CN1621041A - 具有镇痛作用的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

具有镇痛作用的药物组合物，以式(I)结构的乌头碱类化合物为有效药物成分与药物中可以接受的辅助成分共同组成，式中R1＝H或OH；R2＝OH或OAc。该药物具有理想的镇痛功效和较低的毒性，可制成为常用的口服制剂、注射剂和/或包括洗剂、软膏、栓剂、洗剂及药用敷料等在内的外用型药物。

Description

具有镇痛作用的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种具有镇痛作用的药物组合物，具体讲是一种以由附子植物提取分离的乌头碱类成分为有效药物成分的镇痛药物。
背景技术
附子为毛莨科植物乌头(Aconitum carmicgaeli Debx.)的侧生子根，为传统中药中的大热之药，是古代温剂中常用的回阳救逆的药物。由于其具有明显的较强毒性，且用药剂量与中毒剂量接近，临床上出现中毒和死亡现象屡有报道，因此已有大量有关对其生药进行炮制、方剂、化学、药理、独立和临床等方面研究工作的报道，以期减少其毒性，增加疗效，并不断寻找其中具有药效活性的高效低毒性化合物成分。
张迪华等在《中草药》1982：73(11)，1-4中曾报道，从白附片分离出包括下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱等生物碱在内的八个成分，并证明其可具有抗炎和抗心衰作用。
关于乌头成分在镇痛药方面的应用，张勇忠等人在《中草药》2002：33(2)，106-109中报道了对由元胡、乌头等4味中药组成的“镇痛汤”在治疗癌症中晚期疼痛方面的研究，证明可具有较好疗效。
对于单一乌头碱类成分的进行提取、分离、含量和结构鉴定等方面的研究也有报道，在显示其具有镇痛作用的同时，也在力图分进行其中有效成分和毒性成分的区分。
发明内容
根据上述情况，本发明将提供一种以由附子植物提取分离的乌头碱类成分为有效药物成分的镇痛药物组合物，能达到高效、低毒的满意镇痛效果。
本发明所说的具有镇痛作用的药物组合物，是以式(I)结构的乌头碱类化合物为有效药物成分与药物中可以接受的辅助成分共同组成。其中，式中的R1＝H或OH；R2＝OH或OAc。
上述药物组合物中所说的有效药物成分，其中特别可以采用的是如上述已有报道的下乌头碱(Hypaconitine)、中乌头碱(Mesaconitine)和苯甲酰中乌头原碱(Benzoylmesaconine)三种生物碱成分。其中，下乌头碱的结构如式(II)所示，中乌头碱的结构如式(III)所示，苯甲酰中乌头原碱的结构如式(IV)所示。这些成分可以按照目前已多有文献报道的方法由药用植物附子中提取、分离得到。
Figure A20041004048300051
对上述各有效药物成分进行的毒性试验结果显示，中乌头碱的LD50为6.41mg/kg，下乌头碱的LD50为12.8mg/kg，苯甲酰中乌头原碱的毒性相对最低，未测出LD50值，测出的最大耐受量为1000毫克/千克体重。
对上述所说的各有效药物成分进行了下述的相关镇痛效果试验。
1.扭体法小鼠镇痛试验
以体重18～22克雌雄各半的昆明种小鼠为试验动物，同样饲喂条件下进行试验。
试验药物：分别以下乌头碱(简称“式(II)成分”)，中乌头碱(简称“式(III)成分”)，苯甲酰中乌头原碱(简称“式(IV)成分”)为试验药物。其中：式(II)成分用蒸馏水分别配制成梯度含量为0.2、0.1、0.05和0.025mg/ml的药液；式(III)成分用蒸馏水分别配制成梯度含量为0.1、0.05、0.025和0.0125mg/ml的药液；式(IV)成分用蒸馏水分别配制成梯度含量为20、10、5和2.5mg/ml的药液。
对照药物A为将盐酸哌替啶注射液(青海制药厂，批号20020510)以生理盐水稀释成的含量为2mg/ml的药液。
对照药物B为由肠溶阿司匹林片(南京白敬宇制药厂，批号031016)经研磨后以蒸馏水溶解得到的含量为10mg/ml药液。
随机将试验小鼠按10只为一组分组，其中一组为空白对照组，按0.2ml/10g体重剂量灌胃给以蒸馏水；阳性对照组A按40mg/kg体重(相当于临床用量20倍)剂量以腹腔注射给以对照药物A；阳性药物对照组B按200mg/kg体重(相当于临床用量20倍)剂量灌胃给以对照药物B；其余为按不同剂量梯度灌胃给以本发明对应试验药物的试验组。各灌胃给药组的给药容积均为0.2ml/10g体重。除对照药物A组在给药15分钟后腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2ml/只外，其余各组均于给药30分钟后腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2ml/只，观察记录注射冰醋酸溶液后第5～20分钟内每只小鼠的扭体反应(腹部后腿伸张，臀部抬高)次数，并对试验结果进行统计分析，计算各试验组的扭体均数及标准差与疼痛抑制率，用t检验比较各给药组与阴性对照组的组间差异。试验结果如表1所示。
表1    扭体法小鼠镇痛试验结果
    组  别 给药剂量(mg/kg)   扭体数( X±SD) 疼痛抑制率(％)
    空白对照组     -     39.3     -
    对照药物A     40     0±0***     100.00
    对照药物B     200     3.1±3.2***     92.11
式(II)成分     4     2.8 ±4.5***     92.88
    2     23.6±10.9*     39.95
    1     24.5±9.8*     37.66
    0.5     27.6±11.5     29.77
式(III)成分     2     19.3±10.0△△     50.89
    1     21.8±12.6△△     44.53
    0.5     20.0 ±9.6△△     49.11
    0.25     33.6±11.5     14.50
式(IV)成分     400     20.4±12.9▲▲     40.52
    200     21.0±15.1▲     38.78
    100     27.4±15.9     20.12
    50     27.2±12.2     20.70
注：与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
                  △P＜0.01；▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
上述试验结果显示，对照药物A和B两组的镇痛作用非常明显，其疼痛抑制率分别为100％和92.11％。在式(II)的下乌头碱成分中，除0.5mg/kg剂量组外，其余各组均可有不同程度的较明显镇痛作用，并存在有一定的剂量依赖性；式(III)的中乌头碱成分中，除0.25mg/kg组外，其余各组也均可有较明显的镇痛作用，其疼痛抑制率也存在有一定的剂量依赖性；式(IV)的苯甲酰中乌头原碱中，400mg/kg和200mg/kg两剂量组可具有较明显的镇痛作用，且对疼痛的抑制率同样存在一定的剂量依赖性。
2.热板法小鼠镇痛试验
试验动物及其分组，各试验药物剂量梯度及给药剂量和给药方法均分别与上述扭体法试验的方式相同，其中对照药物组仅以盐酸哌替啶作为对照药物。
将恒温水浴温度控制为55±0.5℃，取小鼠置于恒温的铝桶内，记录从放入至舔后足的时间(痛值阈)，连续测定两次，两次测定时间间隔5分钟，取其平均值为该小鼠给药前的痛阈值。选痛阈值在5～30秒内的小鼠，按每组10只分组。各组试验动物分别于给药后15、30、60、90和120分钟各测定小鼠痛阈值两次，并计算各时间点的平均痛阈值及痛阈值提高率。对试验数据作统计分析，计算各组痛阈值提高率及标准差，用t检验比较各给药组与阴性对照组的组间差异。试验过程中小鼠在热刺激下出现舔足、踢后腿、跳跃等疼痛反应，仅选舔后足作为疼痛反应指标。试验结果如表2。
表2    热板法小鼠镇痛试验结果
组  别    剂量(mg/kg)                                      给药后痛阈提高率(％)( X±SD)
  15分钟   30分钟   60分钟   90分钟   120分钟
空白对照   -   12.1±45.0   -6.3±31.4   -0.5±38.7   -11.3±34.2   11.1±38.8
对照药A   40   284.4±229.5**   181.3±98.4***   118.9±117.5**   44.7±64.4*   0.7±48.3
式(II)成分   4   142.7±139.4*   104.1±137.4*   81.7±100.0*   34.4±59.3*   59.1±55.6*
  2   72.4±57.6*   36.0±53.4   17.3±56.1   15.3±60.1   -13.0±33.1
  1   -166±31.9   -31.9±24.2   -18.1±34.5   -13.0±14.9   28.3±56.3
式(III)成分   100   124.8±165.4   97.7±184.6   64.3±149.5   108.3±105.0△△   49.0±52.9
  50   21.4±42.9   14.4±34.7   7.9±37.8   30.4±44.1△   36.0±42.6
  25   39.7±76.6   59.2±146.9   37.2±88.5   61.3±82.1△   80.7±100.1
  12.5   12.1±45.0   -6.3±31.4   -0.5±38.7   -11.3±34.2   11.1±38.8
式(IV)成分   400   41.3±90.2   35.2±57.2▲   78.8±104.0▲   59.5±88.5   53.7±117.0
  200   22.1±52.0   32.9±45.1▲   40.3±76.4   46.0±87.4   53.6±93.9
  100   -0.4±33.8   13.7±52.3   64.6±76.7▲   71.1±104.5*   106.2±116.5
注：与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
                  △P＜0.05，△△P＜0.01；
                  ▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
上述试验结果显示，式(II)下乌头碱成分的大剂量给药组在所测各时间点处的痛阈值均明显提高，并较对照药物A盐酸哌替啶的镇痛效果维持时间长，在2小时内均有较明显的镇痛作用；
上述试验结果表明，本发明所说的各有效药物成分可具有明显的镇痛作用。
以上述的各乌头碱类生物碱成分为有效药物成分，与药物中允许使用和可以接受的其他辅助和/或添加成分混合，并按相应的制药方法加工，即可以制备成可供使用的相应镇痛制剂药物组合物。例如，与口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅料成分混合，并按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂及相应的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物。按注射药物制剂中允许使用的适当溶剂和附加剂配合及相应的工艺操作处理后，可以制备成相应的注射剂型药物。与相应的外用药物分散剂、固化剂、稳定剂等混合，可制备成相应的包括软膏、栓剂、洗剂及药用敷料等常用的外用型药物。
以下通过具体实施例的实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1～7：口服胶囊药物
以重量份计的各例药物组成如表3所示。
表3  胶囊型药物组成
    例1     例2     例3    例4   例5   例6   例7
中乌头碱     13     13     13    -   13   -   -
下乌头碱     12     12     -    12   -   12   -
苯甲酰中乌头原碱     60     -     60    60   -   -   60
淀粉(×1000)     200     200     200    200   200   200   200
制备方法：将有效药物成分按胶囊药物的常规制剂方式粉碎并过筛，然后加入淀粉并与适量医用乙醇混合，于摇摆制粒机上制粒，干燥，整粒后，用适量的硬脂酸镁等润滑剂混合后，按所需药物剂量充填胶囊。
实施例8～14：口服片剂药物
各例药物组成同实例1～7。
制备方法：按实例1～7的方式制粒并干燥后过筛，加适量滑石粉模压制片，再按常规包衣方式用由HPMC、丙二醇、钛白粉、医用乙醇和吐温-80共同组成的包衣液对所压制的药片进行包衣。
实施例15～21：口服颗粒剂止痛药
以重量份计的各例药物组成如表4所示。
制备方法：将有效药物成分按颗粒药物的常规制剂方式粉碎并过筛，然后加入淀粉、糖粉和适量医用乙醇混合均匀，于摇摆制粒机上制粒，干燥，整粒后，按所需药物剂量分装。
表4  颗粒剂止痛药的组成
  例15   例16   例17   例18   例19   例20   例21
中乌头碱   8.9   8.9   8.9   -   8.9   -   -
下乌头碱   7.8   7.8   -   7.8   -   7.8   -
苯甲酰中乌头原碱   41.1   -   41.1   41.1   -   -   41.1
淀粉(×1000)   800   800   800   800   800   800   800
糖粉(×1000)   200   200   200   200   200   200   200
实施例22～28：止痛注射剂药物
以重量份计的各例药物组成如表5所示。
表5  各注射剂药物的组成
    例15     例16     例17     例18     例19     例20     例21
中乌头碱     8.9     8.9     8.9     -     8.9     -     -
下乌头碱     7.8     7.8     -     7.8     -     7.8     -
苯甲酰中乌头原碱     41.1     -     41.1     41.1     -     -     41.1
吐温-80(×1000)     5     5     5     5     5     5     5
EDTA(×1000)     3     3     3     3     3     3     3
注射用水(×1000)   至1000   至1000   至1000   至1000   至1000   至1000   至1000
制备方法：将有效药物成分加入适量注射用水、吐温-80、EDTA及常规量范围的CMC-Na充分搅拌并超声波混合，使充分溶解后用注射用水稀释定量，过滤，需要时用适量盐酸调整pH4-9，用安瓿灌封。
实施例29～35：外用止痛药
各例有效药物的组成及用量同实例15～21。
1.止痛膏药
制备方法：将有效药物成分用医用乙醇加热溶解后过滤，再分别均与100(×1000)份(均为重量)的十八醇和150(×1000)份硬脂酸混合并加热搅拌均匀后保温，为备用的油相物料。另将10,000份十二烷基硫酸钠、1,000份对羟基苯甲酸乙酯和加足至1000(×1000)份的纯化水加热下搅拌均匀，与备用的油相物料混合，高速搅拌均匀后，冷却、封装即可。
2.止痛贴敷剂(橡皮膏)制备方法：按橡皮膏常规制备方法，分别将400(×1000)份橡胶基质压胶和浸胶后，与有效药物成分及100(×1000)份凡士林、50(×1000)份羊毛脂、4000(×1000)份松香、30(×1000)份氧化锌等填充剂和分散剂辅料共同混合打膏和过滤后，在贴敷载体上涂布膏料并回收溶剂，按需要大小切割并加衬后包装。
实施例36～42：止痛气雾剂
以重量份计的各例药物组成如表6所示。
制备方法：将有效药物成分加入医用乙醇，根据需要还可加入适量的香味剂，混合均匀并过滤。定量装入耐压容器，按规定标准充压并注入经微孔过滤后的二氯二氟甲烷，即成为止痛气雾剂药物。
表6  各例止痛气雾剂的组成
  例15   例16   例17    例18   例19   例20   例21
中乌头碱   89   89   89    -   89   -   -
下乌头碱   78   78   -    78   -   78   -
苯甲酰中乌头原碱   411   -   411    411   -   -   411
二氯二氟甲烷(×1000)   7000   7000   7000    7000   7000   7000   7000
医用乙醇(×1000)   2500   2500   2500    2500   2500   2500   2500
香味剂   适量   适量   适量    适量   适量   适量   适量
实施例43～49：止痛擦剂/洗剂
各例的有效药物组成分别同上述的止痛气雾剂。
制备方法：将有效药物成分加入医用乙醇(擦剂为300(×1000)份；洗剂为100(×1000)份)混合均匀并过滤，用医用水调整至总量1000(×1000)份，即分别得到可供使用的止痛擦剂/洗剂药物；混合均匀并过滤后，根据需要加入或不加入医用水，定量装入耐压容器并按规定标准充压，即可成为止痛气雾剂药物。
实施例50～56：止痛膜剂药物
各例的有效药物组成分别同上述的止痛气雾剂。
制备方法：将有效药物成分充分粉碎后，分别均与100(×1000)份甘油和约5,000份吐温-80搅拌混合均匀，再与由聚依稀醇(PVA)制得的溶浆搅拌混合均匀，消泡后再与液体石蜡充分混合后制膜，干燥后即可。
实施例57～63：止痛湿敷料
以重量份计的各例药物组成如表7所示。
表7  各例湿敷料的组成
  例36   例37   例38   例39   例40   例41   例42
中乌头碱   65   65   65   -   65   65   -
下乌头碱   65   65   -   65   -   -   -
苯甲酰中乌头原碱   130   -   130   130   -   -   130
医用乙醇(×1000)   200   200   200   200   200   200   200
纯化水(×1000)   1000   1000   1000   1000   1000   1000   1000
制备方法：将有效药物成分医用乙醇溶解后用水定量稀释，然后将医用纱布在药液中充分浸泡，取出带药液的纱布封装。

Claims (10)

1.具有镇痛作用的药物组合物，其特征是以式(I)结构的乌头碱类化合物为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成
式中：R1＝H或OH；R2＝OH或OAc。
2.如权利要求1所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分为式(II)所示结构的下乌头碱
3.如权利要求1所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分为式(III)所示结构的中乌头碱
4.如权利要求1所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分为式(IV)所示结构的苯甲酰中乌头原碱
5.如权利要求1至4之一所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是为口服制剂的药物。
6.如权利要求1至4之一所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是为注射制剂的药物。
7.如权利要求1至4之一所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是为外用剂型药物。
8.如权利要求7所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是所说的外用剂型药物为药用敷料。
9.如权利要求7所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是所说的外用剂型药物为软膏或栓剂中的至少一种。
10.如权利要求7所述的具有镇痛作用的药物组合物，其特征是所说的外用剂型药物为洗剂。
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