CN113289023A - 一种阿利沙坦酯或其盐与利尿剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有制药前景的阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的组合，该组合通过限定阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比实现降压协同作用，有利于提高降压效果，降低药品不良反应。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别的，本方案涉及一种阿利沙坦酯或其盐与利尿剂的药物组合物。
背景技术
阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5- 基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。中国专利CN200680000397.8公开了阿利沙坦酯化合物的结构式，阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品(如氯沙坦)，其通过在体内代谢生成活性代谢产物(EXP3174)，从而发挥其降压作用。
但是，对于严重高血压和(或)伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的人群，施用单一降压药物往往不能实现最佳治疗效果，而对于该类患者则通常需要考虑施用两种或两种以上不同降压机制的降压药物。
中国专利CN101822837A公开了阿利沙坦酯或其盐与利尿剂的药物组合物，并公开了所述利尿剂可为氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺内酯、呋塞米、阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼，并公开了阿利沙坦酯及其盐的用量为5mg至800mg/人/天，更优选为5mg-300mg/人/天，但是专利并未公开利尿剂的用量，以及能实现相关协同作用的配比范围、最佳比例及相关实验数据；同样，中国专利CN101822836A、CN101822667A也公开了阿利沙坦酯或其盐与利尿剂的药物组合物，并公开了阿利沙坦酯及其盐的用量，但同样没有公开利尿剂的用量，以及能实现相关协同作用的配比范围、最佳比例及相关实验数据。
可知，寻找具有制药前景的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)阿利沙坦酯或其盐与利尿剂的组合仍是现有技术没有解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有制药前景的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)阿利沙坦酯或其盐与利尿剂的组合，该组合可以实现降压协同作用，有利于提高降压效果，降低药品不良反应。
本发明的以上目的通过以下技术方案得以实现：
一种药物组合物，所述药物组合物由阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂组成，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比为1:3～300:1。
前述阿利沙坦酯和/或其盐指代药物组合物中含有阿利沙坦酯、或含有阿利沙坦酯盐、或含有阿利沙坦酯与阿利沙坦酯盐以任意比例混合所得的混合物；前述阿利沙坦酯盐指代阿利沙坦酯药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐等；如未特别说明，本发明中所述阿利沙坦酯和/或其盐的质量均以阿利沙坦酯计。
前述利尿剂包括但不限于氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺内酯、呋塞米、阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物。
前述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比为1:3～300:1；具体的，在动物体内药效学实验研究中，不同剂量配比的阿利沙坦酯与吲达帕胺联合用药后产生的协同增效作用有一定差异，当阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比为 1:3～300:1时，药物组合具有相对较高的协同增效潜力；更具体的，所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比可为1:3～300:1之间的任意具体值，如：1:3、1： 1、1.6:1、3.2:1、3.3:1、4.8:1、9.6:1、10:1、16:1、30:1、32:1、33:1、48:1、60:1、 64:1、72:1、80:1、84:1、88:1、96:1、100:1、160:1、192:1、300:1等；优选的，所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比为32～300:1，更优选的，所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比为32:1、48:1、96:1、100:1、160:1、192:1、300:1。
前述技术方案的一个优选的例子，所述药物组合物为阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的组合，其质量比为1:3～300:1；进一步可优选为阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的组合，其质量比为32～300:1；具体的，在动物体内药效学实验研究中，当阿利沙坦酯与吲达帕胺的质量比在32～300:1的剂量比范围内时，组合具有相对更高的协同增效潜力，由此可以看出，在剂量配比为阿利沙坦酯：吲达帕胺为32:1～300:1范围内二者联用后具有最大的协同增效降压作用；更具体的，所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比可为32～300:1之间的任意具体值，如：1:3、1：1、1.6:1、3.2:1、3.3:1、4.8:1、9.6:1、10:1、16:1、30:1、32:1、 33:1、48:1、60:1、64:1、72:1、80:1、84:1、88:1、96:1、100:1、160:1、192:1、 300:1等；更优选的，阿利沙坦酯与吲达帕胺的质量比为32:1、48:1、96:1、100:1、 160:1、192:1、300:1。
进一步的，可将前述药物组合物按照临床给药剂量分装并制备成具体规格的给药单位，例如，可将前述药物组合物分装并制备成分别含有阿利沙坦酯和/ 或其盐240mg、或210mg、或200mg、或180mg、或160mg、或150mg、或 120mg、或100mg、或90mg、或80mg、或60mg、或50mg、或30mg、或 20mg、或15mg、或10mg的给药单位，更具体且优选的，当所述利尿剂为吲达帕胺时，前述给药单位中吲达帕胺的含量可为0.03～7.5mg，具体含量可为 7.5mg、或5mg、或2.5mg、或1.5mg、或1.25mg、或1mg、或0.75mg、或0.625mg、或0.5mg。
本发明的另一目的在于提供一种前述药物组合物的制备方法，采用该方法步骤简单可操作性强，可以实现工业化生产制备前述药物组合物。
以上发明目的采用如下技术方案得以实现：
一种前述药物组合物的制备方法，包含将阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂混合的步骤。
所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂混合为将二者直接物理混合；所述物理混合的方法包括但不限于直接混合法和等量递增法；所述物理混合使用的设备可为常规的粉体混合设备，优选V型混合机。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供一种具有制药前景的阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的组合，该组合通过限定阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比实现降压协同作用，有利于提高降压效果，降低药品不良反应；
2、提供一种前述药物组合物的制备方法，采用该方法步骤简单可操作性强，可以实现工业化生产制备前述药物组合物。
附图说明
图1阿利沙坦酯与吲达帕胺剂量效应曲线图
图2阿利沙坦酯与吲达帕胺组合使用后的理论剂量与实验剂量效应曲线图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1制备阿利沙坦酯-吲达帕胺药物组合物
将阿利沙坦酯(4.8公斤)加入V型混合筒中，加入吲达帕胺(0.5公斤)，混合60分钟后得到质量比为96:1的阿利沙坦酯-吲达帕胺药物组合物。
采用相同方法即可制备得到其余质量比的阿利沙坦酯-吲达帕胺药物组合物，如质量比48:1、300:1的阿利沙坦酯-吲达帕胺药物组合物。
实施例2制备阿利沙坦酯钾-吲达帕胺药物组合物
将阿利沙坦酯钾(2.4公斤，以阿利沙坦酯计)加入V型混合筒中，加入吲达帕胺(0.5公斤)，混合30分钟后再加入阿利沙坦酯钾(2.4公斤，以阿利沙坦酯计)，进一步混合30分钟后得到质量比为48:1的阿利沙坦酯钾-吲达帕胺药物组合物。
采用相同方法即可制备得到其余质量比的阿利沙坦酯钾-吲达帕胺药物组合物，如质量比96:1、300:1的阿利沙坦酯钾-吲达帕胺药物组合物。
实施例3制备其他阿利沙坦酯盐-吲达帕胺药物组合物
采用与实施例1或2相同方法即可制备得到阿利沙坦酯其他盐与吲达帕胺的药物组合物，如质量比48:1、96:1、300:1的阿利沙坦酯其他盐与吲达帕胺的药物组合物。
实施例4药效学实验研究
实验一：阿利沙坦酯(Ali)联合吲达帕胺(Ind)对SHR大鼠血压的影响
1、实验动物及仪器
SHR(自发性高血压)大鼠，清洁级，体重180～220g，由北京维通利华动物中心提供。Medlab生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司；生物血压传感器，PT-100型，成都泰盟科技有限公司。
2、方法
取SHR大鼠200只，适应性饲养一周后开始实验。按体重随机分为25组，每组8只动物。各组大鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，仰卧固定于鼠板上。经左侧股动脉插入自制动脉导管至低位腹主动脉用于测量血压，然后进行胃造瘘插管。胃管和动脉导管均经背部皮下至颈部切口处引出。动物术后置恒温恒湿、光亮自动切换的动物室恢复20-30小时。将恢复后动物连接入清醒自由活动大鼠血压监测装置稳定3-4小时，动脉导管经灌注三通管与压力换能器连接。由计算机实时记录每博收缩压，舒张压和心动间期。记录1小时内血压作为给药前基础值。然后经胃瘘管给予受试药品并连续记录6小时，计算血压-时间曲线下面积(mmHg·h)，同时，与模型组对比计算各只动物给药6小时曲线下面积抑制率，各组数据以Mean±SD表示，利用SPSS19.0进行方差分析LSD检验。
结合阿利沙坦酯和吲达帕胺的临床用量情况，按如下正交设计分组表(表1-1)进行分组并实验：
表1-1动物实验分组表
表1-2血压-时间曲线下面积(mmHg·h，Mean±SD，n＝8)
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01
从表1-2实验数据可以看出，不同剂量的阿利沙坦酯及吲达帕胺均能够剂量依赖性的降低SHR大鼠血压，不同剂量配比组合可以显著降低SHR大鼠血压(P<0.05,P<0.01)。
分别对阿利沙坦酯及吲达帕胺单药数据进行量效关系曲线绘制，以实验研究对SHR大鼠血压时间曲线下面积抑制率比较理论抑制率，探讨两药联用后的最佳剂量配比，结果如下表1-3和表1-4所示。
表1-3血压-时间曲线下面积抑制率(％)与理论抑制率对比
表1-4阿利沙坦酯与吲达帕胺不同剂量配比后协同作用结果(实验值-理论值)
备注：协同作用≥5％，说明该比例具有协同增效作用。
实验二：阿利沙坦酯(Ali)联合吲达帕胺(Ind)对SHR大鼠血压的影响 1、实验动物及仪器
SHR(自发性高血压)大鼠，清洁级，体重180～220g，由北京维通利华动物中心提供。Medlab生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司；生物血压传感器，PT-100型，成都泰盟科技有限公司。
2、方法
取SHR大鼠136只，适应性饲养一周后开始实验。按体重随机分为17组，每组8只动物。具体方法同实验一。
结合阿利沙坦酯和吲达帕胺的临床用量情况，按如下分组表(表2-1)进行分组并实验：
表2-1动物实验分组表
表2-2血压-时间曲线下面积(mmHg·h，Mean±SD，n＝8)
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01
从表2-2实验数据可以看出，不同剂量的阿利沙坦酯及吲达帕胺均能够剂量依赖性的降低SHR大鼠血压，不同剂量配比组合可以显著降低SHR大鼠血压(P<0.05，P<0.01)。
分别对阿利沙坦酯及吲达帕胺单药数据进行量效关系曲线绘制，以实验研究对SHR大鼠血压时间曲线下面积抑制率比较理论抑制率，结果如下表2-3、 2-4所示。
表2-3血压-时间曲线下面积抑制率(％)与理论抑制率对比
表2-4不同剂量配比后协同作用结果(实验值-理论值)
备注：协同作用≥5％，说明该比例具有协同增效作用。
从实验一和实验二的结果可以看出，阿利沙坦酯与吲达帕胺在1:3～300:1配比范围内联合用药后均能够产生协同增效作用，在实验研究剂量范围内，Ali 4.8 mg/kg+Ind0.1mg/kg、Ali 9.6mg/kg+Ind 0.1mg/kg、Ali 16mg/kg+Ind 0.1mg/kg、 Ali 19.2mg/kg+Ind 0.1mg/kg、Ali 30mg/kg+Ind 0.1mg/kg、Ali 9.6mg/kg+Ind 0.3 mg/kg、Ali 30mg/kg+Ind 0.3mg/kg七组药物剂量配比组合具有增加10％以上的协同增效潜力，明显高于其他各组的协同作用，阿利沙坦酯与吲达帕胺的剂量配比分别为48:1、96:1、160:1、192:1、300:1、32:1、100:1，由此可以看出，在剂量配比为阿利沙坦酯：吲达帕胺为32:1～300:1范围内二者联用后具有最大的协同增效降压作用。
Ali 30mg/kg+Ind 3mg/kg组药物剂量配比组合(10:1)协同作用为0.4％，主要由于该剂量配比组合的降压作用已达到药效平台，未能表现出协同增效作用，但相同剂量配比组合(Ali 1mg/kg+Ind 0.1mg/kg组)协同作用为5％，说明该比例具有协同增效作用。
在后续对于阿利沙坦酯钾盐-吲达帕胺联合用药的重复动物实验中，当阿利沙坦酯钾-吲达帕胺的剂量配比在32:1～300:1范围内时，药物组合物体现了与前述阿利沙坦酯-吲达帕胺药物组合物类似的协同增效作用。
综合可知，对于阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂组成药物组合物，当其剂量配比在32:1～300:1范围内时，表现为更优的动物体内降压协同作用，更有利于提高降压效果，可以降低用药不良反应发生率，具有相当的成药前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种药物组合物，所述药物组合物由阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂组成，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比为1:3～300:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐为药物组合物中含有阿利沙坦酯、或含有阿利沙坦酯盐、或含有阿利沙坦酯与阿利沙坦酯盐以任意比例混合所得的混合物；所述阿利沙坦酯盐为阿利沙坦酯药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述利尿剂为氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺内酯、呋塞米中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比为32～300:1。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂的质量比可为1:3、1:1、1.6:1、3.2:1、3.3:1、4.8:1、9.6:1、10:1、16:1、30:1、32:1、33:1、48:1、60:1、64:1、72:1、80:1、84:1、88:1、96:1、100:1、
192:1、300:1。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物按照临床给药剂量分装并制备成具体规格的给药单位，所述给药单位含有阿利沙坦酯和/或其盐为240mg～10mg。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述给药单位中阿利沙坦酯和/或其盐的具体含量为240mg、或210mg、或180mg、或160mg、或120mg、或90mg、或80mg、或60mg、或50mg、或30mg、或15mg、或10mg。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的药物组合物，其特征在于当所述利尿剂为吲达帕胺时，前述给药单位中吲达帕胺的含量为0.03～7.5mg。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述给药单位中吲达帕胺的具体含量为7.5mg、或5mg、或2.5mg、或1.5mg、或1.25mg、或1mg、或0.75mg、或
或0.5mg。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述给药单位中阿利沙坦酯和/或其盐的具体含量为240mg、或210mg、或180mg、或160mg、或120mg、或90mg、或80mg时，吲达帕胺的具体含量为：2.5mg、或1.5mg、或1.25mg。
11.一种如权利要求1-10任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物的制备方法包含将阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂混合的步骤。
12.根据权利要求11所述药物组合物的制备方法，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与利尿剂混合为将二者直接物理混合；所述物理混合的方法选自直接混合法和等量递增法；所述物理混合使用的设备为V型混合机。
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