JPS6317810B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規抗血剤に関し、更に詳しくはｄ−
３−アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メト
キシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンもしくはその薬理学的に許容しうる
酸付加塩を有効成分としてなる抗脂血剤に関す
る。 ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ
−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オンは既知化合物であり、優れた
冠血管拡張作用を有する有用な医薬化合物である
ことは知られているが（特公昭53−18038号）、こ
の化合物の抗脂血作用については従来知られてい
ない。 本発明者らは種々研究を重ねた結果、ｄ−３−
アセトキシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン（以下、ジルチアゼムと称する）も
しくはその薬理学的に許容しうる酸付加塩が優れ
た血清総脂質量低下作用及び血清コレステロール
量低下作用を有しており、抗脂血剤として有用な
医薬化合物であることを見出し、本発明を完成す
るに至つた。 例えば、雄ビーグル犬に検体のゼラチンカプセ
ルを１日１回６カ月間（但し、週に６日）経口投
与し、血清総脂質量を実験開始日の血清総脂質量
に対する相対値（すなわち、実験開始日の血清総
脂質量を100とする）として算出した場合、検体
無投与群（５頭の平均値）は131.0であるのに対
し、ジルチアゼム・塩酸塩20mg／Kg／dayを投与
した群（５頭の平均値）は63.1であり、また血清
コレステロール量を実験開始日の血清コレステロ
ール量に対する相対値として算出した場合、検体
無投与群（５頭の平均値）は101.1であるのに対
し、ジルチアゼム・塩酸塩20mg／Kg／dayを投与
した群（５頭の平均値）は82.3であつた。また、
本発明に係る化合物は低毒性であり、例えば、
ddY系雄性マウスにジルチアゼム・塩酸塩を経口
投与し、該化合物のLD₅₀（50％致死量）値を投与
72時間後に求めた場合、740mg／Kgであつた。 本発明の有効成分たるジルチアゼムは遊離塩基
としても或いはその薬理学的に許容しうる酸付加
塩としても投与することができる。薬理学的に許
容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩の如き無
機酸塩、或いは酢酸塩、シユウ酸塩、マロン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギ
ン酸塩の如き有機酸塩が好適に挙げられる。 本発明のジルチアゼムもしくはその薬理学的に
許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投
与することができるが、特に経口投与によるのが
好ましい。投与形態としては、錠剤、丸剤、散
剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固定剤であつても
よく、また溶液、けん濁液、乳液、分散液の如き
液剤であつてもよい。更に非経口的に投与する場
合には、注射剤、点滴注射剤としても用いること
ができる。 さらに、本発明のジルチアゼムもしくはその薬
理学的に許容しうる酸付加塩は適当な医薬担体と
混合して用いることもできる。医薬担体として
は、例えばアラビアゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン、乳糖、
砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、グリシ
ン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、ばれいしよデンプン、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどがあげられる。 本発明のジルチアゼムもしくはその薬理学的に
許容しうる塩の投与量は疾患の種類、患者の年
令、体重、症状の程度および投与経路などによつ
ても異なるが、通常成人において１日当り、とく
に経口投与では10〜400mg、好ましくは30〜360mg
が適当である。 上記の如く本発明の有効成分たるジルチアゼム
もしくはその薬理学的に許容しうる塩は抗脂血剤
として有用であり、高脂血症の治療に際し有効に
使用することができる。 実験例 １ 雄ビーグル犬（44〜51週令、平均体重：13.2
Kg、１群５頭）を個別ケージに入れ、市販の飼料
（Dog chow（商品名）、Purina社製）と水とを自
由に摂取させて飼育した。検体（ジルチアゼム・
塩酸塩）をゼラチンカプセルに詰め１日１回６カ
月間経口投与（投与量：20mg／Kg／day）した
（但し、１週間のうち日曜日は投薬しなかつた）。
また対照犬にはゼラチンカプセルのみを投与し
た。実験開始日から１カ月間隔で橈側皮静脈から
採血し、血清総脂質量をスパリー・アンド・ブラ
ンド法（ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケ
ミストリー．、213巻、69頁、1955年）により、ま
た血清コレステロール量をザツク法（アメリカ
ン・ジヤーナル・オブ・クリニカル・パソロジ
ー．、24巻、1307頁、1954年）により測定し、血
清総脂質量及び血清コレステロール量の変化を経
時的に調べた。その結果は下記第１〜２表に示す
通りである。 尚、表中の相対血清総脂質値及び相対血清コレ
ステロール値は下式より求めた。 相対血清総脂質値＝検体投与後の血清総脂質量（
mg／dl）／検体投与直前の血清総脂質量（mg／dl）×10
0 相対血清コレステロール値 検体投与後の血清コ
レステロール量（mg／dl）／検体投与直前の血清コレス
テロール量（mg／dl）×100

【表】 上記第１表中の相対値（平均値）の経時変化を
グラフで表わせば第１図に示す通りである。

【表】 上記第２表中の相対値（平均値）の経時変化を
グラフで表わせば第２図に示す通りである。 (注)上記第１〜２表中検体投与後の期間において０
月とは実験開始日を表わす。 実験例 ２ （急性毒性） ddY系のマウスまたはWistar系ラツトにジル
チアゼム・塩酸塩を経口投与し、投与後72時間後
のLD₅₀値をリツチフイルドーウイルコツクソン
（Litchfield wilcoxon）法により算出した。 その結果は第３表の通りである。

【表】 実施例 １ （錠剤） ジルチアゼム（塩酸塩） 45.0ｇ トウモロコシデンプン 20.1ｇ 乳 糖 82.4ｇ ポリビニルピロリドン 3.0ｇ 結晶セルロース 38.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ 合 計 190ｇ ジルチアゼム塩酸塩、乳糖及びトウモロコシデ
ンプンをポリビニルピロリドンのアルコール溶液
と混合し湿式造粒法によつて混練造粒、乾燥して
顆粒とする。次いでステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロースを加え、打錠機で直径８mm、重量
190mgの錠剤とした。 実施例 ２ （注射剤） ジルチアゼム（塩酸塩）10ｇを注射用蒸留水２
に溶解する。この溶液を孔径0.22μｍのメンブ
ランフイルターでろ過後、無菌操作にて２ml宛ア
ンプルに分注し、熔封して注射剤とする。 実施例 ３ （散剤） ジルチアゼム（塩酸塩） 10ｇ 乳 糖 90ｇ 合 計 100ｇ 上記成分を二重円錐混合機中で均一に混合して
10倍散を得る。

【図面の簡単な説明】

第１及び第２図は実験例１で得られた相対血清
総脂質値（平均値）及び相対血清コレステロール
値（平均値）の経時変化をそれぞれ表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−ジヒド
   ロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−
   （ｐ−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼ
   ピン−４（5H）−オンもしくはその薬理学的に許
   容しうる酸付加塩を有効成分としてなる抗脂血
   剤。 ２ 有効成分がｄ−３−アセトキシ−シス−２，
   ３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
   ル〕−２−（ｐ−メトキシフエニル）−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載の抗脂血剤。 ３ 経口投与に適した剤型である特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載の抗脂血剤。