JPS6317044B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は血小板凝集抑制剤に関し、更に詳しく
は式 で示されるベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理
的に許容しうる酸付加塩を有効成分とする血小板
凝集抑制剤に関する。 血栓症における血栓形成には血管壁および血液
成分、とくに血小板、血漿凝血因子の相互作用が
中心的な役割を果しているとされている。すなわ
ち、血管壁がなんらかの障害を受けると、露出し
た血管内皮下組織に流血中の血小板が接触し、そ
の際血小板は血管内皮下層、とくにコラーゲンに
粘着し、血小板相互の凝集を促進する物質を細胞
外に放出し、この物質の作用によつて流血中の血
小板が凝集し、血管壁の傷害部位に血小板凝塊を
形成し、更にこの血小板凝塊はフイブリンの作用
によつて安定化して血栓へと発展してゆくとされ
ている。 上記の如き過程を阻害する物質が血小板凝集抑
制剤であつて、近年抗血栓剤として注目されるに
およんでいる。 本発明者らはかかる状況の下に種々研究を重ね
た結果、前記式〔〕で示されるベンゾチアゼピ
ン誘導体が優れた血小板凝集抑制作用を有し、抗
血栓剤として有用であることを見い出し、本発明
を完成するに至つた。なお、本発明のベンゾチア
ゼピン誘導体〔〕は既知化合物であるが〔ケミ
カル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブリテ
イン、19、1546〔1971）〕、その薬理作用について
は全く知られていない。 本発明の化合物〔〕は優れた血小板凝集抑制
作用を示し、例えばヒト血小板コラーゲン誘起凝
集に対する検体の抑制作用を検討したところ、本
発明の化合物〔〕は50μｇ／mlの濃度で73％の
血小板凝集抑制率を示した。ちなみに、同種の作
用を有することが知られているアスピリン（化学
名：アセチルサリチル酸）は100μｇ／mlの濃度
で60％の血小板凝集抑制率しか示さなかつた。ま
た、本発明の化合物〔〕は低毒性である。例え
ば、２―（４―ヒドロキシフエニル）―３―ヒド
ロキシ―５―〔２―（メチルアミノ）エチル〕―
２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―
４（5H）―オン〔dl―シス体〕の最大耐量（マウ
ス、i.p.投与）は100mg／Kgであつた。 本発明の化合物〔〕は前述の如く優れた血小
板凝集抑制作用を有する為、抗血栓剤として有用
であり、例えば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動
脈閉塞症、心筋梗塞症、脳梗塞症、一過性脳虚血
などの各種血栓症の予防、治療に有用である。 本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、遊離塩基としてもまたその薬理的に許容しう
る酸付加塩としても使用できる。酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩の如き無機酸塩、あるいはシユウ酸塩、酒石
酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、クエン酸塩の如き有機酸塩などが挙げ
られる。 本発明の化合物〔〕は経口的にも非経口的に
も投与することができ、また適当な医薬担体と混
合して用いることもできる。医薬担体としては、
例えば乳糖、マンニツトなどの糖類、デンプン
類、結晶セルロース、クエン酸カルシウム、第２
リン酸カルシウム、ゼラチン、デキストリン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニールピロリドン、ステアリン酸およびそのマ
グネシウム塩もしくはカルシウム塩、タルクなど
が挙げられる。また、投与剤型としては、錠剤、
散剤、カプセル剤の如き固型剤であつてもよく、
また溶液、けん濁液の如き液剤であつてもよい。
更に非経口的に投与する場合には、注射剤として
用いることもできる。 本発明の化合物〔〕の投与量は投与経路、疾
患の種類、患者の年令、体重、症状の程度などに
よつても変動するが、通常１日当り経口投与の場
合は0.5〜50mg／Kg、とりわけ１〜20mg／Kg、静
脈内投与の場合は0.1〜100mg／Kg、とりわけ0.5
〜５mg／Kgが好ましい。 本発明の化合物〔〕はケミカル・アンド・フ
アーマシユーテイカル・ブリテイン、26、2889
（1978）に記載の方法に準拠して合成することが
できる。 尚、本発明の化合物〔〕は２個の不斉炭素原
子を有している為、２種類の立体異性体（シス
体、トランス体）が存在し、かつ各立体異性体に
２種の光学活性体（ｄ体、ｌ体）が存在するが、
本発明においてはこれらのいずれも使用すること
ができる。ちなみに、化合物〔〕（dl―シス体）
の物理恒数を示せば次の通りである。 遊理塩基： M.p.142〜142.5℃（分解）（酢酸エチルより再
結） Ｉ Rυヌジヨールmax（cm^-1）：3380，1670，
1650，1610，1590 NMR（CDCl₃）δ： 2.33（3H，ｓ），4.29（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、
4.88（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、6.71〜7.80（8H，
ｍ） Mass ｍ／ｅ：344（M⁺） 塩酸塩： M.p.237〜238℃（分解）（エタノールより再
結） 実施例 １ （実験方法） 健常成人男子（28〜38才）の前腕正中皮静脈ま
たはエーテル麻酔したSD系雄性ラツト（体重250
〜300ｇ）の腹部大動脈より血液を採取し、該血
液９容を3.8％クエン酸三ナトリウム水溶液１容
と混和し、遠心分離（250×ｇ、５分間）により
血小板けん濁血漿（PRP）を調製した。残存血
液を更に遠心分離（500×ｇ、10分間）し、血小
板除去血漿（PPP）を調製した。PRPの血小板
数は、PPPで稀釈してヒトの場合は３〜４×
10⁵／mm³に、ラツトの場合は８〜10×10⁵／mm³に
調整した。 凝集測定計（シエンコ社、DP−247E型）のセ
ルに上記で調製したPRP200μlと検体溶液25μlを
取り、２分間かく拌後、ホルムセンらの方法〔ビ
オキミカ・エ・ビオフイジカ・アクタ、186，254
（1969）〕で調製したコラーゲンけん濁液またはア
デノシンジフオスフエート（ADP）生理食塩水
溶液25μlを加えて血小板凝集を起こさせた。凝集
能の測定は、37℃、1100rpmでボーンの方法〔ネ
イチヤー、194，927（1962）〕に従つて行ない、下
式により血小板凝集抑制率を算出した。 抑制率＝〔１−検体添加時の凝集率／検体無添加時の凝
集率〕×100 （検体） Ａ：２―（４―ヒドロキシフエニル）―３―ヒド
ロキシ―５―〔２―（メチルアミノ）エチ
ル〕―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾ
チアゼピン―４（5H）―オン〔dl―シス
体〕 ASA：アセチルサリチル酸 （結果） 結果は下記第１〜３表の通りである。

【表】

【表】

【表】 実験例 ２ 検体をラツト血清稀釈液（血清：生理食塩水＝
１：２）に溶解もしくはけん濁させ、この溶液も
しくはけん濁液をSD系雄性ラツト（１群４〜５
匹）に尾静脈から投与した。検体投与30または90
秒後、エーテル麻酔下に腹部大動脈より血液を採
取した。採血直後、この血液９容と3.8％クエン
酸三ナトリウム水溶液１容とを混和し、遠心分離
（250×ｇ、５分間）して血小板けん濁血漿を調製
した。この血漿を血小板数が８〜10×10⁵血小
板／mm³となるように調整したのち、その225μlに
ホルムセンらの方法〔ビオキミカ・エ・ビオフイ
ジカ・アクタ、186，254（1969）〕で調製したコラ
ーゲンけん濁液25μlを加えて血小板凝集を起こさ
せた。凝集能の測定は、凝集測定計（シエンコ
社、DP−247E型）を用い37℃、1100rpmでボー
ンの方法〔ネーチヤー、194、927（1962）〕に従つ
て行ない、下式により血小板凝集抑制率を算出し
た。 抑制率＝ 〔１−検体投与群凝集率平均値／検体無投与群凝集
率平均値〕×100 （検体） Ａ：２―（４―ヒドロキシフエニル）―３―ヒド
ロキシ―５―〔２―（メチルアミノ）エチ
ル〕―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾ
チアゼピン―４（5H）―オン〔dl―シス
体〕 ASA：アセチルサリチル酸 （結果） 結果は下記第４表の通りである。

【表】 実施例 １ （錠剤） ２―（４―ヒドロキシフエニル）―３―ヒドロ
キシ―５―〔２―（メチルアミノ）エチル〕―
２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―
４（5H）―オン〔dl―シス体〕50ｇ、乳糖90ｇ及
びトウモロコシデンプン33.5ｇの混合物をヒドロ
キシプロピルセルロース５ｇを結合剤として顆粒
とし、次いでステアリン酸マグネシウム1.5ｇを
加え、打錠機で直径８mm、重量180mgの錠剤とす
る。 実施例 ２ （散剤） ２―（４―ヒドロキシフエニル）―３―ヒドロ
キシ―５―〔２―（メチルアミノ）エチル〕―
２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―
４（5H）―オン〔dl―シス体〕100ｇ及びトウモ
ロコシデンプン900ｇをよく混合したのち、42メ
ツシユ篩（目開き350μ）にて篩過して散剤（10
％散）とする。 実施例 ３ （注射剤） 注射用蒸留水約８に２―（４―ヒドロキシフ
エニル）―３―ヒドロキシ―５―〔２―（メチル
アミノ）エチル〕―２，３―ジヒドロ―１，５―
ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン塩酸塩〔dl―
シス体〕500ｇ及びＤ−ソルビトール400ｇを加
え、かく拌溶解したのち、注射用蒸留水で全量10
とする。この溶液を孔径0.22μmのメンブラン
フイルターでろ過し、２mlアンプルに分注、熔封
したのち、常法通り加熱滅菌して注射剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理
   的に許容しうる酸付加塩を有効成分とする血小板
   凝集抑制剤。