CN102580097A

CN102580097A - 一种含阿齐沙坦的药物组合物

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Publication number: CN102580097A
Application number: CN2012100722672A
Authority: CN
Inventors: 李玲; 华苏; 张连第; 许向阳
Original assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Priority date: 2012-03-16
Filing date: 2012-03-16
Publication date: 2012-07-18

Abstract

本发明涉及一种含阿齐沙坦的药物组合物，具体包含阿齐沙坦、利尿剂和药学上可接受的辅料。本发明阿齐沙坦在溶出方面具有优越性，其与利尿剂联合用药具有显著的协同作用，并且可以减小剂量。

Description

一种含阿齐沙坦的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含阿齐沙坦的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

高血压是常见的一类心脑血管疾病，全球高血压患者已超过10亿人。我国高血压的患病率也呈上升趋势，估计目前全国有2亿高血压患者。高患病率造就了大市场。在庞大的抗高血压药物市场中，由于非肽类血管紧张素II(Ang II)受体抑制剂(ARB，简称“沙坦类”)药物降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有优势，且副作用比血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI，简称“普利类”)小，现在已经成为全球市场的主流品种。

阿齐沙坦(Azilsartan)是新型沙坦类降压药，2012.1.18在日本获得批准。该药为口服用药，每日服药一次，可单独使用或与其他降血压药物一起使用。化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。其前药阿齐沙坦酯2011.2.25在FDA获得批准，化学名为1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二恶茂-4-基)甲酯。吸收期间在胃肠道中阿齐沙坦酯被水解成活性代谢物阿齐沙坦。临床试验结果显示，与目前常用同类高血压治疗药缬沙坦和奥美沙坦相比，阿齐沙坦在24小时之内的降血压效果更胜一筹。全球著名的药品与医疗研究/顾问公司-DecisionResources于当地时间2012年3月5日发布称，该公司根据已有的临床试验数据及受访专家的意见与建议，阿齐沙坦由于其与主要市售降压药相比较所表现出的最佳的临床特征，而被Decision Resources公司确认为用以评价降压药的临床黄金标准用药。

但长期服用高血压药物，尤其是单用一种大剂量的药物治疗高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，甚至影响到机体的各器官。医学证据表明小剂量联合用药可以增强治疗效果，降低心血管事件的发生率。目前，中国期刊杂志上有关沙坦类药物与吲达帕胺联合用药的报道很多。沙坦类药物和吲达帕胺联用不但可以安全有效控制24小时血压，能逆转异常血压节律，对于减轻甚至逆转靶器官的损伤及有效控制血压，减少心脑血管时间有积极意义。专利CN1292747C公开了一种用于治疗高血压的复方制剂，该方法具体涉及吲达帕胺和奥美沙坦。CN1605341A公开了一种用于治疗高血压的复方制剂，该方法具体涉及吲达帕胺和替米沙坦。但目前还没有阿齐沙坦和吲达帕胺的复方制剂。

为了更好的发挥降血压效果，降低心血管事件发生率，本发明将阿齐沙坦和吲达帕胺联合，发挥协同作用。但是，由于阿齐沙坦不溶于水，微溶于甲醇和99.5％乙醇。为了保证药品的有效性，不仅活性组分本身的有效性是重要的，药物制剂的溶出性质等也极其重要。因此，本发明一方面提高阿齐沙坦的溶出保证药品的有效性，另一方面将阿齐沙坦与吲达帕胺组合成复方药品，发挥协同降压作用。

发明内容

本发明提供了一种新型的治疗高血压的药物组合物，具体涉及阿奇沙坦与利尿剂的组合物。

本发明所要解决的问题在于提供一种溶出性质方面优异，并具有协同降压作用的药物组合物。

本发明中含阿奇沙坦的药物组合物包含阿奇沙坦、利尿剂和药学上可接受的辅料。

本发明中阿奇沙坦为微粉化形式的阿奇沙坦。微粉化的阿奇沙坦可采用本领域已知的方法进行制备，包括在适宜研磨机上进行研磨、通过适合筛子过筛或采用、气流粉碎机粉碎，优选的是采用气流粉碎机粉碎。

本发明所述微粉化形式的阿奇沙坦特性如下：体积平均粒径为0.1～50μm，优选的体积平均粒径为0.1～20μm，更优选的体积平均粒径为2～10μm。

本发明所述的利尿剂为吲达帕胺。

本发明所述药学上可接受的辅料包括填充剂如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素或磷酸氢钙；崩解剂如干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素；粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钠；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酰富马酸钠；助流剂如滑石粉、微粉硅胶；其他如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、碳酸钠、酒石酸、柠檬酸、富马酸等。

由于高血压患者多为长期甚至终身服药，所以抗高血压药多为口服剂型，本发明所述药物组合物为口服固体制剂，包括片剂、胶囊、咀嚼片、口崩片、口含片。

本发明所述药物组合物中阿齐沙坦与利尿剂的重量比为40∶1～4∶1，优选的重量比为20∶1～8∶1，进一步优选的重量比为15∶1～10∶1。

本发明的优点有：

1、口服是药物使用的一般优选途径，而要制备一种具有完美特性的口服固体剂型也构成挑战。为产生药效，药物须在服用后可接受的时间内在患者血液中达到适宜浓度，也就是药物必须具有可接受的生物利用度。而影响药物口服后的生物利用度的一个很重要的因素是溶解，尤其是胃液中的溶解率。本发明提供了一种改善阿奇沙坦从口服制剂中溶出的方法，在胃液中30分钟溶解超过80％；

2、本发明提供的药物组合物治疗高血压具有显著地协同作用，同时由于阿奇沙坦与目前常用同类高血压治疗药相比，降血压效果更胜一筹，因此本发明提供的药物组合物治疗高血压更具优势；

3、由于在组成复方制剂时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；同时由于生产和包装成本降低，使得治疗效益/费用比明显提高，病人的治疗依从性增加。

4、

附图说明

图1阿齐沙坦释放溶出曲线。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作更详细的描述，但不能将其解释为限制本发明的保护范围。

实施例一制备阿奇沙坦/吲达帕胺胶囊

工艺：按常规工艺制备即得。

实施例二制备微粉化阿奇沙坦/吲达帕胺胶囊

工艺：按常规工艺制备即得。其中微粉化阿齐沙坦体积平均粒径为8.6μm。

实施例三含阿奇沙坦与微粉化阿奇沙坦溶出速率比较

分别将含阿齐沙坦的胶囊(如实施例一中所述制备)，含微粉化阿齐沙坦的胶囊(如实施例二中所述制备)放入溶出仪中，采用桨法，转速设置50转/分，溶出介质为1000mL0.1NHCl，温度固定在37℃±0.5℃，进行溶出实验。采用紫外分光光度计测量吸收值，检测波长为245nm，计算溶出速率。结果如图1所示，含阿齐沙坦的胶囊溶出速率60分钟小于10％，而含微粉化阿齐沙坦的胶囊溶出速率30分钟即超过80％。说明微粉化可以改善阿齐沙坦从口服制剂中的溶出。

实施例四制备阿奇沙坦/吲达帕胺片剂

工艺：按片剂常规工艺制备即得。

实施例五制备阿奇沙坦/吲达帕胺片剂

工艺：按片剂常规工艺制备即得。

实施例六制备阿奇沙坦/吲达帕胺分散片

工艺：将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮过80目筛，硬脂酸镁过60目筛备用。按处方量称取原辅料，将微粉化的阿齐沙坦和吲达帕胺与乳糖混合，置粉碎机中粉碎1分钟左右，分别加入微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳，混合均匀，用50％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒于60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例七阿奇沙坦/吲达帕胺复方对高血压模型大鼠的影响

试验分组：

10周龄自发性高血压大鼠(SHR)共60只，随机各10只，雌雄各半。各组大鼠均灌胃给药，持续4周，剂量分别如下：

A.模型组：同体积0.9％生理盐水灌胃；

B.阿齐沙坦组：20mg/kg.d；

C.吲达帕胺组：1.5mg/kg.d；

D.阿齐沙坦吲达帕胺组(实施例四片剂)：20mg/kg.d阿齐沙坦+1mg/kg.d吲达帕胺；

E.阿齐沙坦吲达帕胺组(实施例五片剂)：15mg/kg.d阿齐沙坦+1mg/kg.d吲达帕胺；

F.阿齐沙坦吲达帕胺组(实施例六分散片)：18mg/kg.d阿齐沙坦+1mg/kg.d吲达帕胺。

检测：

分别于第1、2、3、4周末进行尾动脉收缩压测定，并采用SPSS软件进行统计学分析。

结果：

阿齐沙坦吲达帕胺组与其他对照组比较有显著性差异，说明阿齐沙坦与吲达帕胺的药物组合物对于治疗高血压有很好的协同降压效果，并且可以减少单方的用药剂量。结果见表1。

表1SHR高血压大鼠血压变化(mmHg)

组别

n

用药前

1周末

2周末

3周末

4周末

A

10

172.8±13.6

177.6±14.1

181.1±13.7

185.2±15.4

191.7±12.1

B

10

170.3±12.7

161.1±13.7

153.1±15.2

145.1±15.2^＊

137.7±13.4^＊

C

10

173.7±15.5

169.1±14.4

164.5±13.7

160.3±11.4

158.1±15.3

D

10

174.7±14.2

158.9±12.3

142.2±13.4^＊

131.4±12.8^＊＊

126.7±14.7^＊＊

E

10

169.5±11.9

155.5±13.5

139.8±15.3^＊

129.5±13.5^＊＊

121.0±12.2^＊＊

F

10

173.6±14.9

159.4±14.8

143.4±12.8^＊

133.2±13.8^＊＊

129.3±14.5^＊＊

Claims

1.一种含阿齐沙坦的药物组合物，其特征在于它包含阿齐沙坦、利尿剂和药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述阿齐沙坦为微粉化形式的阿齐沙坦。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的利尿剂为吲达帕胺。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于阿齐沙坦体积平均粒径控制在0.1~50μm。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于阿齐沙坦与利尿剂的重量比为40:1~4:1。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是口服固体制剂。

7.一种改善阿齐沙坦从口服固体制剂中溶出的方法包括采用微粉化形式的阿齐沙坦。

8.一种具有协同治疗高血压作用的药物组合物方法包括阿齐沙坦和利尿剂，其中阿齐沙坦为微粉化形式的阿齐沙坦，利尿剂为吲达帕胺。