられ る。局所麻酔剤の具体例としては、リドカイン(Lidocaine)、メピバカイン(Mepi vacaine)、エチドカイン(Etidocaine)、ブピバカイン(Bupivacaine)、塩酸２ク ロロプロカイン(2-Chloroprocaine hydrochloride)、プロカイン(Procaine)、お よび塩酸テトラカイン(Tetracaine hydrochloride)が挙げられる。カルシウムチ ャネル拮抗薬の具体例としては、ジルチアゼム(Diltaizem)、イスラジピン(Isra pidine)、ニモジピン(Nimodipine)、フェロジピン(Felodipine)、ベラパミル(Ve rapamil)、ニフェジピン(Nifedipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、ピロキシ カム(Piroxicam)、およびベプリジル(Bepridil)が挙げられる。カリウムチャネ ル遮断薬の具体例としては、ドフェチリド(Dofetilide)、E-4031、アルモカラン ト(Almokalant)、セマチリド(Sematilide)、アムバシリド(Ambasilide)、アジミ リド(Azimilide)、テジサミル(Tedisamil)、ＲＰ58866、ソタロール(Sotalol)、 およびイブチリド(Ibutilide)が挙げられる。βアドレナリン作用薬の具体例と しては、テルブタリン(Terbutaline)、サルブタモール(Salbutamol)、メタプロ テレノール(Metaproterenol)、およびリトドリン(Ritodrine)が挙げられる。血 管拡張薬は、子宮筋肉の筋肉痙縮を緩和すると思われているが、ニトログリセリ ン(nitroglycerin)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、一硝 酸イソソルビド(isosorbide mononitrate)が挙げられる。 本発明の一実施態様では、組成物は、持続式解放ジェルを含む。別な実施態様 では、組成物は、持続式解放座薬を含む。 図面の簡単な説明 図１は、直立配向状態の、子宮および膣を含む女性生殖器官の一部の、断面表 示である。 図２は、子宮および膣を含む女性生殖器官の一部の、断面側面表示である。 図３は、本発明に従った薬剤輸送システムの第１実施態様の、膣座薬の設置を 示す、図１の表示である。 図４は、環状輸送組成物を組み入れたタンポン薬物輸送システムの第１の実施 態様の設置を示す、子宮頸部に隣接した膣領域の、断面側面表示である。 図５は、本発明に従ったタンポン薬物輸送システムの第２の実施態様の設置を 示す、図２の表示である。 図６は、末梢穿孔性発泡セクションを組み入れたタンポン薬物輸送システムの 第３の実施態様の設置を示す、図２の表示である。 図７は、末梢穿孔性発泡カップを組み入れたタンポン薬物輸送システムの第４ の実施態様の設置を示す、図２の表示である。 図７Ａは、図７において７Ａと表示された矢印により示される方向に破断され た、図７に示される実施態様の、断面図である。 図８は、薬剤が全穿孔性発泡カップに包含された、図７に示される実施態様の 代替例の図である。 図９は、末梢部座薬またはジェルカプセルを組み入れたタンポン薬物輸送シス テムの第５の実施態様の設置を示す、図２の表示である。 図９Ａは、図９において９Ａと表示された矢印により示された方向に破断され た、図９に示された実施態様の、断面図である。 図10は、「フィンガー」を有する末梢部穿孔性発泡カップを組み入れたタンポ ン薬物輸送システムの第６の実施態様の設置を示す、図２の表示である。 図10Ａは、末梢部穿孔性発泡カップの側面図である。 図11は、スクープ（しゃくし）形状末梢部穿孔性発泡セクションを組み入れた タンポン薬物輸送システムの第７の実施態様の設置を示す、図２の表示である。 図12は、図11に示された実施態様の、側面図である。 図13は、図11に示された実施態様の、正面図である。 図14は、濃縮薬物を包含した末梢部繊維を組み入れたタンポン薬剤輸送システ ムの第８の実施態様の設置を示す、図２の表示である。 図15は、末梢部開口部を有する非吸収性管を組み入れたタンポン薬剤輸送シス テムの第９の実施態様の設置を示す、図２の表示である。 図16は、脱水被覆状態の、図15のタンポン薬剤輸送システムの図である。 図17は、タンポンの配置を示す、図16のタンポン薬剤輸送システムの図である 。 発明の詳細な説明 月経困難症の症状、およびこの症状に適用される薬剤治療の失敗を考査して、 薬物の副作用のせいである制約により、患者により高い薬剤レベルを標準ルート により投与することにより、この症状を克服しようとするどのような試みも阻止 されたと、結論付けた。この問題は、子宮が症状の苦痛に満ちた痙縮症候の根源 であるので、膣粘膜を介して子宮に直接向かう薬剤治療法の輸送に焦点を合わせ ることにより克服され得ると、思量した。月経困難症を治療するのに好適な、多 大に増大させた濃度の治療薬剤は、膣粘膜を通した経膣輸送により獲得され得る と仮定してこれまでに証明し、本発明の輸送システムを介した薬剤の膣内適用に より、この輸送を達成した。 一般に、本発明の装置は、膣粘膜を介する子宮への薬物の経膣輸送を実施する 、好適な輸送装置およびシステムと組合わさった、薬学的に容認可能な毒性の無 いキャリア内の月経困難症治療試薬を備える。 本発明のシステムおよび方法は、薬剤の経口投与に優る以下の利点を有する。 すなわち、局所化された輸送により、子宮筋肉に輸送される薬剤の濃度が増大さ れ、胃腸器官系を避けることにより、肝臓における一回循環代謝を低減し、長期 間にわたる円滑な薬剤輸送を提供する、連続薬剤補給所を提供し、より低い全身 性濃度により、副作用を低減する。例えば、非ステロイド系抗炎症性薬剤（ＮＳ ＡＩＤ）の良好に確立された胃腸器官系副作用は、本明細書中に記載されたよう な経膣投与に伴って起こることはない。 膣薬剤輸送システムは、月経困難症の治療のために、膣上皮への薬剤の持続的 輸送を提供する。輸送システムは、膣リング、ペッサリー、錠剤または座薬など のような、固体輸送システムであればよい。代替例として、これは、長期型膣上 皮接触を維持するのに十分な濃さを有する、ペーストまたはジェルであればよい 。代替例として、これは、座薬壁上の被膜、もしくは、例えば、溶液、ローショ ン、またはバイオ密着性粒子の懸濁液を含む液体薬剤を含浸したスポンジまたは 他の吸収性材料であればよい。膣上皮へ治療試薬を効果的に輸送する、どのよう な形態の薬剤輸送システムでも、本発明の範囲に入れられるよう意図される。 本発明の説明を簡略化するために、限定としてではなく、座薬剤輸送システム が以下に説明されるが、全ての有効な輸送システムは、本発明の範囲に含めるこ とを意図していると解釈される。 本発明における用途についての薬学的試薬は、膣粘膜を通して吸収可能である 。薬学的試薬は、非ステロイド系抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）、プロスタグラン ジン抑制剤、局所麻酔剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬 、βアドレナリン作用薬、ロイコトリエン遮断剤、平滑筋抑制剤、および、ジス キネジーの筋肉収縮を抑制可能な薬剤から成る群から選択されるのが、好ましい 。 好ましいＮＳＡＩＤとしては、アスピリン(Aspirin)、イブプロフェン(Ibupro fen)、インドメタシン(Indomethacin)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、ブ ロムフェナク(Bromfenac)、スリンダク(Sulindac)、ナブメトン(Nabumetone)、 ケトロラク(Ketorolac)、および、ナプロキセン(Naproxen)が挙げられる。好ま しい局所麻酔剤としては、リドカイン(Lidocaine)、メピバカイン(Mepivacaine) 、エチドカイン(Etidocaine)、ブピバカイン(Bupivacaine)、塩酸２クロロプロ カイン(2-Chloroprocaine hydrochloride)、プロカイン(Procaine)、および塩酸 テトラカイン(Tetracaine hydrochloride)が挙げられる。好ましいカルシウムチ ャネル拮抗薬としては、ジルチアゼム(Diltaizem)、イスラジピン(Israpidine) 、ニモジピン(Nimodipine)、フェロジピン(Felodipine)、ベラパミル(Verapamil )、ニフェジピン(Nifedipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、およびベプリジル (Bepridil)が挙げられる。好ましいカリウムチャネル遮断薬としては、ドフェチ リド(Dofetilide)、Ｅ-4031、アルモカラント(Imokalant)、セマチリド(Sematil ide)、アムバシリド(Ambasilide)、アジミリド(Azimilide)、テジサミル(Tedisa mi l)、ＲＰ58866、ソタロール(Sotalol)、ピロキシカム(Piroxicam)、およびイブ チリド(Ibutilide)が挙げられる。好ましいβアドレナリン作用薬としては、テ ルブタリン(Terbutaline)、サルブタモール(Salbutamol)、メタプロテレノール( Metaproterenol)、およびリトドリン(Ritodrine)が挙げられる。血管拡張薬は、 子宮筋肉の筋肉痙縮を緩和すると思われているが、ニトログリセリン(nitroglyc erin)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、一硝酸イソソルビ ド(isosorbide mononitrate)が挙げられる。 所望の薬剤解放を達成するために、活性材料が賦形剤（すなわち、運搬体また はキャリア）に組み入れられるが、それに対しては、薬剤は低親和性である。こ うして、親水性薬剤は親油性キャリアに組み入れられ、親油性薬剤は親水性キャ リアに組み入れられる。 親水性薬剤と共に使用するための好ましい親油性キャリアは、特にＣ8〜Ｃ18 までの、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ2（Westwood，NJのGettefosse製 ）のような、飽和脂肪酸の半複合グリセリドを含む。 相乗作用薬剤輸送を促進するための、好ましい親水性キャリアとしては、ポリ エチレングリコールまたはそれらの混合があり、具体的には、ＰＥＧ 6000／Ｐ ＥＧ 1500、またはＰＥＧ 6000／ＰＥＧ 1500／ＰＥＧ 400、またはＰＥＧ 6000 ／ＰＥＧ 400（St．Louis，MOのSigma/Aldrich製）がある。 本発明のシステムはまた、溶液状態の解放薬剤を粘膜表面との延長した緊密接 触状態に置くように、粘膜密着性試薬を含むのが好ましい。粘膜密着性試薬は、 アルギン酸塩、ペクチン、またはセルロース誘導体のようなポリマーであるのが 好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、本発明における用途につい て、特に好ましい。 本発明のシステムはまた、子宮粘膜障壁を横断する薬剤の透過性を向上させる ために、透過増強剤または吸収促進剤を追加として含んでも良い。好ましい吸収 促進剤としては、非イオン性表面活性剤、胆汁酸塩、有機溶剤、特に、エトキシ ジグリコール(ethoxydiglycol)(例えば、Gattefosseから入手可能なＴＲＡＮＳ ＣＵＴＯＬ（登録商標）)、および、中間エステル化ストーンオイル（例えば、G attelosseから入手可能なＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ 1944ＣＳ）が挙げ られる。 親油性薬剤の好ましい組成物は、約60重量％〜90重量％の親油性キャリア、約 ５重量％〜25重量％の粘膜密着性試薬、および、約５重量％〜20重量％の吸収促 進剤を含む。 親水性薬剤を含む組成物を調製するための一般的方法において、親油性キャリ アを、加熱した容器中で約45℃〜50℃で融解する。粘膜密着性試薬を、攪拌しな がらキャリアに添加する。好ましい親水性薬剤を、吸収促進剤中に溶解し、薬剤 ／吸収促進剤溶液を、キャリア／粘膜密着性試薬溶液に添加する。最終組成物を 所望の寸法および形状の型に注ぎ込み、４℃〜６℃の冷蔵庫に入れる。 親油性薬剤の好ましい組成物は、約50重量％〜90重量％の親水性キャリア、約 ５重量％〜20重量％の粘膜密着性試薬、および、約５重量％〜25重量％の吸収促 進剤を含む。 親油性薬剤を含む組成物を調製する一般的方法においては、親水性キャリアを 、加熱した容器内で使用される特定のＰＥＧについて適切な温度で溶融する。粘 膜密着性試薬を、攪拌しながらキャリアに添加する。好ましい親油性薬剤を吸収 促進剤中に溶解し、薬剤／吸収促進剤溶液を、キャリア／粘膜密着性試薬溶液に 添加する。最終組成物を所望の寸法および形状の型に注ぎ込み、４℃〜６℃の冷 蔵庫に入れる。 解放制御式薬剤輸送システムは、数時間以上にわたり、膣中への薬剤の解放を 制御できなければならない。月経サイクル期間は、膣のｐＨは変化する。吸収性 を高めるための緩衝剤を伴う薬剤輸送システムが、本発明に含まれる。輸送シス テムは、月経血の存在しているところで機能可能でなければならず、例えば、糸 またはテープに装着されて、容易に取り出せるべきである。 固相の薬剤キャリアが好ましいが、というのも、溶解するまたは希釈可能なキ ャリアは、月経血により運び去られてしまうかもしれないからである。固体キャ リアの利点としては、１）混乱の度合いを増やさない、２）月経血が在る場合に も、バクテリアの成長をキャリアが促進しない、３）キャリアは洗浄可能または 再利用可能である（例えば、膣リング）。 解放制御式薬剤輸送システムは、例えば、タンポン状装置、膣リング、ペッサ リー、錠剤、ペースト、座薬、膣スポンジ、バイオ密着性錠剤、バイオ密着性微 粒子、クリーム、ローション、発泡剤、ペースト、軟膏、またはジェルの形態を 採り得る。これらシステムの各々は、以下に論じられる。 図１は、子宮および直立配向の膣を含む、女性の生殖器官の一部を表す断面図 であり、図２は、それらの、断面側面図である。子宮(uterus)２は子宮(womb)４ を包囲する筋性器官であり、子宮頸部経路または頸部口６を介して頸部５で開く 。膣８は、小陰唇12および大陰唇14から頸部５へと通じる筋性管10により規定さ れる。膣８の壁と関連する局地血管系は子宮筋血管系およびリンパ管系（例示せ ず）と導通する。 図３は、膣血管系およびリンパ管系（図示せず）により、子宮２に膣内より薬 剤を挿入する位置で、膣８における座薬16の設置を例示する、図１の断面表示で ある。 図４から図12をここで参照すると、本発明に従った月経困難症の治療のための 薬剤を搬送するために使用可能な、多様なタンポン状装置の実施態様が描かれて いる。タンポン状装置が使用される場合、薬剤を装置に組み入れることができる 多数の方法がある。例えば、薬剤は、装置の先端のジェル状バイオ粘着剤貯蔵器 に組み入れられ得る。代替案として、薬剤は、タンポンの先端に位置される粉末 材料の形態を呈し得る。薬剤はまた、例えば、薬学的に容認可能なキャリアに薬 剤を溶解し、かつ、タンポン繊維中に薬剤溶液を吸収させることにより、タンポ ンの先端で繊維中に吸収され得る。薬剤はまた、タンポンの先端に適用された被 膜材料中に溶解されてもよい。代替例として、薬剤は、タンポンの先端と関連し て設置された、挿入可能な座薬に組み入れられ得る。 タンポン状装置は薬剤輸送を改善するように構成され得る。例えば、タンポン は背面円蓋（fornix）および恥骨結合の領域に適合するような形状にされ、薬剤 輸送用の接触表面領域を最大限に保有できるように広げることができるように構 成される。薬剤が装置の表面の貯蔵器内にある場合は、装置の形状は、最良の予 測可能な薬剤解放特性のための膣粘膜配向に向かうように貯蔵器を維持し得るよ うになっているべきである。 タンポン装置はまた、多様な吸収性プロファイルを有するように構成され得る 。 例えば、タンポン装置の先端の薬剤領域は、タンポンの吸収材部分に入れるのと は反対に、組織内に薬剤を拡散させるために、より基端に近い領域のものとは異 なっていることがある。代替例として、月経流が薬剤組成物を洗い去るのを最小 限に留めるために、頸部付近には、最初の１センチメートルぐらいについては、 非吸収チャネルが在ってもよい。 タンポン装置からの薬剤の解放は、通常は１時間〜８時間の、タンポン装置の 使用時間の典型的長さにわたり、薬剤の適切な膣内濃度を提供するように、時間 調節されるべきである。 図４は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第１の実施態様に関する 、頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。タンポン装置22は、末梢端26の周 囲に環状輸送組成物28を有する、綿などの線維性材料から構成された吸収性円筒 型タンポン24を備える。タンポン装置22は、タンポン装置22の末梢端26付近に支 持される環状輸送組成物28を、膣８および背面円蓋20の上方上皮18に抗して設置 し、環状組成物28が接触状態にある膣表面を通した輸送に備える。環状組成物28 は、好適な輸送成分から構成された環状の座薬、発泡剤、ペースト、またはジェ ルであればよい。月経困難症は月経直前および月経期間中に起こるので、子宮排 出物はタンポン24により吸収され、治療組成物を運び去るのが阻止される。 図５は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第２の実施態様を用いた 、頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。この実施態様において、タンポン 装置32は、子宮頸管口から、排出物を吸収するための綿のような繊維から構成さ れる吸収性円筒型タンポン36へ月経排出物を輸送するために、頸管口６と導通す る非穿孔性管34を含む。管34は、排出物が環状薬剤輸送組成物38と接触するのを 阻止する。 図６は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第３の実施態様を用いた 、子宮頸部５に隣接する膣領域、断面表示である。図６において、タンポン装置 42は、拡張状態にあるカップの形状を呈する、末梢穿孔性発泡セクション43を含 む。穿孔性発泡セクション43の中央には、非穿孔性管44があり、これは、血流を 穿孔性発泡セクション43に近接した吸収性タンポン45に伝導する。穿孔性発泡材 は、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテルの、柔軟かつ軽量の、生理学的 に不 活性な発泡材（例えば、米国特許第4,309,997号に記載されたような）、または コラーゲンのような他の材料（例えば、米国特許第5,201,326号に記載されるよ うな）であるのが好ましい。軸状管は、ラバーまたはプラスティックのような、 非吸収性の生理学的に不活性な材料であるのが好ましく、抗凝結剤でその内側表 面が被膜されればよい。管44の基端46は、タンポン装置42の除去の為に糸48が結 び付けられる、プラスティックループ47を有する。カップ状穿孔性発泡セクショ ン43は、子宮２の頸部５付近に適合し、子宮頸管組織に輸送され得る薬物を含有 する。 図７は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第４の実施態様を用いた 、子宮頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。図７において、タンポン装置 52は、末梢部穿孔性発泡カップ54および基部吸収性タンポン56を含む。穿孔性発 泡カップ54は、子宮頸部５を包囲し、かつ、高濃度薬剤を含有するリム58を有す る。穿孔性発泡カップ54のリム58領域は、直接血流から離れている。タンポン装 置52は、タンポン装置52を除去するための糸59を含む。図７Ａは、図７において ７Ａと表示される矢印により示される方向に破断された、図７に示される実施態 様の断面図である。図７Ａに例示されるように、リム58領域は、高濃度の薬物を 含有するリングを形成する。代替例として、図８に例示されるように、全穿孔性 発泡カップ55は薬物を含有するが、頸部５付近のリング状先端領域59ばかりに限 らない。 図９は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第５の実施態様を用いた 、子宮頸部５に隣接する膣領域の、断面表示である。図９において、タンポン装 置62は基部吸収性タンポン64と、溶解性座薬または液体薬物が充填されたジェル カプセル67を含む末梢セクション66とを含む。液体の溶解または解放以前の薬物 は「ドーナッツ」形状を有し、血液がタンポン64の中心を通過できるようにする 。タンポン装置62は、タンポン装置62を除去するためにタンポン64に装着された 糸68を含む。図９Ａは、図９において９Ａと表示された矢印により示された方向 に破断された、図９に示された実施態様の断面図であり、ドーナッツ形状の薬物 充填した座薬またはジェルカプセル67を例示する。 図10は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第６の実施態様を用いた 、 子宮頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。図10において、タンポン装置72 は、頸部５付近で円蓋領域20内に延びる「フィンガー」76を備えたカップの形状 を呈する、穿孔性発泡末梢セクション74を含む。フィンガー76の先端は、カップ 状穿孔性発泡末梢セクション74に近接した吸収性タンポン78内に血液が移動する と、直接血流から離れた領域に輸送され得る、高濃度の薬物を含有する。タンポ ン装置72は、タンポン装置72を除去するための糸79を含む。図10Ａは、穿孔性発 泡カップ74の側面図であり、頸部５付近で円蓋領域20内に延びるフィンガー76を 例示する（図10）。 環状形状を有するような薬剤輸送装置の特性記述は、シリンダ付近に隣接する 膣壁上皮と接触して位置決めされる、流体または半固体薬剤輸送装置により形成 される形状の略記にすぎず、膣上皮および外部頸管表面に一致する全ての形状は 、「環状」という語の範囲に含まれ、かつ、その語により表示されるよう意図さ れていることが、当業者には容易に理解できる。更に、「環状」という語の使用 は、全頸部を（すなわち、360°）包囲するかかる装置の使用に本発明を限定す る訳ではない。360°よりも小さい角度にしか及ばないが、十分な量の薬剤を輸 送するために膣上皮と十分な接触をする装置は、本発明の範囲に入る。 環状薬剤輸送組成物28および38は、タンポン22および32と膣上皮18との間の空 間を完全に充満させるために、流体または肉体の熱が存在するところで拡張する 吸収性材料であればよい。 図11は、全頸部を完全には包囲しない環状形状を有するかかる薬剤輸送装置を 例示する。図11は、スタープ（しゃくし）形状の穿孔性発泡セクション85を組み 入れたタンポン装置80の第７の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図12 は、タンポン装置80の側面図であり、図13は、タンポン装置80の正面図である。 スクープ状穿孔性発泡セクション85は、形状が環状であるが、頸部５を完全に包 囲する訳ではない。その代わりに、スクープ状穿孔性発泡セクションは、背面円 蓋20内にそれ自体をくさび止めするよう設計されたペン先形状の先端81を有する 。スクープ形状の穿孔性発泡セクション85は、スクープ状穿孔性発泡セクション 85の全長に沿って、膣壁に薬物を輸送するよう設計される。 図14は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第８の実施態様を用いた 、 頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。図14において、タンポン装置82は吸 収性タンポン84を備える。頸部５に抗して載置されるタンポン84のセクション86 は、高濃度の薬物を含有する。繊維が流体を吸収すると、タンポン84は頸部５の 周囲で拡張し、薬物を組織に輸送する。繊維がこの領域でより吸収性が高くなる と、血液はタンポン84の基部セクションへと吸引される。タンポン装置82は、タ ンポン装置82を除去するための糸88を含む。 好適な円筒型カートリッジ容器、または、本発明のタンポンシステムの挿入お よび貯蔵を支援する挿入器管は、タンポン構築の技術分野の当業者には明白であ る。具体例は、米国特許第4,3178,447号、第3,884,233号、および、第3,902,493 号に開示される。 一般的実施については、本明細書中に記載されるような薬剤輸送タンポン装置 は膣中に設置され、挿入器管は除去される。タンポン装置は膣の内壁に接触し、 透過増幅器および粘膜密着剤は局部血管系への薬剤の吸収を促進するよう作用す る。この結果、より高濃度の薬剤が子宮筋に輸送され、そこで薬剤は、月経困難 症の苦痛を最小限に抑制するよう作用する。 図15は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第９の実施態様を用いた 、子宮頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。図15において、タンポン装置 92は、末梢穿孔性発泡セクション93を含むが、これは、その脱水被覆状態におい て（図16）、穴を設けた外側管94の周囲できつく締まった状態にある。穴を設け た外側管94は、液体薬物を充満させた、基端方向に配置された嚢96に接続される （図示せず）。穴を設けた外側管94の内部には、穿孔性発泡セクション93に近接 した吸収性タンポン97に血液が流入するための経路を設ける同心内側管95がある 。挿入前に、タンポン装置92は鞘部材98に封緘され、同部材は、穿孔性発泡セク ション93と嚢96との間で直径が小さくなり99、タンポン装置92が設置され、かつ 、鞘部材98が嚢96の上を移動すると、薬物が穴を設けた外側管94を通して押し出 され101、穿孔性発泡セクション93に入るようにする（図17）。タンポン装置92 は、タンポン装置92を除去するための糸102を含む。 本発明のための好適な解放制御式薬剤輸送システムの別な具体例は、膣リング である。膣リングは通常、輸送されるべき薬剤を含有するエラストマーの別な層 により被覆された不活性エラストマーリングから構成される。このリングは容易 に挿入可能であり、所望の期間中は適所に残され（例えば、７日間まで）、そし て、ユーザにより除去される。リングは第３の、外側の、流量制御エラストマー 層を任意で含んでもよいが、これは、薬剤を含有しない。任意で、第３リングは 二重の解放リング用の第２薬剤を含有してもよい。薬剤は、輸送されるべき薬剤 の貯蔵器として作用するように、シリコンエラストマーリング全体を通して、ポ リエチレングリコールに組み入れられればよい。 ペッサリー、錠剤、および座薬は、本発明において使用され得る薬剤輸送シス テムの他の具体例である。上記システムは、膣薬物およびステロイドの輸送のた めに使用されており、文献に広範に解説されている。 輸送システムの別な具体例は膣スポンジである。所望の薬学的試薬は、文献に 解説されているように、円筒型の薬剤を含有しないポリウレタン膣スポンジ上に 被膜される、シリコンマトリクスに組み入れられ得る。 バイオ密着性錠剤は、いま一つの薬剤輸送システムである。上記バイオ密着性 システムは、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸を使用する。 これらは、一旦適切な処方で設置されてしまえば、５日までの間は薬剤を解放す る。 バイオ密着性微粒子は、本発明において使用するのに好適な、また別な薬剤輸 送システムを構成する。このシステムは、多相液または半固体調製であり、大半 の現行の座薬処方が漏れを起こすように、膣漏れを起こすことはない。同物質は 、膣壁にへばりついて、数時間にわたって薬剤を解放する。これらシステムの多 くは、鼻用途として設計されたが、膣中でも同様に使用され得る（例えば、米国 特許第4,756,907号）。同システムは、活性薬剤を含む微小球体と、薬剤の吸収 を向上させるための界面活性剤とを含んでいればよい。微粒子は10μｍ〜100μ ｍの直径を有し、澱粉、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、デキストランから 調製され得る。 薬剤はまた、クリーム、ローション、発泡剤、ペースト、軟膏、およびジェル に組み入れられても良く、これらは、アプリケータを用いて膣に塗布されればよ い。クリーム状、ローション状、発泡剤状、ペースト状、軟膏状、ジェル状の薬 物を調製する過程は、文献の随所に見られる。好適なシステムの具体例は、グリ セロール、セラミド、ミネラルオイル、ワセリン、パラベンス(parabens)、香料 、および水を含有する、ＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）の商標のもとで販売される 製品(Cinchinnati，OH、Andrew Jergens Co.)のような、標準的無臭ローション 処方である。この処方は、エストラジオールおよびプロゲステロンの経皮性輸送 を目的として、Hargroveらにより使用された（概要番号第97,051号、North Amer ican Menopause Society．Boston，MA、1997年９月）。本発明の組成物で使用す るための、好適な無毒の薬学的に容認可能なシステムは、薬学的処方の当業者に は明白であり、具体例は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、第19版、A.R ．Gennaro編、1995年に述べられている。好適なキャリアの選択は、１種または 多数種の活性材料の同一性によって決まるだけではなく、所望の特定の膣投薬量 形態の厳密な特性、例えば、１種または多数種の活性材料が、クリーム状、ロー ション状、発泡剤状、軟膏状、ペースト状、溶液状、またはジェル状に処方され るかどうかによっても決まる。 実際には、本発明の薬剤輸送システムは、月経困難症を治療または阻止するた めに、月経開始の数時間前またはその直後に適用される。治療は必要に応じて２ 日〜３日まで数時間継続され、苦痛に満ちた月経と、吐き気、めまい、下痢、腰 痛、および頭痛などの諸症状を軽減および阻止する。 本発明の他の特徴は、本発明の例示のために与えられ、本発明を限定すること は意図されていない具体的な実施態様の以下の説明の途中で、明白となるだろう 。 本明細書中に援用される引例は全て、それぞれの全体について、参考として本 明細書に援用される。 以下の実施例において過去形で記載された処置手順は、実験室で実行された。 現在形で記載された処置手順は、実験室で実行された訳ではなく、本件の出願に 伴い、解釈上の実施とされた。 実施例 １ バラパミル膣座薬の調製 バラパミル（Sigma/Aldrich、St．Louis，MO）の投与量は、体重１ｋｇあたり 0.15ｍｇ〜0.6ｍｇであった。放射性について標識を付したバラパミル（４μＣ ｉ〜７μＣｉ）を、無標識の化合物に添加した。膣座薬を調合し、各実験の24時 間前に調製した。各座薬についての３つの基本的材料は、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（ 登録商標）ＡＳ2（Gattefosse、Westwood，NJ）(75重量％)、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ、ＨＰＭＣ Ｋ1 5Ｍ）(Dow Chemical、Midland，MI)（10重量％）、粘膜密着性試薬、および、Ｔ ＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）（Gattefosse）(15重量％)であった。８つの座 薬を作るために、4.5グラムのＳＵＰＰＯＣＩＲＥ、600ｍｇのＨＰＭＣ、900ｍ ｇのＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、算出された投与量の薬剤、およびその標識を付した 相当物を量りわけた。ＳＵＰＰＯＣＩＲＥを、50℃の水中に懸濁した状態で、廃 棄可能な100ｍＬポリプロピレンビーカー中で溶融した。溶液を、完全に溶解す るまで攪拌した。次いで、ＨＰＭＣおよびＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬを添加し、混合 した。最後に、無標識の薬剤および放射性について標識を付した薬剤を暖かい溶 液に添加した。暖かい混合物を、ＴＹＧＯＮ（登録商標）管（Fisher Scientifi c、Pittsburgh，PAから入手可能）鋳型（２ｃｍ長さ）の中に迅速に注ぎ、管を 氷冷ガラス平板上で直立状態に維持した。座薬は、使用まで冷蔵状態に維持した 。座薬は、各実験前に計量し、実際の薬剤投与量を決定した。 実施例 ２ インドメタシン膣座薬の調製 ¹⁴Ｃ-インドメタシンは、Amersham Life Science(Arlington Hts.，IL)から得 た。冷インドメタシン(Sigma/Aldrich)の投与量は体重１ｋｇあたり0.2ｍｇであ った。標識を付したインドメタシン（４μＣｉ〜７μＣｉ）を、冷化合物に添加 した。インドメタシン座薬の調製中の他の段階の全ては、バラパミルをインドメ タシンに置換した実施例１のものと同一である。 実施例 ３ バラパミル薬物動態実験 ³Ｈ-バラパミルは、DuPont/NEN(Boston，MA)から得た。経静脈注入前に、冷却 バラパミル（Sigma/Aldrich、St．Louis，MO）(静脈内に、体重１ｋｇあたり0.1 5ｍｇ〜0.6ｍｇ)を0.5ｍＬジメチルスルホキシド(Syntex、West Des Moines，IA )中に溶解した。標識を付したバラパミル（４μＣｉ〜７μＣｉ）を、静脈内注 入直前に、冷却複合物に添加した。 2.8ｋｇ〜3.5ｋｇの体重の雌の白ニュージーランド兎をMyrtle Rabbitry(Thom pson Station，TN)から得た。兎は、National Institutes of Healthの認可施設 で飼育され、各実験の少なくとも48時聞前には、それぞれの環境に慣らされた。 薬剤薬物動態研究は、投薬の経静脈モードおよび経膣モードの両方を介して実 施した。第１連の実験期間中は、投薬の経静脈ルートを利用し、実験的化合物の 最初の半減期を決定した。第２連の実験では、投薬の経静脈ルートおよび経膣ル ートを、同一の兎で比較した。 18時間の夜通しの断食の後、各兎にケタミン(ketamine)(最低35mg/kg)キシラ ジン(xylazine)(最低５mg/kg)、および、アトロピン(atropine)(最低、0.5mg)を 予備投薬した。各兎に挿管し、麻酔はイソフルラン（１％〜３％）で維持した。 生体反応をパルスオキシメータを介して実験を通じて監視した。兎の体温は、再 循環加熱パッドにより一定に維持した。経静脈接近は、周辺耳静脈内に22ゲージ のＴＥＦＬＯＮカテーテルを設置することにより達成した。経動脈接近は、耳内 の周辺動脈に22ゲージのＴＥＦＬＯＮカテーテルを設置することにより、達成し た。熱ランプは、耳を暖めて、周辺血流を促進するために使用した。 兎に麻酔処置を施した後、標識を付した薬剤と無標識の薬剤を含有する混合物 を、10秒〜２分の間隔にわたり、耳静脈を通して注入した。血液サンプルは、注 入時間に関して、0.1時、0.25時、0.5時、0.75時、２時、４時、６時、８時、10 時、12時、および24時に動脈線を通して抽出した。血液サンプル（１ｍＬ）を、 ＥＤＴＡ含有ポリプロピレン管に入れた。血液を、2000rpmで10分間遠心分離処 理し、0.5ｍＬの血漿をシンチレーション小瓶に入れた。 0.1ｇｍ〜0.2ｇｍの子宮筋生検を、縦断開腹術により子宮角(uterine horn)か らの薬剤投与に関して、0.2時、0.35時、0.5時、0.75時、２時、４時、６時に得 た。比較を目的として、薄筋生検は、薬剤投与に関して1.5時および６時に採取 した。兎は、この実験の最後に、ペントバルビタールで催眠させた。 0.5ｍＬの可解組織溶解剤（Packard、Meridian，CT）を血漿サンプルに添加し 、サンプルを30秒間、渦巻き揺動（ボルテックス）した。10ｍＬのHionic-Fluor シンチレーションカクテル(Packard)を添加し、サンプルを１分間、渦巻き揺動 した。 １ｍＬの組織溶解剤を組織サンプルに添加し、これらを、50℃の振動水浴槽に 設置し、夜通し温育する。10ｍＬのシンチレーションカクテル(Packard)を添加 し、サンプルを１分間、渦巻き揺動し、全てのサンプルをシンチレーションカウ ンターに設置した。 兎を麻酔処置した後で、標識を付した薬剤を上述のように耳静脈を通して注入 し、血液サンプルを、経静脈注入に関して、0.1時、0.25時、0.5時、0.75時、２ 時、４時、および６時に抽出した。兎を回復させ、膣投薬の前に、７日間の流出 期間を実行した。 膣座薬を処方し、氷上で保管した。座薬を、プラスティック製輸送ピペット(B axter、McGaw Park，IL)の樽と、７ｃｍ〜８ｃｍの深さまで膣内に座薬を装填す るプランジャーとしてのツベルクリンシリンジとを用いて、兎の膣に挿入した。 血液サンプルを、座薬投薬に関して、0.1時、0.25時、0.5時、0.75時、２時、４ 時、および６時に抽出した。子宮筋および薄筋生検も、同一時間間隔にわたり、 先に説明されたような技術を利用して、獲得した。 ベラパミルを、実施例３におけるように投薬した。表１に例示されるように、 血液レベルは延長期間持続し、子宮筋における濃縮効果は、数回の間隔で平均し て薄筋の3.5倍まで上がった。表１は、ベラパミルまたはインドメタシンの経膣 投薬後の平均濃度比の概要である。 インドメタシンを、上述のような方法により、ベラパミルをインドメタシンに 置換して投薬した。結果は（表１）、子宮対薄筋の濃度の比が４または５である ことを提示し、膣投薬後は、骨格筋（薄筋）におけるよりも子宮組織において遥 かに高い濃度であることを示した。この結果は、選択的かつ局所的輸送および吸 収のコンセプトを支持する。 実施例 ４ 膣内適用の為のナプロキセン含有溶液の調製 120ｍｇのナプロキセンを10ｍｇのツイーン(Tween)80と組み合わせる。次いで 、その混合物を、溶液の総体積を50ｍＬにするのに十分な、在る一定量の等張性 生理食塩水と組み合わせる。溶液を、0.2ミクロンのミリポア（Millipore）フィ ルタを通過させることにより、滅菌する。 実施例 ５ 膣内適用の為のナプロキセン含有ジェルの調製 250ｍＬの等張性生理食塩水を80℃まで加熱し、1.50グラムのメトセル(Methoc el)を、攪拌しながら、添加する。結果の混合物は、２時間の間室温に耐えるよ うにできる。次いで、120ｍｇのナプロキセンを10ｍｇのツイーンと共に混合す る。ナプロキセン／ツイーン混合物と、総体積を500ｍＬにするのに十分な、在 る一定量の等張性生理食塩水とを、ジェルに添加し、完全に混合した。 実施例 ６ 膣内適用の為のインドメタシン含有ローションの調製 インドメタシン（I-7378、Sigma/Aldrich、St．Louis，MO）(50ｍｇ)を１ｍＬ のＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）標準無香ローションに添加する。 実施例 ７ 膣内適用の為のイブプロフェン含有ジェルの調製 イブプロフェン（I-4883、Sigma/Aldrich、St．Louis，MO）(200ｍｇ)を、以 下の材料から構成される１ｍＬのジェルに添加する。グリセリン、ミネラルオイ ル、ポリカーボフィル、カーボマー934Ｐ、水素添加パームオイル、グリセリド 、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水。 実施例 ８ 膣座薬の調製 膣座薬を、表示された投与量で以下の薬剤の各々の経膣投与のために調製する 。アスピリン(975ｍｇ)、ピロキシカム（20ｍｇ）、インドメタシン（50ｍｇ） 、 フェナメート（500ｍｇ）、スリンダク（200ｍｇ）、ナブメトン（750ｍｇ）、 ケトロラク（10ｍｇ）、イブプロフェン（200ｍｇ）、フェニルブタゾン（50ｍ ｇ、Ｐ-8386、Sigma）、ブロムフェナク（50ｍｇ）、ナプロキセン（550ｍｇ） 、リドケイン（100ｍｇ）、メピバカイン（0.2ｍｇ）、エチドカイン（200ｍｇ ）、ブピバカイン（100ｍｇ）、塩酸２クロロプロカイン（100ｍｇ）、プロカイ ン（200ｍｇ、Ｐ-9879、Sigma）、塩酸テトラカイン（20ｍｇ、Ｔ-7508、Sigma ）、ジルチアゼム（60ｍｇ）、イスラジピン（10ｍｇ）、ニモジピン（30ｍｇ） 、フェロジピン(450ｍｇ)、ニフェジピン(90ｍｇ)、ニカルジピン(30ｍｇ)、リ トドリン（150ｍｇ）、ベプリジル(300ｍｇ)、ドフェチリド(１ｍｇ)、Ｅ-4031 （１ｍｇ）、アルモカラント(１ｍｇ)、セマチリド(１ｍｇ)、アムバシリド(１ ｍｇ)、アジミリド(１ｍｇ)、テジサミル(100ｍｇ)、ＲＰ58866（100ｍｇ）、ソ タロール(240ｍｇ)、イブチリド(１ｍｇ)、テルブタリン(５ｍｇ)、サルブタモ ール(１ｍｇ)、ピロキシカム（20ｍｇ）、メタプロテレノールサルフェート(20 ｍｇ)、ニトログリセリン(３ｍｇ)、イソソルビドジニトレート(40ｍｇ)、およ び一硝酸イソソルビド(120ｍｇ)。薬剤座薬の調製についてのステップの全ては 、実施例１のものと同一であるが、但し、放射性標示を付した化合物は使用せず 、指示量の薬剤を、ベラパミルの代わりに使用する。 所望の投与量を輸送するのに必要とされる、膣投薬量形式の量は、もちろん、 組成物中の活性材料の濃度で決まる。本発明の組成物の膣投薬のための治療投薬 量範囲は、患者のサイズと共に変化する。 実施例 ９ 他の組成物の調製 組成物を、指示投与量で以下の薬剤の各々を経膣投薬するために調製する。ア スピリン(975ｍｇ)、ピロキシカム（20ｍｇ）、インドメタシン（50ｍｇ）、フ ェナメート（500ｍｇ）、スリンダク（200ｍｇ）、ナブメトン（750ｍｇ）、ケ トロラク（10ｍｇ）、イブプロフェン（200ｍｇ）、フェニルブタゾン（50 ｍｇ、Ｐ-8386、Sigma）、ブロムフェナク（50ｍｇ）、ナプロキセン（550ｍｇ ）、リドケイン（100ｍｇ）、メピバカイン（0.2ｍｇ）、エチドカイン（200ｍ ｇ）、ブピバカイン（100ｍｇ）、塩酸２クロロプロカイン（100ｍｇ）、プロカ イン（200ｍｇ、Ｐ-9879、Sigma）、塩酸テトラカイン（20ｍｇ、Ｔ-7508、Sigm a）、ジルチアゼム（60ｍｇ）、イスラジピン（10ｍｇ）、ニモジピン（30ｍｇ ）、フェロジピン(450ｍｇ)、ニフェジピン(90ｍｇ)、ベラパミル（120ｍｇ）、 ニカルジピン(30ｍｇ)、リトドリン（150ｍｇ）、ベプリジル(300ｍｇ)、ドフェ チリド(１ｍｇ)、Ｅ-4031（１ｍｇ）、アルモカラント(１ｍｇ)、セマチリド(１ ｍｇ)、アムバシリド(１ｍｇ)、アジミリド(１ｍｇ)、テジサミル(100ｍｇ)、Ｒ Ｐ58866（100ｍｇ）、ソタロール(240ｍｇ)、イブチリド(１ｍｇ)、テルブタリ ン(５ｍｇ)、サルブタモール(１ｍｇ)、メタプロテレノールサルフェート(20ｍ ｇ)、ニトログリセリン(３ｍｇ)、イソソルビドジニトレート(40ｍｇ)、および 一硝酸イソソルビド(120ｍｇ)。この実施例にリスト化された薬剤の各々は、先 に記載されない限り、実施例４、実施例５、実施例６、または実施例７で代用さ れ、そこに詳細に記載される処置手順の反復は、本発明に従った他の組成物を与 える。 所望の投与量を輸送するのに必要とされる、膣投薬量形態の量は、もちろん、 組成物中の活性材料の濃度で決まる。本発明の組成物の経膣投薬のための治療投 薬量範囲は、患者のサイズと共に変化する。 本発明は多様な好ましい実施態様に関連して記載されてきたが、当業者なら、 多様な修止、代用、削除、および追加が、発明の精神から逸脱すること無く、行 われ得ることを、評価するだろう。従って、本発明の範囲は、以下の特許請求の 範囲の範囲によってのみ、限定されることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 31/405 31/405 45/00 45/00 Ａ６１Ｍ 31/00 Ａ６１Ｍ 31/00 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リッチェル，ウォルフガング エイ. アメリカ合衆国 オハイオ 45220―1502, シンシナティ，コーネル プレイス 3436 (72)発明者 スタン，ロジャー エイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 95014, クッペルティーノ，パロ ビスタ ロード 10418

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．月経困難症に罹った人間の女性を治療するための方法であって、該女性の 膣上皮を、薬学的試薬および該膣上皮を通して該薬学的試薬の輸送を促進する、 薬学的に容認可能な無毒の賦形剤から本質的に成る組成物と接触させる工程を含 み、該薬学的試薬は、非ステロイド系抗炎症性薬剤、抗プロスタグランジン、プ ロスタグランジン抑制剤、局所麻酔剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチ ャネル遮断薬、βアドレナリン作用薬、ロイコトリエン遮断剤、平滑筋抑制剤、 血管拡張薬、および、ジスキネジーの筋肉収縮を抑制可能な薬剤から成る群から 選択され、該膣上皮に適用される該組成物の量は、該女性の子宮筋肉に治療上効 果的な投与量の該試薬を輸送するのに十分である、方法。 ２．前記薬学的試薬は膣粘膜を通して吸収可能である、請求項１に記載の方法 。 ３．前記非ステロイド系抗炎症性薬剤は、アスピリン、イブプロフェン、イン ドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナク、フェナメート、スリンダク、 ナブメトン、ケトロラク、およびナプロキセンから成る群から選択され、前記局 所麻酔剤は、リドカイン、メピバカイン、エチドカイン、ブピバカイン、塩酸２ クロロプロカイン、プロカイン、および塩酸テトラカインから成る群から選択さ れ、前記カルシウムチャネル拮抗薬は、ジルチアゼム、イスラジピン、ニモジピ ン、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、およびベプリジ ルから成る群から選択され、前記カリウムチャネル遮断薬は、ドフェチリド、Ｅ -4031、アルモラアント、セマチリド、アムバシリド、アジミリド、テジサミル 、ＲＰ58866、ソタロール、ピロキシカム、およびイブチリドから成る群から選 択され、前記βアドレナリン作用薬は、テルブタリン、サルブタモール、メタプ ロテレノール、およびリトドリンから成る群から選択され、前記血管拡張薬は、 ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、一硝酸イソソルビドから成る群 から選択される、請求項１に記載の方法。 ４．前記試薬は、タンポン装置、膣リング、ペッサリー、錠剤、座薬、膣スポ ンジ、バイオ密着性錠剤、バイオ密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡 性剤、ペースト、軟膏、溶液、およびジェルから成る群から選択される薬剤輸送 システムと組み合わされる、請求項１に記載の方法。 ５．前記薬剤輸送システムは、解放制御式薬剤輸送システムである、請求項４ に記載の方法。 ６．前記賦形剤は、親油性キャリアおよび親水性キャリアから選択されるキャ リアを含む、請求項１に記載の方法。 ７．前記親油性キャリアは、飽和脂肪酸の半複合グリセリドを含む、請求項６ に記載の方法。 ８．前記親水性キャリアは、6000の平均分子量を有するポリエチレングリコー ル、1500の平均分子量を有するポリエチレングリコール、400の平均分子量を有 するポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から成る群から選択される 、請求項６に記載の方法。 ９．前記賦形剤は、アルギン酸塩、ペクチン、およびセルロース誘導体から成 る群から選択される粘膜密着性試薬を含む、請求項６に記載の方法。 10．該賦形剤は、胆汁酸塩、有機溶剤、エトキシジグリコール、および中間エ ステル化ストーンオイルから成る群から選択された透過増強剤を含む、請求項６ に記載の方法。 11．前記賦形剤は、賦形剤は約60重量％〜90重量％の親油性キャリア、約５重 量％〜25重量％の粘膜密着性試薬、および約５重量％〜20重量％の透過増強剤を 含む、請求項１に記載の方法。 12．前記賦形剤は、約60重量％〜90重量％の親水性キャリア、約５重量％〜25 重量％の粘膜密着性試薬、および約５重量％〜20重量％の透過増強剤を含む、請 求項１に記載の方法。 13．前記薬剤輸送システムは、グリセロール、セラミド、ミネラルオイル、ワ セリン、パラベンス、香料、および水から成るローション製剤形態を備える、請 求項４に記載の方法。 14．前記賦形剤は、グリセリン、ミネラルオイル、ポリカルボフィル、カルボ マー934Ｐ、水素添加パームオイル、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン 酸、および精製水から成る、請求項１に記載の方法。 15．前記薬剤輸送システムは、75％の疎水性キャリア、10％のヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、および15％の透過増強剤を含む膣座薬を含む、請求項４ に記載の方法。 16．前記薬学的試薬はベラパミルである、請求項13に記載の方法。 17．前記薬学的試薬はインドメタシンである、請求項13に記載の方法。 18．前記薬学的試薬はナプロキセンである、請求項13に記載の方法。 19．前記薬学的試薬はニトログリセリンである、請求項13に記載の方法。 20．投薬量単位の形式で、月経困難症を治療する目的で人間の女性に経膣輸送 するための、薬学的に容認可能な組成物であって、該組成物は、非ステロイド系 抗炎症性薬剤、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン抑制剤、局所麻酔剤 、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、βアドレナリン作用薬 、ロイコトリエン遮断剤、平滑筋抑制剤、血管拡張薬、および、ジスキネジーの 筋肉収縮を抑制可能な薬剤から成る群から選択される有効量の薬学的試薬を、該 試薬のための、無毒で薬学的容認可能なキャリアと一緒に組み合わせたコンビネ ーションから必須的に構成され、該組成物は、膣座薬、バイオ密着性錠剤、バイ オ密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡性剤、軟膏、ペースト、溶液、お よびジェルから成る群から選択される、組成物。 21．前記非ステロイド系抗炎症性薬剤は、アスピリン、イブプロフェン、イン ドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナク、フェナメート、スリンダク、 ナブメトン、ケトロラク、およびナプロキセンから成る群から選択され、前記局 所麻酔剤は、リドカイン、メピバカイン、エチドカイン、ブピバカイン、塩酸２ クロロプロカイン、プロカイン、および塩酸テトラカインから成る群から選択さ れ、前記カルシウムチャネル拮抗薬は、ジルチアゼム、イスラジピン、ニモジピ ン、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、およびベプリジ ルから成る群から選択され、前記カリウムチャネル遮断薬は、ドフェチリド、Ｅ -4031、アルモカラント、セマチリド、アムバシリド、アジミリド、テジサミル 、ＲＰ58866、ソタロール、ピロキシカム、およびイブチリドから成る群から選 択され、前記βアドレナリン作用薬は、テルブタリン、サルブタモール、メタプ ロテレノール、およびリトドリンから成る群から選択され、前記血管拡張薬は、 ニ トログリセリン、イソソルビドジニトレート、一硝酸イソソルビドから成る群か ら選択される、請求項20に記載の組成物。 22．前記組成物は、持続式解放ジェルを含む、請求項20に記載の組成物。 23．前記組成物は、持続式解放膣座薬を含む、請求項20に記載の組成物。 24．女性の子宮に薬学的試薬を輸送するための装置であって、該装置は、 タンポンと、 該タンポンに付着され、子宮の頸部付近に適合するよう構成された穿孔性発泡 カップと、 該穿孔性発泡カップを通して該タンポン内に延びる、非吸収性軸状管であって 、該管は、子宮からの流体流を受容するよう配置された第１開口部と、該タンポ ンに流体流を輸送するよう配置された第２開口部とを有する、非吸収性軸状管と を備える、装置。 25．前記穿孔性発泡カップは、使用中に子宮頸部を包囲するリムを有する、請 求項24に記載の装置。 26．前記リムは、子宮頸部付近の円蓋領域内に延びるフィンガーを備える、請 求項25に記載の装置。 27．前記リムは、薬学的試薬を含む、請求項24に記載の装置。 28．前記リムは、子宮からの流体の直接流から離れて位置決めされる、請求項 24に記載の装置。 29．前記穿孔性発泡カップは、前記装置が女性の膣に挿入される場合には、前 記薬学的試薬を含む、請求項24に記載の装置。 30．前記装置が女性の膣に挿入された後で、前記薬学的試薬を前記穿孔性発泡 カップに注入するための注入手段を備える、請求項24に記載の装置。 31．前記注入手段は、 前記薬学的試薬を含む貯蔵器と、 該貯蔵器から前記薬学的試薬を受けるために、該貯蔵器に接続される第１開口 部と、前記穿孔性発泡カップに前記薬学的試薬を輸送するように配置された、少 なくとも１つの第２開口部とを有する、非吸収性輸送管と、 該貯蔵器から、前記輸送管を通して前記薬学的試薬を押し出して、前記穿孔性 発泡性剤に入れる手段とを備える、請求項30に記載の装置。 32．前記輸送管は、前記薬学的試薬を前記穿孔性発泡カップに輸送するよう配 置される、複数の穴を有する壁を備える、請求項31に記載の装置。 33．前記薬学的試薬は、月経困難症を防止または治療するために選択される、 請求項24に記載の装置。 34．女性の子宮に薬学的試薬を輸送するための装置であって、該装置は、子宮 の頸部と物理的接触をするように構成されたタンポンを備え、該タンポンは、該 薬学的試薬を含む、装置。 35．前記タンポンは、前記薬学的試薬を含む吸収性繊維を備え、該繊維は、使 用中は、該子宮頸部と接触する、請求項34に記載の装置。 36．前記薬学的試薬は、月経困難症を防止または治療するために選択される、 請求項34に記載の装置。 37．女性の子宮に薬学的試薬を輸送するための装置であって、該装置はタンポ ンを備え、該タンポンは、該薬学的試薬の輸送のために、膣の上皮に接触する環 状輸送手段を含む、装置。 38．前記タンポン内に延びる非吸収性軸状管を備え、該管は、子宮からの流体 流を受けるように配置された第１開口部と、前記タンポンに該流体流を輸送する ように配置された第２開口部とを有する、請求項37に記載の装置。 39．前記環状輸送手段は、環状座薬、発泡性剤、ペースト、およびジェルのう ちの１つを含む、請求項37に記載の装置。 40．前記薬学的試薬は、月経困難症を防止または治療するように選択される、 請求項37に記載の装置。 41．女性の子宮に薬学的試薬を輸送するための装置であって、該装置は、 子宮から排出された流体を吸収するための、吸収性手段と、 該薬学的試薬を輸送するための輸送手段と、 子宮から排出される流体を該吸収性手段に優先的に搬送することにより、該流 体の該薬学的試薬との接触を阻止する、搬送手段とを備える、装置。 42．前記吸収性手段は、タンポンを備える、請求項41に記載の装置。 43．前記輸送手段は、前記タンポンの周囲に環状に配置され、かつ、前記薬 学的試薬を膣の上皮へ輸送するよう構成された、座薬、発泡性剤、ペースト、お よびジェルのうちの１つを備える、請求項42に記載の装置。 44．前記搬送手段は、前記タンポン内に延びる、非吸収性軸状管を備え、該管 は、子宮から流体流を受けるように配置された第１開口部と、前記タンポンへ該 流体流を輸送するように配置された第２開口部とを有する、請求項42に記載の装 置。 45．前記輸送手段は、タンポンに付着され、子宮の頸部の周囲に適合するよう 構成された穿孔性発泡カップを備え、該穿孔性発泡性剤は、前記薬学的試薬を含 む、請求項42に記載の装置。 46．前記搬送手段は、前記穿孔性発泡カップを通り前記タンポン内へ延びる、 非吸収性軸状管を備え、該管は、子宮から流体流を受けるように配置された第１ 開口部と、該流体流を前記タンポンに輸送するように配置された第２開口部とを 有する、請求項45に記載の装置。 47．前記薬学的試薬は、月経困難症を防止または治療するように選択される、 請求項41に記載の装置。