JPH02121925A - 腎ドーパミン様作用剤とアンジオテンシン変換酵素抑制剤の相乗作用を有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、特異的な腎血管拡張活性を有するが、糸球体
濾過率（ＧＦＲ）を増加させないある種の選択されたベ
ンズアゼピン化合物、すなわち、ドーパミン様剤と、ア
ンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤である１種以
上の公知化合物とを組み合わせた組成物に関する。この
新規配合の医薬を含む組成物は、改善された腎機能効率
および改善された抗高血圧作用を示す。腎血漿流量（Ｒ
ＰＦ）の増加と共に、糸球体濾過率の予期しない増加が
、本発明の組合わせ製剤において測定された。

発明の背景 ＧＦＲおよびＲＰＦは腎機能を維持し、または改善する
２つの非常に重要なパラメーターである。

改善された腎機能は、高血圧患者および低下した腎機能
を有する患者において有益である。糸球体濾過は、哺乳
動物の水および循環溶質の排泄の調節における原工程で
ある。ＧＦＲの増加は水および溶質排泄の増加をもたら
し、ＧＦＲの減少は水および溶質の停滞を伴う。減少し
たＧＦＲは、急性および慢性疾患プロセスならびに外科
的および外傷損傷に付随する。ＧＦＨの喪失は、２尿症
または無泳症をもたらし、流体および溶質の停滞は尿毒
症および浮腫に至る。ＧＦＲが回復しない場合、これら
の症状は体外透析を必要とする。腎および全身系血管拡
張に影響を及ぼすと同時に、ＧＦＲを増加させうる薬剤
または薬剤組合わせ体が、尿毒症を伴ううつ血性心不全
および浮腫、外科手術またはショックを伴う急性腎不全
において特異的な利点を示すであろう。該薬剤または組
合わせ体はまた、一般に治療剤のない分野である慢性腎
不全において治療的有用性を有する。

本発明の組成物の成分は、文献中、抗高血圧活性を有す
ると記載されている。特許請求の範囲における組成物中
の腎血管拡張剤成分は、米国特許第４１９７２９７号に
記載されている。該ＡＣＥ抑制剤はまた、その強力な内
因性血管縮小剤ホルモンであるアンジオテンシン■の合
成を遮断する作用によって全身系血管拡張剤として当業
者によく知られている。しかしながら、先行文献におい
ては、特許請求の範囲における出願人に公知のＧＦＲを
高め、腎臓機能を改善する組成物および方法についての
記載はない。

発明の記載 この組合わせ体の腎血管拡張剤成分は、式：［式中、Ｘ
はハロゲンを意味する］ で示される化合物である。

式（１）の化合物の非毒性である医薬上許容される酸付
加塩もまｌ；同様に、本発明の組成物および方法におい
て有用である。かかる塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸
塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩である。塩酸塩、臭
化水素酸塩またはメチルスルホン酸塩を用いることが好
ましい。これらの塩形は、当該分野においてよく知られ
た方法により調製できる。

式（１）の化合物が、ｄ−１ｌ−光学異性体に分割する
ことのできるジアステレオマーとして存在しうろことは
当業者にとって明らかである。分離された立体異性体も
また有用であり、本発明に包含される。

式（Ｉ）の３−ベンズアゼピン化合物は、先行文献にお
いて、高血圧を有する、またはその傾向がある患者にお
いて抗高血圧効果を有すると記載されている。該化合物
は、末梢ドーパミン様作用受容体、特に腎臓での特異的
薬剤作用により、それによって腎血液流量を増加させ、
腎血管抵抗を減少させて作用すると考えられる。本発明
の組成物中のドーパミン様作用剤の量は、その生物学的
活性の強度ならびにその薬理学的特徴により異なる。

そのような量は、患者に有用な文献中のドーパミン様作
用剤の投与量範囲から選択される。一般に、本発明の投
与単位におけるドーパミン様作用剤の量は、約１５〜５
００ｍｇの範囲から選択される。

例えば、メチルスルホン酸塩としての６−クロロ−７，
８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピンを用いる場合、塩基相当１約２５〜３００ｍｇを該
組成物において用いる。好ましくは、ドーバミン様作用
剤量は５０−１５０ｍｇの範囲から選択される。得られ
た組成物を１日に付き１〜６回投与する。他のドーパミ
ン様作用剤も、該化合物に匹敵するその定量的効率を考
慮し、この−日のレジュメの単位投与量に基づいて用い
ることができる。

本発明の腎機能を改善する組成物のＡＣＥ抑制剤成分は
、例えば、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナ
ラプリル（ｅｎａ　１ａｐｒ　ｉ　ｌ）、リシノブリル
（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）およびキノグリル（ｑｕｉｎ
ｏｐｒｉｌ）のような当業者に公知のいずれかのかかる
標準薬剤である。該ＡＣＥ抑制剤は、組成物中、その標
準投与単位内の量および医薬文献に記載されている１日
のレジュメ範囲にて存在する。カプトプリルまたはその
医薬上許容される酸付加塩の１つが、この新規組合わせ
体の好ましいＡＣＥ抑制剤である。標準的には、該ＡＣ
Ｅ抑制剤は、その公知強度に依存して約１ｍｇ〜約１０
０ｍｇの範囲から選択される。投与単位中、ＡＣＥ抑制
剤化合物の特に効果的な非毒性量は約５１１１ｇ〜約５
０＋ｎｇ、好ましくよ、ｌ　Ｏｍｇ−２’　５　ｍｇで
ある。

前記のように、新規組成物の活性腎血管拡張剤およびＡ
ＣＥ抑制剤成分は、いずれの臨界比においても使用され
るものではないが、各々、その臨床的に効果的な用量に
て用いられる。得られｔ；組成物は、前に記載されてお
り、かつ後記に測定されている予期せぬ相乗的ＧＦＲ効
果と共に各成分の十分な範囲の生物学的活性を示す。

特異的に作用する腎血管拡張剤をＡＣＥ抑制剤と組み合
わせ、各々、臨床的に許容される有効量を腎機能の改善
を必要とする患者に投与することは、単に該成分の効果
を加算する以上に、該患者の糸球体濾過率を意外にもか
つ有意に増加させることが見いだされた。前記の配合実
験においては、この予期せぬ生物学的効果を前置て報告
していない。ＧＦＨの相乗作用に加えて、該組合わせ体
はまた、腎血漿流量を増加させる。したがって、本発明
の組成物は、高血圧患者の治療において血圧を増加させ
ることなく、またはたとえそれよりも高くなるとしても
該患者の腎機能を改善するのに有用である。

先行文献において記載されている腎機能プロトコルの変
形を、この目的のため特別に組み立てた離被架−様板上
にその背後を軽く押さえつけ、訓練した麻酔を施してい
ない断食させた雌の雑種成犬における腎清掃率実験にお
いて用いた。腎機能についての化合物の効果は、有効腎
血漿流量（ＲＰＦ）および糸球体濾過率を測定すること
により決定した。

すべてのイヌに、実験を始める３０分前、水道水５００
−の経口水負荷を付与した。定量注入ポンプを用い、実
験の間を通して、該イヌに４％マンニトール−リン酸塩
緩衝溶液、ｐＨ７−４を３−７分の速度にて静脈内に注
入した。糸球体濾過率はクレアチニンの清掃率として、
有効腎血漿流量はｐ−アミノ馬尿酸（ＰＡＨ）の清掃率
として測定した。これらの清掃率は、注入液中に０．４
％クレアチニンおよび０．０８％ｐ−アミノ馬尿酸を含
めることにより同時に測定した。クレアチニンおよびｐ
−アミノ馬尿酸の適当な血漿レベルは、最初の尿採集（
Ｕｌ）を開始する前に、この溶液を３０分間注入するこ
とにより得られる。加えて、ＵＩ採集の１５分前、リン
酸塩緩衝液の１％クレアチニン溶液１．５ｍ１２／ｋｇ
を静脈注射した。尿採集は、実験の間を通して１０分間
隔にて繰り返した。膀胱を内在カテーテルを用いて空に
し、該膀胱を各採集間隔の最後に温水ｌＯ−でリンスす
ることにより、尿採集を完全に行なった。この操作につ
づいて風乾した。静脈血液試料は、各清掃期間の中間点
にて、内在カテーテルを用いて採取しＩこ。

尿の容量は採集時に記録した。血漿および尿の試料を、
採集後、分析するまで冷凍貯蔵した。クレアチニンおよ
びｐ−アミノ馬尿酸の分析は、標準自動分析法（Ａｕｔ
ｏＡｎａｌｙｚｅｒ　ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ）を
用いる比色法により行なった。これらの分析は各試料に
ついて同時に行なった。ピーク強度は、電気的に同定さ
れ、「オン−ライン」テレタイプ（“ｏｎ　−１ｉｎｅ
”　ｔｅｌｅｔｙｐｅ）にて記録され、保存され、その
後適当な標品と対比してタイム・シェア−ドφコンピュ
ーター（ｃｉｍｅ−ｓｈａｒｅｄ　ｃｏｍｐｕｔｅｒ）
により数学的に分析された。データーは線状最小二乗回
帰線から計算し、系再現性および確実性を評価するため
品質管理基準を同時に分析した。

腎臓を実験開始と同時に空にし、３つの対照清掃率ＣＵ
ｒ−Ｕｓ、１期）を得た。

メチルスルホン酸塩としての６−クロロ−７，８−ジヒ
ドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２゜３．
４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピンを
、１期後、胃管によりその塩基２．５．５、ｌＯおよび
２０ｍｇ／ｋｇの投与量にて経口投与した。

カプトプリルを、第６清掃率（Ｃ，）の後、同一経路に
より５．０ｍｇ／ｋｇの投与量にて投与した。

薬剤処理後の清掃率Ｃ４−ＣいＣ，−Ｃ，、Ｃｌ０ＣＩ
２（ｎ、Ｉ［Ｉｊ−ｊよび■期）は、Ｃ１とＣ，の間で
猶予なく、直ちに採集した。観察された薬剤処理後の総
則間は１および１．５時間であった。各処理については
、４匹のイヌを用いた。

化合物はすべて遊離塩基含量として秤量した。

木組合わせ体をこのプロトコルを用いて試験した結果は
、以下のとおりである。

第　　　ｌ　　　表 イヌにおける有効腎血漿流量（ＥＲＰＦ）および糸球体
濾過率（ＧＦＲ）に対するフェノルドパム林、カプトプ
リルおよび組合わせ物の効果 ＥＲＦ’Ｆ　　　　ＧＦＲ （ｎ）　　　（対照からの％） カプトプリル ５ｍｇ／ｋｇ　　　（３）　　　　４±３　−３±２フ
エノルドパム（Ｆ　ｅｎｏｌｄｏｐａｍ）２．５ｍｇ／
ｋｇ　　（４）　　　３４±５　−２±２５．０　　　
　　（８）　　　４７±１６　　６±５１０　　　　　
（４）　　　３０±２　　−１±２２０　　　　　（４
）　　　４４±１５　　１±３フエノルドパム十カプト
プリル（５＋ｎｇ／ｋｇ、ｐ−ｏ、）２．５ｍｇ／ｋｇ
　　（４）　　　３２±６　　１５＝ｔ−２本５．０　
　　　　（４）　　　５６±５　　１１±５１０　　　
　　　　（４）　　　７１ｔｈ１５ネ　１４±１０２０
　　　　　　（４）　　　９３±７＊　２０±６＊＊：
フエノルドバム単独と比較しＩ；統計的有意差 ＊＊二〇−クロロ−７，８−ジヒドロ、キシ−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン・メチルスルホン酸塩 前記表中のデーターは、腎血漿流量ならびに特に、糸球
体濾過率に対する本発明の組合わせ体の有意な相乗作用
を有する腎効果を示す。

本発明の投与単位組成物は、医薬担体に配合する標準的
製剤技法により、錠剤、トローチ、カプセルまたは懸濁
液もしくは溶液用の粉末のような投与単位形に調製され
る。例えば、前記の投与量範囲から選択された有効量の
式（Ｉ）のドーパミン様作用化合物を、有効量のＡＣＥ
抑制剤と一緒にし、スクリーンし、分粒し、要すれば、
充填剤、例えば、タルク、ラクトース、白陶土、ステア
リン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アカシア、ゼラ
チンまたはステアリン酸と混合する。活性成分と充填剤
を混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する。また、
該成分は、滑剤および顆粒化剤を用いて錠剤化される。

また、液体担体、例えば、落花生油、ゴマ油、オーリプ
油または水を用いることもできる。かかる混合物は、ソ
フトゼラチンカプセルにてカプセル化されるか、または
非経口使用の滅菌等張溶液の場合、複数投与量のバイア
ルの単位にてカプセル化される。

部組合わせ体が時間放出処方であることが望ましい場合
、活性成分をジステアリン酸グリセリル、ワックス、ポ
リビニルピロリドン、ゼイン、エチルセルロース、カス
トーノいワックス（ｃａｓｔｏｒ　ｗａｘ）、ポリメタ
クリレート、酢ｒｊ１酪酸セルロース、架橋ポリマーフ
ィルム、例えば、不飽和ジカルボン酸とエチレン化合物
から形成されたもの、またはアクリル酸またはメタクリ
ル酸七ツマ−から形成された酸コポリマーでコーディン
グしてもよい。

投与単位組成物を、正常以下の腎機能、異常に高い血圧
を有する患者、または高血圧の傾向にある患者に、通常
、−日当たり１〜６回、好ましくは一日当たり２〜４回
経口投与する。ある心臓血管系の救急状態においては、
医薬上許容される塩形の組み合わせＩ；化合物を食塩水
に溶かし、または懸濁させ、非経口的に投与してもよい
。本発明の抗高血圧組成物は、臨床的に許容される用量
のドーパミン様作用剤およびＡＣＥ抑制剤を、各薬剤の
有効半減期および治療上のピーク効果を考慮して組み合
わされていることが認識できるであろう。ある患者の場
合、本明細書に記載の新規な治療効果を達成するには、
主治医が２つの薬剤を個々に投与することが望ましいか
もしれない。また、場合によっては、臨床的に効果的な
量の６−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７
，８−ジヒドロキシ−３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　
Ｈ−３−ベンズアゼピンメチル、ヒドロクロロチアジド
またはトリアムテレン（ｔｒｉａｍｅｔｅｒｅｎａ）を
含有する経口投与単位のような、同種または異種の化合
物からの第３の薬剤を加えてもよい。

次に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 成　　分　　　　　　　　　　配合量、ｍｇ６−クロロ
−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２，３，１００４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−
３−ベンズアゼピンメチル−スルホン酸塩 カプトプリル　　　　　　　　　　　　ｌＯシュークロ
ース　　　　　　　　　　　　２５硫酸カルシウム・ジ
水和物　　　　　　　５０タルク　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５ステアリン酸　　　　　　　　　　
　　　　３澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ
Ｏ活性成分、シュークロースおよび硫酸カルシウムを混
合し、熱１０％ゼラチン溶液を用いて顆粒化し、メツシ
ュに付し、乾燥した。残りの成分を混合しに後、該混合
物を錠剤に打錠する。

該錠剤自体、または破砕された錠剤を、改善された腎機
能を必要とする患者に、−日当たり２〜４回経口投与す
る。

実施例２ 成　　分　　　　　　　　　　配合量、ｍｇ塩基として
の６−クロロ−７，８− ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキ シフェニル）−２，３，４，５−テト　　　　　５０ラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ ン・メチル−スルホン酸塩 カプトプリル　　　　　　　　　　　　１０ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　２ラクトース　　　　
　　　　　　　　　２００前記成分を完全に混合し、ハ
ードゼラチンカプセルに充填する。該カプセルを改善さ
れた腎機能を必要とする患者に、−日当たり２〜４回経
口投与する。

特許出明人　スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション 代 理 人

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）非毒性、ドーパミン様作用量の式：▲数式
   、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される化合物または医薬上許容される酸付加塩と、 （ｂ）非毒性の臨床的に活性な量のアンジオテンシン変
   換酵素抑制剤とからなることを特徴とする腎機能を改善
   する活性を有する投与単位形の組成物。
2. （２）ドーパミン様作用化合物が６−クロロ−７，８−
   ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，
   ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
   またはその医薬上許容される酸付加塩であり、アンジオ
   テンシン変換酵素抑制剤がカプトプリルである請求項（
   １）記載の組成物。
3. （３）ドーパミン様作用化合物がそのメチルスルホン酸
   塩として存在する請求項（２）記載の組成物。
4. （４）ドーパミン様作用化合物の量を約５０〜１５０ｍ
   ｇから選択し、該酵素抑制剤の量を約１０〜２５ｍｇか
   ら選択する請求項（２）記載の組成物。