CN1127473A - 以促孕剂和氧化氮合酶底物和/或供体的结合物治疗子痫前期和早产 - Google Patents
以促孕剂和氧化氮合酶底物和/或供体的结合物治疗子痫前期和早产 Download PDFInfo
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Abstract
治疗怀孕的雌性哺乳动物子痫前期和早产的方法，通过联合服用孕激素和一氧化氮合酶底物，氧化氮供体或其二者，任选与下述物质的一种或多种联合服用，其中包括环加氧酶抑制剂，PGI2模拟物，凝血噁烷(TxA2)抑制剂，一种具有TxA2拮抗作用和TxA2抑制作用的化合物，一种具有TxA2拮抗作用和PGI2模拟活性的化合物，及一种TxA2拮抗剂。
Description
本发明涉及一种联合使用下述物质来冶疗子痫前期和早产(Preterm labor)的方法，其中所应用的物质包括促孕剂和氧化氮合酶底物，和/或氧化氮供体，以上物质可单独使用，也可以还包括一种或多种环氧酶抑制剂，PGI2模拟物，凝血噁烷(TXA2)抑制剂，一种具有TXA2拮抗作用和TXA2抑制性质的化合物，一种具有TXA2拮抗作用和拟PGI2活性的化合物，及一种TXA2拮抗剂，本发明还涉及含有这些物质的药用组合物。
怀孕的子痫前期，毒血症或子痫可成为怀孕期间一个重要的健康问题并且它们是胎儿生长迟缓，胎儿死亡和孕妇发病，早产和孕妇死亡的首要原因。这一疾病的病因在很大程度上还未搞明，而且没有有效的治疗方法。怀孕的子痫前期的特征为高血压，病理性水肿和蛋白尿症所组成的三联征。这一疾病可影响所有孕妇中的6％—10％。
最近，氧化氮被证明为来源于血管内皮的内皮衍生的松驰因子(EDRF)。氧化氮被认为是控制血管反应性的一个主要调节因子。氧化氮在位于内皮细胞内的氧化氮合酶的作用下由L—精氨酸合成而成。氧化氮也可以应用多种氧化氮供体而产生，例如硝普钠、硝酸甘油，甘油三硝酸酯、SIN—1，单硝酸异山梨糖醇酯、二硝酸异山梨糖醇酯等。
以类似于L—精氨酸(例如L—NAME，NG—硝基—L—精氨酸甲酯)的氧化氮合酶抑制剂处置怀孕的鼠使得其血压升高，胎儿生长迟滞和蛋白尿证出现。因此，抑制氧化氮的合成可产生与怀孕的子痫前期相同的情况和症状，并且可以证明子痫前期是这一疾病在氧化氮合成和/或血管紧张状况调节方面改变的直接结果。这些情况可导致血压升高，流向胎儿的血流减少，胎儿生长迟滞和蛋白尿症。因此，可升高氧化氮浓度的试剂在治疗怀孕的子痫前期方面是非常有用的。由于氧化氮供体也可以减轻怀孕期间子宫的收缩，氧化氮供体在治疗早产方面也是很有用的。氧化氮依靠激活鸟嘌呤环化酶而作用于平滑肌并生成cGMP而产生松驰作用，这一步是孕酮依赖性的。因此，结合使用氧化氮供体和孕酮对于治疗子痫前期和早产是特别有效的。
EP 0 441 119A2号专利公开了使用L—精氨酸来治疗高血压和其它血管失调。它提出L—精氨酸对于这一目的有效的机理是由于它可以作为“最有效的内皮衍生的松驰因子，氧化氮”的生理前体。在该公开未讨论将L—精氨酸与其它有药用活性的试剂联合使用。
本发明的目的之一是提供一种方法，该方法通过联合使用促孕剂和氧化氮底物和/或供体来防止和治疗子痫前期。
本发明的另一个目的是提供这样一种方法，在该方法中将促孕剂与氧化氮底物和/或供体联合使用以防止和预防子痫前期。
本发明进一步的目的是提供一种防止和治疗早产的方法，在该方法中联合使用了促孕剂和氧化氮底物和/或供体。
一个进一步的目的是提供对于实践本发明方法有用的药用组合物。
其它的目的对于本发明所属技术领域的熟练人员是公知的。
在方法方面，本发明涉及一种治疗怀孕妇女的子痫前期和早产中至少一种疾病的方法，该方法包括给具有上述症状的孕妇服用(a)一种促孕剂和(b)氧化氮合酶底物和氧化氮供体二者中的一种或全部，以上药物可单独服用或更一步与下述物质中的一种或多种联合服用，其中包括环加氧酶抑制剂，PGI2模拟物，凝血噁烷(TXA2)抑制剂，一种具有TXA2拮抗作用和TXA2抑制作用的化合物，一种具有TXA2拮抗作用和PGI2模拟活性的化合物，及TXA2拮挤剂。对于缓解上述疾病症状的有效药量，所服用的促孕剂的量生物等效于50—300mg注射的孕酮，氧化氮合酶底物，氧化氮供体或其二者的量相应地等效于可将服用该组合物的孕妇体内的循环L—精氨酸的血液浓度提高至高于正常浓度2至3毫摩尔以上至少1毫摩尔或者可提高氧化氮供体的浓度至约1至100nmolar(纳摩尔)。
在方法上的另一方面，本发明涉及一种治疗孕妇早产的方法，该方法包括给具有这一症状的孕妇服用对于结束早产有效量的(a)促孕剂和(b)氧化氮合酶底物的氧化氮供体中的至少一种，以上药物可单独使用或进一步与下述试剂中的一种或多种联合使用，其中包括环加氧酶抑制剂，PGI2模拟物，凝血噁烷(TXA2)抑制剂一种具有TXA2拮抗和TXA2抑制作用的化合物，一种具有TXA2拮抗和PGI2模拟活性的化合物，及一种TXA2拮抗剂，所服用的促孕剂的量等效于50—300mg注射的孕酮，氧化氮合酶底物，氧化氮供体或其二者的量相应地等效于可将服用该组合物的孕妇体内的循环L—精氨酸的血液浓度提高至高于正常浓度2至3毫摩尔以上至少1毫摩尔或者可提高氧化氮供体的浓度至约1至100纳摩尔。
在产品方面，本发明涉及一种药用组合物，它包括(a)促孕剂和(b)氧化氮合酶底物和氧化氮供体中至少一种，以上药物可单独使用或者进一步与下述试剂中的一种或多种联合使用，其中包括环加氧酶抑制剂，PGI2模拟物，凝血噁烷(TXA2)抑制剂，一种具有TXA2拮抗作用和TXA2抑制作用的化合物，一种具有TXA2拮抗作用和PGI2模拟活性的化合物，及一种TXA2拮抗剂，每单位剂量的促孕剂生物等效于50—300mg的注射促孕剂氧化氮合酶底物，氧化氮供体或其二者的单位剂量相应地等效于可将服用该组合物的孕妇体内的循环L—精氨酸的血液浓度提高至高于正常浓度2至3毫摩尔以上至少1毫摩尔或者可提高氧化氮供体的浓度至约1至100纳摩尔。
另一方面，本发明涉及下述药物的使用，(a)孕激素和(b)氧化氮合酶底物，氧化氮供体或其二者，并可任选与下述试剂的一种或多种联合使用，其中包括环加氧酶抑制剂，PGI2模拟物，凝血噁烷(TXA2)抑制剂，一种具有TXA2拮抗作用和TXA2抑制作用的化合物，一种具有TXA2拮抗和PGI2模拟活性的化合物，及一种TXA2拮抗剂，以上药物用于制造治疗怀孕的雌性哺乳动物的子痫前期和早产中至少一种疾病的药剂。
在优选的实施方案中，(a)所使用的量生物等效于50—300mg的注射孕酮，(b)所使用的量等效于可将循环L—精氨酸的量提高至高于正常浓度2至3毫摩尔以上至少约1毫摩尔。
本发明进一步的实施方案中，雌性哺乳动物为患有子痫前期的人。
本发明另一个进一步的实施方案中，雌性哺乳动物为患有或即将患有早产的人。
另一方面，雌性哺乳动物为人，(b)为氧化氮合酶底物。
在优选的实施方案中，底物为L—精氨酸。
另一个实施方案中，雌性哺乳动物为人并且(b)为氧化氮供体。
在一个优选实施方案中、氧化氮供体为硝普纳，硝酸甘油、甘油三硝酸酯，SIN—1，单硝酸异山梨糖醇酯或二硝酸异山梨糖醇酯。
在本发明进一步的实施方案中，氧化氮供体可以口服。
另一个实施方案中，所述雌性哺乳动物为人并且氧化氮底物或供体与环加氧酶抑制剂联合服用。
优选使用阿斯匹林作为抑制剂。
本发明的另一实施方案中，所述雌性哺乳动物为人并且氧化氮底物或供体与PGI2模拟物联合服用。
PGI2模拟物优选iloprost和Cicaprost。
在另一优选实施方案中，所述雌性哺乳动物为人并且所述孕激素为孕酮。
本发明方法治疗怀孕的雌性哺乳动物，优选人的子痫前期和早产中的一种或多种疾病，所述病人具有该病症状或为这些病的高危人群，例如，可由本次或以前的妊娠过程确定她们很可能患有该病。
因为这些不正常的妊娠情况是由于低于正常值的氧化氮合成能力所产生或加重的，所以，氧化氮合酶底物，例如L—精氨酸，与氧化氮供体，例如，硝普纳，硝酸甘油，甘油三硝酸酯，SIN—1，单硝酸异山梨醇酯和二硝酸异山梨醇酯对于缓解该病的症状均有效，同时，本发明方法的一个方面是联合使用以上两种试剂。
当将一种促孕剂和氧化氮底物和/或硝酸供体同时使用时，可获得协同作用。
因此，本发明的方法方面和本发明的药用组合物方面联合使用了(a)一种促孕剂，例如，孕酮，和(b)氧化氮供体和氧化氮合酶底物中的一种或其二者，和任选(c)下述试剂的一种或多种：环加氧酶抑制剂，例如，阿斯匹林；PGI2模拟物，例如，iloprost和cicapprost；凝血噁烷(TXA2)抑制剂，例如，dazoxiben盐酸盐(4—〔2—(1H—咪唑1—基—乙氧基〕—苯甲酸，单盐酸盐；英国37248)，dazmegrel(3—(1H—咪唑—1—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—1—丙酸；英国3885)，ozagrel3—〔4—(1—H—咪唑—1—基甲基)苯基〕—2—丙酸；OKY—046)和pirmagrel(咪唑〔1，5—a〕嘧啶—5—己酸；CGS—13080)；一种具有TXA2拮抗作用和TXA2抑制作用的化合物，例如，ridogrel(5—〔〔〔3—吡啶〔3—(三氟甲基)—苯基〕亚甲基〕—胺基〕氧〕—戊酸；R—68070)和Labogrel(7—苯基—7—(3—吡啶)—6—庚烯酸；一种具有TXA2拮抗作用和PGI2模拟活性的化合物，例如，7—〔3—〔〔(二苯甲氧基)—亚氨基〕—二环，〔2，2，1〕庚—2—基〕—5—庚烯酸；EP035—rac)和7—〔3—〔〔(二苯甲氧基)—亚胺基〕甲基〕二环〔2，2，2〕—辛—5—烯—2—基〕—5—庚烯酸(EP157)；和一种TXA2拮抗剂，例如，7—〔3—〔〔2—(苯基—胺基)羰基〕—肼基〕甲基〕7—氧杂二环〔2，2，1〕庚—2—基〕—5—庚烯酸，1S〔1.α，2.α(Z)，3.α，4.α〕〕—(SQ29548)；2—〔〔3—4〔(戊胺基)羰基〕—2—噁唑基〕—7—氧杂二环〔2，2，1〕t—2—基甲基}—苯丙酸(BMS 180291)；〔4—〔2—〔(苯磺酰基)胺基〕—乙基〕苯氧基〕—乙酸(sultroban，BM—13177)；4—〔2—〔〔〔4—氯苯基)磺酰基〕胺基〕乙基〕—苯乙酸(daltroban，BM—13505)；(S—145rac)；6—〔3—〔〔〔(4—溴苯基)磺酰基〕胺基〕甲基〕二环〔2，2，1〕t—2—基〕—5—庚烯酸癸酯，〔IS〔1.α2.α2.α(Z)，—3.β，4.α〕〕—(ONO 8809)；3—〔〔(4—氟苯基)磺酰基〕胺基〕—1，2，3，4—四H—9H—咔唑—9—丙酸，(R)—(bay—u—3405)；和(4Z)—6—〔(5S)—5—(4—氯—苯磺酰基(胺甲基)—cycloent—1—enyl〕4—己烯酸(ZU 154343)。
可与氧化氮底物和/或氧化氮供体和孕酮一同服用的话性试剂的例子有低剂量(例如10—100mg)的阿斯匹林或其它环氧酶抑制剂；PGI2模拟物(例如，iloprost，cicaprost)；PGI2模拟物和低剂量阿斯匹林的联合使用。
具有代表性的氧化氮底物和氧化氮供体(每OS)剂量的例子为：
总剂量L—精氨酸 500mg—10gP.O1硝普钠 范围50—2000/μg/kg/天硝酸甘油 0.5—10mg单硝酸异山梨醇酯 10—100mg二硝酸异山梨醇酯 10—100mg
下述为与氧化氮底物或供体同时服用的活性试剂孕激素和任选的其它活性试剂的具代表性的口服剂量范围：孕激素：每天的剂量生物等价于每天50—300mg孕酮，例如，可注
射用的6α—甲基—17α—乙酸基孕甾酮的悬浮液以提供每周
100—1000mg的剂量或片剂或糖衣丸以提供每天5—10mg的
口服剂量；提供每周250—500mg剂量的羟基孕酮己酸盐的
可注射用溶液；提供每天5—20mg剂量的northindrone盐酸
盐的片剂，胶囊或糖衣丸。cicaprost：5—100μg//kg/天P.O.阿斯匹林：10—100mg/kg/天P.O.
本发明中所应用的有药物活性的试剂可与常规赋形剂混合使用，即药物可接受的液体，半液体或固体适宜的有机或无机载体，例如，供非肠道或肠内使用并与混合物中的活性化合物无不良反应的载体。合适的药用可接受的载体包括但并不局限于水，盐溶液，醇，植物油，聚乙二醇，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石、硅酸，粘性石腊，芳香油，脂肪酸单甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，等。如果设计与其它辅料混合，可将药物制品杀菌，所用辅料如润滑剂，保存剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂影响渗透压的盐，缓冲剂，调色剂，调味和/或芳香剂及类似的与活性化合物无不良反应的辅料。
非肠道的使用特别适宜的制剂为溶液，优选油性或水质溶液，也可用悬浮液，乳剂，或移植物，包括支持物。安瓿为常用的单位剂量。
在一个优选的方面，本发明的组合物适于消化道。
肠内的使用时特别合适的剂型为单位剂型，例如，片剂，糖衣丸或胶囊，这些剂型含有滑石和/或糖类载体或粘合剂或类似辅料，载体优选乳糖和/或谷物淀粉和/或马铃薯淀粉；尤其是固体，例如颗粒；和液体及半液体，例如，糖浆剂和酏剂或类似制剂，其中使用了甜化的载体。可制备包括那些其中的活性化合物以特异的可降解的包衣保护的缓释组合物，例如，通过制成微胶囊、多重包衣、等等。
适宜口服的制剂有，片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、颗粒剂、悬浮液和溶液。每一单位剂量，例如每一汤匙液体或每一片药或糖衣丸所含药量，例如，含有每一活性成分5—500mg。
非肠道服用的溶液含有，例如水或醇溶液中0.01—1％的每种活性成分。
氧化氮底物和或供体可与促孕剂和任选的其它活性试剂以混合物的形式服用，或者作为单独的单位剂型服用，可同时或在一天内的不同时刻服用这些药物。
活性试剂的联合使用优选每天服用至少一次(除非所服用的剂型可连续释放活性试剂)，更优选为每天多次，例如2至6次单独服用。其代表性的剂量含大约0.5至1000mg每种活性试剂，虽然一些活性较低的试剂，例如，L—精氨酸，需要有较高的口服剂量，例如500至10,000mg，但其它试剂，例如，硝普钠，所需剂量较低，例如，500—2,000μg/kg/天。硝酸甘油典型的剂量为口服2.5mg每天2次；舌下给药，0.8mg每天1—4次；透皮给药，0.2—0.4mg/hr。由于这些活性试剂中大多数的LD50剂量已知，因此，开始可使用较低的剂量，然后提高剂量直到达到阳性效果，或者可以开始时使用一较高剂量，例如，危相状态，然后向下调节剂量直到达到症状缓解。
人体内，L—精氨酸和孕酮(或生物等效的另一种孕激素)均应使用，其比为可产生的血浆浓度相应地为约1—mmol/ml和300—1,000ng/ml(0.9—3μmol/l)。一氧化氮供体，例如，硝普钠，应与孕酮(或生物等效的另一种孕激素)一同使用，其比为可产生的血浆浓度相应地为1—10μmol/l和300—1,000ng/ml(0.9—3μmol/l)。
附图简要说明
就附图而言，
图1为一系列的长条记录纸的记录，它显示出了L—精氨酸对于怀孕18天的鼠的自发收缩的子宫的作用。图2：L—精氨酸(0.1mM至10mM)对于自发收缩子宫的剂量依赖性松驰作用图，实验动物为怀孕不同阶段的鼠、分娩时及分娩后的鼠。取得组织的时间为怀孕的17—21天(d17，d18，d19和d22)，第22天自发分娩时(d22del)(产出1—3幼仔)，或者分娩后的1天(d1pp)和2天(d2pp)。自发性子宫收缩完全抑制的时间为剂量依赖性的。通过重复测量7个实验组的ANOVA来分析数据，与所有其它时间相比浓度为1mM的L—精氨酸的作用，在自发分娩时和分娩后显著降低(P＜0.01)。每一数据点代表平均值±S.E.M.每一时间段所研究的长条的总数为选自每组的4—6只动物所得的8—16个长条。
图3：L—精氨酸(0.6mM至10mM)对卵巢切除的成只鼠自发性子宫收缩的剂量响应性作用图。在收缩性实验前3天，将动物皮下注射溶于芝麻油的1μg雌二醇—17b(OVX＋E)，2mg孕酮(OVX＋P)，雌二醇或单独的芝麻油(OVX＋oil)。实验数据为4张图的平均值±SEM，动物为每组中取4只，其中的每只均进行实验。数据的分析通过重复测量四组的ANOVA。*P＜0.05OVX＋P对OVX＋E。
图4：子宫组织的8—溴—cGMP剂量松驰反应曲线，组织来源于分娩中的鼠，足孕时自发娩的鼠，ZK299未足孕(未足孕DEL)和怀孕18天未分娩(NONDEL)的鼠。每一点代表4张长条纸的平均值±SEM，该长条纸上记录来自每组4只鼠的每只鼠。
图5为棒图，它显示出50mg升压剂L—NAME单独使用或与L—精氨酸和孕酮(R—5020)中的一种或两种同时使用时对于实验动物血压的作用；和
图6为相同实验中这些化合物对于幼仔体重影响的棒图。附图讨论
图1所记录的结果表明在肌肉所处环境中加入L—精氨酸(1—3mM)(A，B，E)，硝普纳(5mM)(C)，氧化氮(0.1mM)(D)时可产生显著的松驰作用。L—精氨酸的作用可被L—NAME(3mM)(B)和亚甲基蓝(0.1mM)(E)反转。这些为从每组的6只动物所得的8—16张的典型记录。由基线向上的每一个峰代表一次收缩。
图1C所记录的结果表明，硝普钠(SNP)的使用使得自发性收缩的子宫在一段滞后期产生了持续的松驰，而且松驰态的组织对于氯化钾有反应。还得到了另外4只动物12个类似的子宫反应记录图。
图1D所记录的结果显示出真正的氧化氮气体(0.1mM)所产生的松弛作用。从另外4只动物的8张记录图可得到类似结果。
图1E所记录的结果表明L—精氨酸(1mM)可产生自发性收缩组织的松驰作用，在同一张图上这些结果是可重复的(如图1A所示)，而且，在使用L—精氨酸(B)之间加入亚甲基蓝(0.1mM)可消除这种松驰作用。
在实验结果如图2所示的实验中，组织的获得在怀孕的17—22天(d17，d18，d19和d22)，在第22天(d22del)自发分娩时(产仔1—3只)，或在分娩后的1天(d1pp)和2天(d2pp)。自发性子宫收缩完全抑制的时间是剂量依赖性的。与所有其它时间相比，1mM L—精氨酸的作用在足孕的自发分娩时和分娩后显著降低(P＜0.01)。每个数据点均代表平均值±S.E.M。每一时间段所研究的记录图的总数为选自每组的4—6只动物得到的8—16张图。
在实验结果如图3所示的实验中，在收缩性实验前3天，将未怀孕的切除了卵巢的鼠皮下注射溶于芝麻油的1μg雌二醇—17—β(OVX＋E)，2mg孕酮(OVX＋P)，雌二醇和孕酮(OVX＋E＋P)或单独的芝麻油(OVX＋oil)。实验数据为每组中4只鼠的每一只所得的共4张图的平均±SEM。*P＜0.05OVX＋P对OVX＋E。
图4给出了8—溴—cGMP对于分娩时鼠、足孕自发分娩鼠(DEL)、带有ZK299的未足孕鼠(未足孕DEL)和怀孕8天未分娩鼠的子宫组织的剂量依赖的松弛反应曲线。每一点代表每组中的4只鼠中的每一只所得的共4张图的平均值±SEM。
下文表1中的数据显示出输注L—NAME对于怀孕鼠血压(mmHg)的影响。
表1血压(mmHg)
| 怀孕天数 | 对照 | L—NAME | |
| 25mg/天 | 50mg/天 | ||
| 15天18天22天 | 121±3a119±3a120±5a | 119±2a144±4b146±2b | 123±3a166±2c168±3c |
带有不同上标的平均值具显著性差异(P＜0.05)。
下文表2中的数据给出了给怀孕的鼠输注L—NAME后分娩和娩出的幼仔的状况。
表2
| 对照 | L—NAME | ||
| 25mg/天 | 50mg/天 | ||
| 分娩日期总幼仔数死亡幼仔数幼仔体重总动物数 | 22.3±0.25926.32±0.05a8 | 22.4±0.26555.05±0.05b9 | 22.7±0.256104.56±0.10c10 |
带有不同上标的平均值具显著性差异(P＜0.05)
另个以L—NAME介导“子痫前期”的实验表明，单独以L—精氨酸处置可以部分地降低血压(图5)。同样，以L—NAME和R5020(孕酮)，无抗盐皮质激素作用或其它拮抗或不正常作用的促孕剂处置动物也可部分地降低L—NAME介导的高血压。如也可在图5中看到的，当同时给以相同剂量的L—精氨酸和R5020时，它们的联合作用将血压降至了正常水平。
另外，对于如上文所述方法处置后相同动物的幼仔重量的评估可看出有子宫内幼仔生长迟滞现象(幼仔重量降低)，及产生典型的子痫前期幼仔(图6)。单独以L—精氨酸或R5020处置动物的“子痫前期”组可轻微地但统计学上具显著性地提高幼仔的体重。如也可在图6中所见到的，同时服用的两种化合物的共同作用可显著地提高幼仔体重并高于单独使用任一化合物的结果，在这些条件下，对于幼仔的存活率也有显著较大的作用。
从这些研究可以得出，联合使用L—精氨酸和一种活性“单一”的促孕剂，如R5020可得到单独使用任何一种药物都得不到的结果。研究表明，这一作用的原因在于促孕剂可以提高氧化氮(或L—精氨酸，氧化氮的底物)的作用以扩张血管并因此降低血压，同时可提高幼仔母亲的体重，因此提高幼仔体重。
联合使用这些试剂的联合作用非常具有戏剧性，并且，尤为重要的是联合用药可观察到对于幼仔及母亲均具有显著性作用。原有的医学方面的证据并没有表明联合用药具有这些优点，因为这一作用的原因并不是两种不可知化合物的简单联合，而是孕激素对氧化氮的致敏作用。本研究明显表明孕激素提高了氧化氮作用系统的作用(并非促进了氧化氮的合成)。
本发明中所应用的治疗方法也可用于治疗高血压(男或女性均可)，绝经妇女的更年期失调(燥热潮红，情绪不定)，血栓疾病，月经失调(痛经，功能性子宫出血)，及出血，等，服药方法如本文所述。
不必经过进一步详细说明，可以相信，对于本领域技术熟练的人员可以利用原有的说明在最大程度上应用本发明。因此，优选的特定实施方案仅作说明性解释，它在任何方面均不作为本发明的限定。
上文和下文中所引用的全部申请公告、专利和出版物均用作参考文献。
实施例实施例1—治疗子痫前期
给具有子痫前期症状，包括高血压(收缩压高于140mm及舒张压高于90mm)，浮肿和蛋白尿的怀孕妇女(约20—40岁；60—80kg)服用0.5至20克L—精氨酸和200mg微粒化的孕酮，以分成三份的剂量每天OS服用直至症状消失。然后，每当舒张压高于80mm时，服用0.5至5mgL—精氨酸和60mg孕酮，每天OS；提高L—精氨酸的剂量至每天5—20mg，直至再次缓解该症状。实施例2—治疗子痫前期
给与实施例1中所述的妇女具有相似或相同症状的妇女服用每天2×2.5mg的硝酸甘油和200mg孕酮，给药方案同上，直至症状消失。实施例3—治疗早产
给怀孕六个月，有自发流产症状，包括血斑和间歇性子宫痉挛症状的妇女服用每天17克L—精氨酸和50mg孕酮，以分成三份的剂量每天OS服用，直至症状消失。然后，每天OS服用5克L—精氨酸和50mg孕酮，提高剂量至每天20克L—精到，直至再次出现的症状消失。实施例5—治疗早产
给与实施例3中所述妇女具有相似或相同症状的妇女服用每天2×25mg的硝酸甘油和高达180克的孕酮，给药方案相同，直至症状消失。
通过替换一般或特别描述的试剂和/或将本发明的条件用于本实施例中试剂的方法可以以相似的结果重现本实施例。
根据前文所述，本领域的熟练人员可以很容易地确定本发明的实质特征，在不背离本发明精神和范围的情况下，通过对本发明的多种改变可将其用于多种用途和情况。
Claims (22)
1.使用下列物质：(a)孕激素和(b)氧化氮合酶底物，氧化氮供体或其二者，任选与一种或多种下列物质联合使用，其中包括环加氧酶抑制剂，PGI2模拟物，凝血恶烷(TxA2)抑制剂，一种具有TxA2拮抗作用和TxA2抑制作用的化合物，一种具有TxA2拮抗和PGI2模拟活性的化合物，及一种TxA2拮抗剂，制备治疗怀孕的雌性哺乳动物的子痫前期和早产中至少一种疾病的药物的方法。
2.按照权利要求1所述的作途，其中(a)使用的量生物等效于50—300mg注射的孕酮，(b)的量等效于可将循环2—精氨酸的血液浓度提高至高于正常值2—3mmolar以上至少1mmole。
3.按照权利要求1或2所述的用途，其中所述的雌怀哺乳动物为患有子痫前期的人。
4.按照权利要求1或2所述的用途，其中所述的雌性哺乳动物为患有早产或为早产的高危人群的人。
5.按照权利要求1或2所述的用途，其中雌性哺乳动物为人且(b)为氧化氮合酶底物。
6.按照权利要求5所述的用途，其中底物为L—精氨酸。
7.按照权利要求1或2所述的用途，其中雌性哺乳动物为人，(b)为氧化氮供体。
8.按照权利要求7所述的用途，其中氧化氮供体为硝普钠，硝酸甘油、甘油三硝酸酯、SIN—1、单硝酸异山梨醇酯或二硝酸异山梨醇酯。
9.按照权利要求7所述的用途，其中的氧化氮供体供口服。
10.按照权利要求1或2所述的用途，其中雌性哺乳动物为人，氧化氮底物或供体与环加氧酶抑制剂联合服用。
11.按照权利要求10所述的用途，其中抑制剂为阿斯匹林。
12.按照权利要求1或2所述的用途，其中雌性哺乳动物为人，氧化氮底物或供体与PGI2模拟物联合服合。
13.按照权利要求12所述的用途，其中PGI2模拟物为iloprost或cicaprost。
14.按照权利要求1或2所述的用途，其中雌性哺乳动物为人，孕激素为孕酮。
15.含有下述物质的混合物的药用组合物，(a)孕激素和(b)氧化氮合酶底物，氧化氮供体或其二者，任选包括至少一种下述物质，其中有环加氧酶抑制剂，PGI2模拟物凝血恶烷(TxA2)抑制剂，一种具有TxA2拮抗和TxA2抑制作用的化合物，一种具有TxA2拮抗作用和PGI2模拟活性的化合物，及一种TxA2拮抗剂，当所用的量可有效地提供孕激素的量生物等效于50—30mg注射孕酮，一氧化氮合酶底物，一氧化氮供体或其二者的量等效于可将循环L—精氨酸的血液浓度提高至高于正常浓度2—3m—molar以上至少1mmolar或提高氧化氮供体的浓度至大约1—1000nmolar时，所用的量可有效地缓解雌性哺乳动物的子痫前期，毒血症，或早产等症状。
16.按照权利要求15所述的组合物，其中(b)为氧化氮合酶底物。
17.按照权利要求16所述的组合物，其中氧化氮合酶底物为L—精氨酸。
18.按照权利要求15所述的组合物，其中(b)为氧化氮供体。
19.按照权利要求18所述的组合物，其中氧化氮供体为硝普钠，硝酸甘油，甘油三硝酸酯，SIN—1，单硝酸异山梨醇或二硝酸异山梨醇酯。
20.按照权利要求18所述的组合物，其中含有环加氧酶抑制剂。
21.按照权利要求18所述的组合物，其中含有PGI2模拟物。
22.按照权利要求18所述的组合物，其中含有凝血恶烷抑制剂。
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