CN102283827A - 单硝酸异山梨酯的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及单硝酸异山梨酯的新用途,以及适应该新用途所对应的新剂型;具体地,为单硝酸异山梨酯在制备用于促进子宫内膜发育的药物中的用途。促进子宫内膜发育具体是通过修复和改善子宫内膜以增加子宫内膜厚度,或通过促进子宫腺体发育,或通过促进子宫间质发育实现的。为适应上述四种新用途所制备的药物为阴道局部给药制剂,即是以有效量的单硝酸异山梨酯为活性成分,加入药学上可接受的辅料制备而得的制剂。单硝酸异山梨酯经阴道给药后不仅能起到促进子内膜织发育、提高子宫内膜容受性的良好药效,同时能有效避免单硝酸异山梨酯血压下降的副作用,为临床应用提供了一种新的选择。
Description
本申请是申请号为:200910307703.8,发明名称为:单硝酸异山梨酯的新用途,申请日为2009年9月25日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及单硝酸异山梨酯的新用途,以及适应该新用途所对应的新剂型。
背景技术
受精卵着床成功的关键之一是子宫内膜容受性(uterine receptivity)状态与受精卵发育同步。子宫内膜容受性是子宫内膜接受胚胎着床的一种综合状态,包括子宫内膜厚度、腺体及间质的发育状态,以及子宫内膜的血供状态。
据美国统计临床上接受IVF-ET治疗的病例中有15%的患者是因子宫内膜发育不良、容受性欠佳引起,中国因计划生育政策,大量育龄期妇女多次进行人流术,子宫内膜受到不同程度的破坏,故中国因子宫内膜发育不良、容受性欠佳出现不孕的比例将高于美国(该比例因国家的计划生育政策,目前无法获取准确数据)。子宫内膜发育不良、容受性欠佳的原因是很多的,但主要的直接原因是雌激素水平过低、子宫内膜受损和子宫局部微循环障碍,据美国接受IVF-ET治疗的病例分析,部分患者即使补充足够的外源性雌激素后,仍不能让胚胎有效着床,对于这部分患者在改善子宫局部微循环后,其胚胎有效着床率大幅提升,但患者同时出现血压下降和头痛的副作用,因此在改善子宫微循环方面,如能找到疗效好副作用低的治疗手段,将能极大的促进子宫内膜的改善,为大量不孕患者带来福音。
单硝酸异山梨酯的理化性质和药理机制:单硝酸异山梨酯简称IS-5-MN(ISMN),化学名称为1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯,分子式为C6H9NO6,分子量为191.14,为白色针状结晶或结晶性粉末,无臭,在甲醇或丙酮中易溶,在氯仿或水中溶解,在己烷中几乎不溶。溶点为89~93℃。其结构式如下:
ISMN为NO的直接供体,系一种直接血管扩张剂,无肝脏首过效应,口服或静脉给药并进入人体后主要分布在心、脑、肾等部位,其改善心脏微循环的功效已得到临床的广泛认同,且无生殖毒性,但人体口服或静脉使用后,会出现血压下降和头疼的副作用。
目前尚未见将单硝酸异山梨酯用于增加子宫内膜厚度、促进子宫腺体和间质发育,以致提高子宫内膜容受性的相关报道。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供单硝酸异山梨酯的新用途,具体地,为单硝酸异山梨酯在制备用于促进子宫内膜发育的药物中的用途。
促进子宫内膜发育具体是通过修复和改善子宫内膜以增加子宫内膜厚度,或通过促进子宫腺体发育,或通过促进子宫间质发育实现的。应用新用途可用于制备治疗人流术后子宫内膜的修复、或治疗因子宫内膜发育不良、容受性欠佳导致不孕的药物。
为适应上述四种新用途所制备的药物为阴道局部给药制剂。它是以有效量的单硝酸异山梨酯为活性成分,加入药学上可接受的辅料制备而得的制剂;应用上述新用途时,人体的每日使用剂量约为5~320mg/人。
采用单硝酸异山梨酯阴道局部给药方式,通过药物在局部缓慢释放和吸收,以达到扩张子宫局部血管的目的,增强子宫内膜局部组织的供血供养,从而起到促进子宫内膜修复和改善、促进子宫腺体发育、促进子宫间质发育的治疗作用,进而提高子宫内膜容受性;同时还可帮助人流术后子宫内膜的修复,促进因子宫内膜发育不良、容受性欠佳的不孕妇女提高妊娠机会;而且在应用过程中仅出现血压轻微下降或不引起血压下降。单硝酸异山梨酯用于上述新用途的药理机制为:将ISMN制作成栓剂后,经阴道给药的过程中,因基质的缓释作用使得ISMN缓慢释放,在阴道局部浓度相对较低,加之大鼠采用仰卧体位(与人体使用时的体位一致),使得低浓度ISMN浓聚在子宫颈部位,致使ISMN全部或大部分被子宫血管吸收和耗用,有效避免了ISMN被阴静脉丛吸收并流入外周血管;同时因栓剂释放后的ISMN浓聚在子宫颈部位,使得ISMN能较大部分穿越子宫颈,进入子宫腔,直接作用于子宫内膜的血管,上述机制共同促进了子宫局部血管扩张,充分保障了子宫内膜的供血供氧,加之局部血管扩张后,雌激素相对浓聚,促进了子宫内膜、腺体和间质的发育,从而提高了子宫内膜的容受性。由于ISMN经阴道给药后,大部分被子宫局部血管耗用,外周血液中ISMN含量较低,避免了ISMN对全身血管的扩张作用,故与ISMN灌胃给药相比,无或有轻微血压下降的影响。
具体实施方式
应用单硝酸异山梨酯以阴道局部给药的方式用于修复和改善子宫内膜、促进子宫腺体发育、促进子宫间质发育,进而提高子宫内膜容受性和促进子宫内膜发育,主要可采用的给药剂型为阴道泡腾片、阴道栓剂、阴道片剂、阴道软胶囊、阴道软膏剂、阴道凝胶剂、阴道乳膏剂。但由于泡腾片不适感较明显,片剂不适感略好,软胶囊扩散较快,因此选择剂型研究比较透彻,基质稳定,成本较低的栓剂进行研制。
如:制备软膏型制剂时,可以选择如甘油、硬脂酸、三乙醇胺、液状石蜡、石蜡、羟苯乙酯、纯化水等作为辅料;制备乳膏时,可以选择如聚丙烯酸、三乙醇胺、乙二胺四乙酸二钠、丙二醇、苯甲酸、纯化水等作为辅料;制备泡腾片时,可以选择枸橼酸、乳糖、硬脂酸、乙醇、纯化水等作为辅料;制备栓剂时,可以选择可可豆油、可可脂、半合成椰子油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈油脂、合成脂肪酸甘油酯、乌桕油、氢化油、甘油明胶、分子量为300~6000的聚乙二醇、泊洛沙姆类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、吐温类、蜂蜡、鲸蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、纯化水等为辅料。
以单硝酸异山梨酯用于修复和改善子宫内膜、提高子宫内膜容受性,以及用于治疗人流术后子宫内膜修复,或治疗因子宫内膜发育不良、容受性欠佳导致不孕的效果明确,为临床治疗人流术后子宫内膜修复,或治疗因子宫内膜发育不良、容受性欠佳引起的不孕提供了一种新的选择。
根据药理实验数据可知,单硝酸异山梨酯在大鼠血压实验的剂量为0.18mg~5.76mg/天/只,内膜实验为2.88mg/天/只,故相对于大鼠而言,单硝酸异山梨酯的每日使用剂量约为0.09mg~5.76mg/只,人用量=大鼠剂量×388/7,折合成人体每日剂量为5~320mg/人。根据上述单硝酸异山梨酯的使用剂量,以单硝酸异山梨酯为活性成分制备的栓剂是由如下重量百分比的组分组成:
单硝酸异山梨酯0.15-12%、基质80-99.85%、助渗剂0-8%。基质包括油脂性基质、水溶性或亲水性基质;其中油脂性基质以半合成脂肪酸甘油酯为代表,水溶性或亲水性基质以甘油明胶和泊洛沙姆-188(简称P-188)为代表。
其中,基质优选甘油明胶或P-188;助渗剂优选丙二醇或/和氮酮;则该栓剂是由如下重量百分比的组分组成:
单硝酸异山梨酯0.15-12%、P-188 82-99.35%、氮酮0.5-6%;
或为单硝酸异山梨酯0.15-12%、甘油明胶88-99.85%;
或为单硝酸异山梨酯0.15-12%、甘油明胶82-98.85%、丙二醇1-6%。
综合考虑提高子宫内膜容受性及血压下降的情形,优选如下组方:
单硝酸异山梨酯5.6-6%、P-188 88.5-92.5%、氮酮2%(对应实施例中的9号处方)。
或为单硝酸异山梨酯5.5-5.7%、甘油明胶94.3-94.5%(对应实施例中的2号处方)。
或为单硝酸异山梨酯5.5-5.7%、甘油明胶90.3-90.5%、丙二醇4%(对应实施例中的5号处方)。
以下通过将单硝酸异山梨酯制成栓剂以说明本发明用途的有益效果。
实施例1栓剂的制备
表1
注:①每枚栓剂含ISMN 2.88mg。
②P-188为泊洛沙姆188型。
③栓剂为子弹头形,粒径:4mm。其中,半合成脂肪酸甘油酯长:5mm;甘油明胶和P-188长:4mm。
栓剂制备:按表1中编号1-12号配方放大30-100倍投料,称取表1中的基质置于蒸发器中,于水浴上加热,待2/3基质熔化时停止加热,搅拌使全熔;量取表1中的助渗剂(氮酮和/或丙二醇),同时称取研细的ISMN粉末(过100目筛),分次加入熔化的基质中,不断搅拌使药物均匀分散,待此混合物呈粘稠状态时,灌入已涂有润滑剂的模具内,冷却凝固后削去模口上溢出部分,脱模,以表1中的粒重为标准,选择重差小于5%栓剂。
融变时限:所有栓剂的融变时限符合中国药典的要求。
采用实施例1制备的12组栓剂进行如下实验评价本发明用途的可行性及安全性。因单硝酸异山梨酯存在血压下降的副作用,故首先通过血压影响实验筛选适宜的栓剂配方,再通过子宫内膜改善实验,综合选择确定适宜的组方。
一、血压影响实验。
实验方法:选择9只大鼠,随机分为低、中、高剂量3组(每组3只),先于同一天的9-10am、11-12am、1-2pm、3-4pm将大鼠仰卧位置于固定器内,使用尾动脉血压仪(以下测定方法相同),分别测量各组的空白血压,以其平均值作为各组的正常血压值,在测定正常血压值后的第一天和第二天于8-8:30am第一次灌胃给药,依低、中、高剂量组分别灌胃给予ISMN 0.18mg/只、0.36mg/只、0.72mg/只,于9-10am、11-12am、1-2pm、3-4pm将大鼠仰卧位置于固定器内测量各组的血压,以各时段的平均值作为各组给药后的血压值,由于未出现血压明显下降,在第一次灌胃给药结束后的第五天于8-8:30am第二次加量灌胃给药,依低、中、高剂量组分别灌胃给予ISMN 1.44mg/只、2.88mg/只、5.76mg/只,于给药后间隔约1小时和2小时将大鼠仰卧位置于固定器内,分别测量各组的血压,以各时段的平均值作为各组给药后的血压值,在确认2.88mg/只的剂量下血压下降最明显后,以每枚栓剂含ISMN2.88mg为准,制作12种栓剂,选择36只大鼠,随机分为12组(每组3只),对应1-12栓剂,第一天先于9-10am、11-12am将大鼠仰卧位置于固定器内,分别测定各组的空白血压,以其平均值作为各组的正常血压值,第二天于8-8:30am分别经阴道给药,于给药后间隔约1小时和2小时将大鼠仰卧位置于固定器内,分别测量各组的血压,以各时段的平均值作为各组给药后的血压值。
结果:
1、加量前灌胃给药的血压值见表2-9(单位:mmHg,“-”表示上升)
表2第一天9-10am
表3第一天11-12am
表4第一天1-2pm
表5第一天3-4pm
表6第二天9-10am
表7第二天11-12am
表8第二天1-2pm
表9第二天3-4pm
2、加量后灌胃给药的血压值见表10-12(单位:mmHg,“-”表示上升)
表10用药0.5小时左右各组血压值
表11用药1小时左右各组血压值
表12用药2小时左右各组血压值
3、阴道给药的血压值见表13-14(单位:mmHg,“-”表示上升)
表13用药1小时左右各组血压值
表14用药2小时左右各组血压值
结论:
灌胃给药阶段结果显示,ISMN加量前,其高、中、低剂量分别相当于人用量的40mg、20mg、10mg,通常人体会出现不同程度的低血压反应,但实验大鼠各时段血压下降不明显,均在正常范围以内,收缩压均未低于88mmHg[按《常用动物血压值》显示,大鼠在麻醉状态下收缩压为129(88-184)mmHg,舒张压为91(58-145)mmHg,在非麻醉状态下收缩压为98(82-120)mmHg],相对下降最大幅度为8.89%(详见表8),舒张压下降幅度大部分在10%以内,相对下降最大幅度为11.15%(详见表3),且最低血压基本在上午出现,即用药后1-3小时内,分析其原因可能是大鼠对ISMN的敏感性较低,且药物半衰期较短(人体约为6小时左右),为此加大ISMN剂量(相当于人用量的320mg、160mg、80mg)和缩短观察时间,重复ISMN灌胃实验,结果显示高剂量组在30分钟左右时血压开始下降,但血压值基本正常(收缩压下限高于100mmHg),各组在灌胃后1小时最低,且收缩压均值均低于82mmHg(均值介于72.33-78.33mmHg),收缩压和舒张压相对下降幅度均超过34%,2小时基本恢复正常(收缩压均值高于100mmHg,下限高于90mmHg),同时1小时结果显示中剂量组(ISMN2.88mg/只)收缩压绝对和相对下降值最大,舒张压绝对和相对下降值基本上最大,故将下一步栓剂中的ISMN含量确定为2.88mg/枚,以便在相同剂量下与灌胃给药对比。
阴道给药后结果显示,①三种无助渗剂的栓剂(编号1、2、3的栓剂)收缩压下限均高于88mmHg,1小时和2小时收缩压下降幅度均在10%以内(较同剂量灌胃组下降幅度少24%以上),舒张压下降幅度在15%以内(较同剂量灌胃组下降幅度少20%以上),与加量前灌胃给药的降幅相似。②含单纯丙二醇的栓剂(编号为4、5、6的栓剂)收缩压下限均高于88mmHg,5号栓剂1小时和2小时收缩压下降幅度均在10%以内(较同剂量灌胃组下降幅度少24%以上),舒张压下降幅度在15%以内(较同剂量灌胃组下降幅度少20%以上),与加量前灌胃给药的降幅相似;4和6号栓剂1小时收缩压下降幅度均大于10%,6号栓剂2小时收缩压下降幅度大于10%,舒张压下降幅度大于15%,且4和6号栓剂中均出现收缩压下降幅度大于24%和舒张压下降幅度大于30%的现象,③含单纯氮酮的栓剂(编号为7、8、9的栓剂)收缩压下限均高于88mmHg,9号栓剂1小时和2小时收缩压轻微上升1.5%左右,舒张轻微下降2%左右;7号栓剂1小时和2小时收缩压下降幅度均在10%左右(较同剂量灌胃组下降幅度少23%以上),舒张压下降幅度在15%以内(较同剂量灌胃组下降幅度少20%以上),与加量前灌胃给药的降幅相似;8号栓剂1小时舒张压下降幅度大于15%,且出现收缩压下降幅度达23%和舒张压下降幅度达37%的现象。④含氮酮和丙二醇的栓剂(编号为10、11、12的栓剂),10和12号栓剂收缩下限出现低于82mmHg的现象,3种栓剂2小时收缩下降幅度均大于10%,舒张压下降幅度均大于15%。
综上分析,在避免大鼠血压下降方面,ISMN经阴道给药总体上优于灌胃给药,1、2、3、5、7号栓剂血压仅轻微下降(收缩压降幅在12%以内,舒张压降幅在15%以内),但在正常血压范围以内,9号栓剂血压完全正常,故选择1、2、3、5、7、9号栓剂进入内膜改善实验。
二、内膜改善实验:
实验方法:将大鼠去势成功后,随机分为8组,模型组10只,17β-雌二醇(E2)油剂2.5ug/只皮下注射;灌胃组10只,17β-雌二醇(E2)油剂2.5ug/只皮下注射+ISMN2.88mg/只灌胃;栓剂1-6组(对应1、2、3、5、7、9号栓剂),每组10只,17β-雌二醇(E2)油剂2.5ug/只皮下注射+ISMN栓剂1-6号阴道给药;每组用药时间为2天,一天一次,给药后将大鼠仰卧位置于固定器内,5小时后放出,末次给药24小时后处死大鼠,取出子宫经10%福尔马林液固定,常规酒精脱水,石蜡包埋,HE染色,采用显微镜下拍片,每一子宫样本切片先拍HE 10×4、10×10和10×40的照片,使用Coreldraw软件对HE 10×4的照片划分11×9的经纬线,继之做6点定位,按定位点对每一子宫样本切片拍6张HE 10×20的照片,使用Digimizer V 3.1.2.0图形分析软件,导入HE 10×20的照片测量子宫内膜厚度,导入HE 10×4的照片分别测量腺体数量、腺体数量指数(每1000px2子宫组织中所含腺体数量)、腺腔面积、腺腔面积指数(每1000px2子宫组织中所含腺腔面积)。
实验结果
1、子宫内膜定量测量结果:
表15
注:①★表示T检验的P<0.05,◆表示T检验的P接近0.05(0.05<P<0.06);●表示栓剂组与灌胃组比较T检验的P<0.05;②实验组与模型组组比较;③栓剂组与灌胃组比较。
2、子宫内膜形态分析:
表16
结论:
ISMN经阴道给药,在促进子宫内膜发育、提高子宫内膜容受性和避免血压方面的效果良好,支持立项假设。内膜改善实验中,各栓剂组的子宫内膜厚度、腺腔面积和腺腔面积指数均高于模型组,2号栓剂的腺体数量指数优于模型组,部分栓剂(2、5、7、9号)部分指标优于灌胃组;各栓剂组子宫内膜形态学优于模型组,部分栓剂(2、5、9号)子宫内膜形态学优于灌胃组;在血压影响实验中,各栓剂组血压下降均明显小于灌胃组,说明ISMN栓剂能够促进子宫内膜发育、提高子宫内膜容受性,同时能避免ISMN血压下降的副作用。
虽然各栓剂组的子宫内膜厚度、腺腔面积和腺腔面积指数均高于模型组,但只有P188-2组(内膜厚度、腺腔面积和腺腔面积指数P<0.05)和甘油明胶-2组(内膜厚度和腺腔面积P<0.05,腺腔面积指数P=0.055)同时在内膜厚度和腺体发育两方面表现出统计学意义,甘油明胶-1组在腺体发育方面(腺体数量指数、腺腔面积和腺腔面积指数P<0.05)表现出良好的统计学意义,在内膜厚度方面表现出可疑的统计学意义(P=0.055),其余各组只能在内膜厚度或腺体指标中的某一方面表现出统计学意义,结合血压实验分析,可以认为P188-2的配方(9号栓剂)为最优配方,甘油明胶-2组的配方(5号栓剂)次之,甘油明胶-1组的配方(2号栓剂)再次之。
灌胃组与模型组相比,子宫内膜定量指标方面与模型组虽无统计学意义,但在子宫内膜厚度方面高于模型组10%以上,在腺腔面积指数方面高于25%以上,子宫内膜形态明显优于模型组,说明ISMN作为NO直接供体,通过改善子宫局部微循环,本身就可能促进子宫内膜的发育,但灌胃给药后却出现血压大幅下降的副作用。
栓剂组与灌胃组相比,子宫内膜定量指标方面与灌胃组虽无统计学意义,但2、5、9号栓剂的子宫形态明显优于灌胃组,且血压仅轻微下降,尤其是P188-2(9号栓剂)的配方几乎对血压无影响,故ISMN经阴道给药后不仅能起到促进子内膜织发育的良好药效,同时能有效避免ISMN血压下降的副作用。
Claims (10)
1.单硝酸异山梨酯在制备用于促进子宫内膜发育的药物中的用途,其特征在于:所述药物为阴道局部给药制剂。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的促进子宫内膜发育是指利用增加子宫内膜厚度实现。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的促进子宫内膜发育是指利用促进子宫腺体发育实现。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的促进子宫内膜发育是指利用促进子宫间质发育实现。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途,其特征在于:所述阴道局部给药制剂是以单硝酸异山梨酯为活性成分,加入药学上可接受的辅料制备而得的制剂。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于:所述阴道局部给药制剂为阴道栓剂、阴道片剂、阴道软胶囊、阴道软膏剂、阴道凝胶剂或阴道乳膏剂;所述阴道片剂为阴道泡腾片。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于:所述阴道栓剂是由下述重量百分比的组分组成:
单硝酸异山梨酯0.15-12%、基质80-99.85%、助渗剂0-8%。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于:所述阴道栓剂中基质为泊洛沙姆-188或甘油明胶,助渗剂为氮酮或丙二醇,它是由下述重量百分比的组分组成:
单硝酸异山梨酯0.15-12%、泊洛沙姆-188 82-99.35%、氮酮0.5-6%;或
单硝酸异山梨酯0.15-12%、甘油明胶88-99.85%;或
单硝酸异山梨酯0.15-12%、甘油明胶82-98.85%、丙二醇1-6%。
9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于:所述阴道栓剂是由下述重量百分比的组分组成:
单硝酸异山梨酯5.5-5.7%、甘油明胶94.3-94.5%;或
单硝酸异山梨酯5.5-5.7%、甘油明胶90.3-90.5%、丙二醇4%。
10.根据权利要求6所述的用途,其特征在于:所述阴道栓剂是由下述重量配比的组分组成:
单硝酸异山梨酯2.88mg、泊洛沙姆-188 44.96mg、氮酮0.98mg。
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