CN109865139B - 一种阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂的复方药物组合物 - Google Patents

一种阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂的复方药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有制药前景的阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)的复方组合，该复方组合通过限定阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)的质量比实现降压协同作用，有利于提高降压效果，降低药品不良反应。

Description

一种阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂的复方药物组 合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别的，本方案涉及一种阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂的复方药物组合物。
背景技术
阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5- 基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。中国专利CN200680000397.8公开了阿利沙坦酯化合物的结构式，阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品(如氯沙坦)，其通过在体内代谢生成活性代谢产物(EXP3174)，从而发挥其降压作用。
Figure BDA0001878247510000011
但是，对于严重高血压和(或)伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的人群，施用单一降压药物往往不能实现最佳治疗效果，而对于该类患者则通常需要考虑施用两种或两种以上不同降压机制的降压药物。
现有技术并未公开能实现最佳协同作用的阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)的复方药物组合物。具体的，中国专利CN101822837A公开了阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)的药物组合物，并公开了所述钙离子通道拮抗剂为包括左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平等在内的一系列已上市或在研产品，并公开了阿利沙坦酯及其盐的用量为5mg至 800mg/人/天，更优选为5mg-300mg/人/天。专利实施例中公开了质量比为 2.9:1的阿利沙坦酯钾与苯磺酸氨氯地平和质量比为5.7:1的阿利沙坦酯钾与苯磺酸左旋氨氯地平，专利只提及对应组合物具有明显的协同/增强作用，却未实质公开体现复方用药的相关实验数据。
中国专利CN101822836A公开了阿利沙坦酯或其盐与包括自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等在内的一系列钙离子通道拮抗剂(CCB) 的药物组合物，并公开了阿利沙坦酯或其盐及(左旋)氨氯地平的推荐日用量，专利实施例中公开了质量比为14.4:1的阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平和质量比为28.7:1的阿利沙坦酯与苯磺酸左旋氨氯地平，专利同样未公开体现复方用药的相关实验数据。
中国专利CN101822667A也公开了阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)的药物组合物，并公开了阿利沙坦酯及其盐以及(左旋)氨氯地平的推荐日用量，但并未公开复方用药的相关实验数据。
文献：阿利沙坦酯联合氨氯地平治疗老年高血压合并早期肾功能损伤的临床疗效，原福卫，韩立林,临床合理用药,2017,10(8C),P12；文献公开了一种阿利沙坦酯联合苯磺酸左旋氨氯地平使用治疗老年高血压合并早期肾功能损伤的临床疗效，但是从文献公开的信息可知，所述联合治疗方案中阿利沙坦酯的使用为240mg/次，晚间顿服，1次/d；而苯磺酸左旋氨氯地平则是2.5mg/ 次，口服，3次/d，二者不属于同一给药单元，其使用也并不同步。
可知，尽管现有技术公开了若干个具有协同/增强作用的阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)的复方药物组合物，以及阿利沙坦酯与钙离子通道拮抗剂(CCB)联合用药的方案，但均未涉及最佳比例的复方药物组合物的筛选，可知寻找具有制药前景的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)的复方药物组合物仍是现有技术没有解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有制药前景的血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)的复方组合，该复方组合可以实现降压协同作用，有利于提高降压效果，降低药品不良反应。
本发明的以上目的通过以下技术方案得以实现：
一种复方药物组合物，所述复方药物组合物由阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂组成，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂的质量比为24:1、48:1或96:1。
前述阿利沙坦酯和/或其盐指代复方药物组合物中含有阿利沙坦酯、或含有阿利沙坦酯盐、或含有阿利沙坦酯与阿利沙坦酯盐以任意比例混合所得的混合物；前述阿利沙坦酯盐指代阿利沙坦酯药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐等；如未特别说明，本发明中所述阿利沙坦酯和/或其盐的质量均以阿利沙坦酯计。
前述钙离子通道拮抗剂(CCB)指代氨氯地平、左旋氨氯地平，或二者药学上可接受的盐中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物；所述药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，及甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐等有机酸盐中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物；所述药学上可接受的盐优选苯磺酸盐，如未特别说明，本发明中所述氨氯地平、左旋氨氯地平，或二者药学上可接受的盐的质量均以氨氯地平计。
前述阿利沙坦酯和/或其盐与前述钙离子通道拮抗剂(CCB)的质量比为 24:1、48:1或96:1；具体的，在动物体内药效学实验研究中，不同剂量配比的阿利沙坦酯与联合用药后产生的协同增效作用有一定差异，当阿利沙坦酯和/ 或其盐与钙离子通道拮抗剂的质量比为24:1、48:1或96:1时，药物组合具有相对于其他比值更高的协同增效潜力。
前述技术方案的一个优选的例子，所述复方药物组合物为阿利沙坦酯与氨氯地平消旋体或左旋体苯磺酸盐的组合，其质量比为24:1、48:1或96:1；进一步可优选为阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平的组合，其质量比为24:1、48:1 或96:1；具体的，在动物体内药效学实验研究中，当阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平的质量比在24:1、48:1或96:1的剂量比时，组合具有相对其他比例更高的协同增效作用，由此可以看出，在剂量配比为阿利沙坦酯：苯磺酸氨氯地平为24:1、48:1或96:1时二者联用后具有最大的协同增效降压作用。
进一步的，可将前述复方药物组合物按照临床给药剂量分装并制备成具体规格的给药单位，例如，可将前述复方药物组合物分装并制备成分别含有阿利沙坦酯和/或其盐240mg、或210mg、或200mg、或180mg、或160mg、或 150mg、或120mg、或100mg、或90mg、或80mg、或60mg、或50mg、或30mg、或20mg、或15mg、或10mg的给药单位，更具体且优选的，当所述钙离子通道拮抗剂(CCB)为苯磺酸氨氯地平时，前述给药单位中苯磺酸氨氯地平的含量可为0.02～10mg，具体含量可为：10mg、或8mg、或5mg、或 2.5mg、或1.25mg、或1mg、或0.5mg等。
本发明的另一目的在于提供一种前述复方药物组合物的制备方法，采用该方法步骤简单可操作性强，可以实现工业化生产制备前述复方药物组合物。
以上发明目的采用如下技术方案得以实现：
一种前述复方药物组合物的制备方法，包含将阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)混合的步骤。
所述阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB)混合为将二者直接物理混合；所述物理混合的方法包括但不限于直接混合法和等量递增法；所述物理混合使用的设备可为常规的粉体混合设备，优选V型混合机。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供一种具有制药前景的阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂(CCB) 的复方组合，该复方组合通过限定阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂 (CCB)的质量比实现降压协同作用，有利于提高降压效果，降低药品不良反应；
2、提供一种前述复方药物组合物的制备方法，采用该方法步骤简单可操作性强，可以实现工业化生产制备前述复方药物组合物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1制备阿利沙坦酯-钙离子通道拮抗剂(CCB)复方药物组合物
将阿利沙坦酯(4.8公斤)加入V型混合筒中，加入苯磺酸氨氯地平(0.1 公斤，以氨氯地平计)，混合60分钟后得到质量比为48:1的阿利沙坦酯-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物。
采用相同方法即可制备得到其余质量比的阿利沙坦酯-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物，如质量比24:1、96:1的阿利沙坦酯-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物。
实施例2制备阿利沙坦酯钾-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物
将阿利沙坦酯钾(2.4公斤，以阿利沙坦酯计)加入V型混合筒中，加入苯磺酸氨氯地平(0.1公斤，以氨氯地平计)，混合30分钟后再加入阿利沙坦酯钾(2.4公斤，以阿利沙坦酯计)，进一步混合30分钟后得到质量比为 48:1的阿利沙坦酯-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物。
采用相同方法即可制备得到其余质量比的阿利沙坦酯-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物，如质量比24:1、96:1的阿利沙坦酯-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物。
实施例3制备其他阿利沙坦酯盐-氨氯地平盐的复方药物组合物
采用与实施例1或2相同方法即可制备得到阿利沙坦酯其他盐与氨氯地平其他盐的复方药物组合物，如质量比48:1、96:1的阿利沙坦酯其他盐与氨氯地平其他盐的复方药物组合物。
实施例4药效学实验研究实验一：阿利沙坦酯(Ali)联合苯磺酸氨氯地平(Aml)对SHR大鼠血压的影响
1、实验动物及仪器
SHR(自发性高血压)大鼠，清洁级，体重180～220g，由北京维通利华动物中心提供。Medlab生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司；生物血压传感器，PT-100型，成都泰盟科技有限公司。
2、方法
按照实施例1或2的方法分别制备得到阿利沙坦酯：苯磺酸氨氯地平质量比为的复方药物组合物。
取SHR大鼠200只，适应性饲养一周后开始实验。按体重随机分为25 组，每组8只动物。各组大鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，仰卧固定于鼠板上。经左侧股动脉插入自制动脉导管至低位腹主动脉用于测量血压，然后进行胃造瘘插管。胃管和动脉导管均经背部皮下至颈部切口处引出。动物术后置恒温恒湿、光亮自动切换的动物室恢复20-30小时。将恢复后动物连接入清醒自由活动大鼠血压监测装置稳定3-4小时，动脉导管经灌注三通管与压力换能器连接。由计算机实时记录每博收缩压，舒张压和心动间期。记录1小时内血压作为给药前基础值。然后经胃瘘管给予受试药品并连续记录6小时，计算血压-时间曲线下面积(mmHg·h)，同时，与模型组对比计算各只动物给药6 小时曲线下面积抑制率，各组数据以Mean±SD表示，利用SPSS19.0进行方差分析LSD检验。
结合阿利沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的临床用量情况，按如下分组表(表 1-1)进行分组并实验：
表1-1动物实验分组表
Figure BDA0001878247510000061
表1-2血压-时间曲线下面积(mmHg·h，Mean±SD，n＝8)
Figure BDA0001878247510000071
与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01
从表1-2实验数据可以看出，不同剂量的阿利沙坦酯及氨氯地平均能够剂量依赖性的降低SHR大鼠血压，不同剂量配比组合也能够显著降低SHR大鼠血压(P<0.05,P<0.01)。
分别对阿利沙坦酯及氨氯地平单药数据进行量效关系曲线绘制，以实验研究对SHR大鼠血压时间曲线下面积抑制率比较理论抑制率，探讨两药联用后的最佳剂量配比，结果如下表1-3、1-4所示。
表1-3血压-时间曲线下面积抑制率(％)与理论抑制率(％)对比
Figure BDA0001878247510000072
表1-4阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平不同剂量配比后协同作用结果(实验值-理论值)
Figure BDA0001878247510000081
实验二：阿利沙坦酯(Ali)联合苯磺酸氨氯地平(Aml)及苯磺酸左旋氨氯地平(L-Aml)对SHR大鼠血压的影响
1、实验动物及仪器
SHR(自发性高血压)大鼠，清洁级，体重180～220g，由北京维通利华动物中心提供。Medlab生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司；生物血压传感器，PT-100型，成都泰盟科技有限公司。
2、方法
取SHR大鼠88只，适应性饲养一周后开始实验。按体重随机分为11组，每组8只动物。具体方法同实验一。
结合阿利沙坦酯、苯磺酸氨氯地平及苯磺酸左旋氨氯地平的临床用量情况，按如下分组表(表2-1)进行分组并实验：
表2-1动物实验分组表
Figure BDA0001878247510000082
表2-2血压-时间曲线下面积(mmHg·h，Mean±SD，n＝8)
Figure BDA0001878247510000091
与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01
从表2-2实验数据可以看出，不同剂量的阿利沙坦酯、苯磺酸氨氯地平及苯磺酸左旋氨氯地平均能够剂量依赖性的降低SHR大鼠血压，不同剂量配比组合也能够显著降低SHR大鼠血压(P<0.05，P<0.01)。
分别对阿利沙坦酯及氨氯地平单药数据进行量效关系曲线绘制，以实验研究对SHR大鼠血压时间曲线下面积抑制率比较理论抑制率，结果如下表2-3、 2-4所示。
表2-3血压-时间曲线下面积抑制率(％)与理论抑制率对比
Figure BDA0001878247510000092
表2-4不同剂量配比后协同作用结果(实验值-理论值)
Figure BDA0001878247510000101
从实验一和实验二结果可以看到，阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平联合用药后能够产生一定的协同降压作用，但不同组之间却存在优劣差异；具体的，在实验研究剂量范围内，阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平质量比为24:1、48:1和 96:1的复方组合物明显高于其他各组的协同作用；更具体的，阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平质量比为24:1、48:1和96:1的复方组合物具有增加11％以上的协同增效潜力，远高于其他实验组的0.1％～8.6％；进一步的实验也证明，质量配比为阿利沙坦酯：苯磺酸氨氯地平为24:1、48:1和96:1处存在药效突跃，使得协同效果在24:1、48:1、96:1点处达到最优值。
实验二结果表明：阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平质量比为14.4:1、2.9:1 及阿利沙坦酯与苯磺酸左旋氨氯地平质量比为28.7:1、5.7:1的复方组合物协同效果均小于5％，其协同效果较差。
由此可以看出，在剂量配比为阿利沙坦酯：苯磺酸氨氯地平为24:1、48:1、 96:1时二者联用后具有最大的协同增效降压作用。
在后续对于阿利沙坦酯钾盐-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物用药的重复动物实验中，当阿利沙坦酯钾-苯磺酸氨氯地平的剂量配比为24:1、48:1、96:1 时，药物组合物体现了与前述阿利沙坦酯-苯磺酸氨氯地平复方药物组合物一致的协同增效作用。
综合可知，对于阿利沙坦酯和/或其盐与钙离子通道拮抗剂(氨氯地平和/ 或其盐)组成复方药物组合物，当其剂量配比为24:1、48:1、96:1时，表现为更优的动物体内降压协同作用，更有利于提高降压效果，可以降低用药不良反应发生率，具有相当的成药前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种复方药物组合物，所述复方药物组合物由阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平组成，其特征在于所述阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平的质量比为24:1、48:1或96:1。
2.一种如权利要求1所述复方药物组合物的制备方法，包含将阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平混合的步骤。
3.根据权利要求2所述复方药物组合物的制备方法，其特征在于所述所述阿利沙坦酯与苯磺酸氨氯地平混合为将二者直接物理混合；所述物理混合的方法为直接混合法或等量递增法。
4.根据权利要求3所述复方药物组合物的制备方法，其特征在于所述物理混合所使用的设备为V型混合机。
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