JPH0680009B2 - 抗高血圧組み合わせ医薬 - Google Patents
抗高血圧組み合わせ医薬Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ある種のテトラヒドロ
ナフタリン誘導体とピリダゾジアゼピンを含有し、高血
圧の治療に適する組み合わせ医薬に関する。
ナフタリン誘導体とピリダゾジアゼピンを含有し、高血
圧の治療に適する組み合わせ医薬に関する。
【０００２】このテトラヒドロナフタリン誘導体は、カ
ルシウム拮抗剤（ＥＰ−Ａ ０，２６８，１４８）であ
り、高血圧の治療に適する（Clozelら Cardiovasc. Dru
g Rev., 9, 4-17, 1991 ）。
ルシウム拮抗剤（ＥＰ−Ａ ０，２６８，１４８）であ
り、高血圧の治療に適する（Clozelら Cardiovasc. Dru
g Rev., 9, 4-17, 1991 ）。
【０００３】上記ピリダゾジアゼジピンは、公知のアン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤であり、高血
圧の治療に適する（ＥＰ−Ａ ０，０９４，０９５）。
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤であり、高血
圧の治療に適する（ＥＰ−Ａ ０，０９４，０９５）。
【０００４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】血圧降
下作用のあるカルシウム拮抗剤であるニトレンジピン
（nitrendipine）と、ＡＣＥ阻害剤であるカプトプリル
（J. Cardiovasc. Pharmacol., 7, S88-S91, 1985 ）に
ついて、両有効物質の同時投与によって治療された高血
圧患者は、カプトプリル又はニトレンジピンの単独投与
の場合よりも良い，かつ各々全体的な反応を示すことが
知られている。これらの試験においては、それぞれの成
分の両方が、各々による単独治療に慣用的な投与量で使
用された。
下作用のあるカルシウム拮抗剤であるニトレンジピン
（nitrendipine）と、ＡＣＥ阻害剤であるカプトプリル
（J. Cardiovasc. Pharmacol., 7, S88-S91, 1985 ）に
ついて、両有効物質の同時投与によって治療された高血
圧患者は、カプトプリル又はニトレンジピンの単独投与
の場合よりも良い，かつ各々全体的な反応を示すことが
知られている。これらの試験においては、それぞれの成
分の両方が、各々による単独治療に慣用的な投与量で使
用された。
【０００５】しかし、それぞれの成分の投与量が大幅に
減量され、しかも単独治療に必要な投与量を使うことに
より現われる望ましくない副作用を抑制できる血圧降下
作用のある組み合わせ医薬を供給する必要が存在する。
減量され、しかも単独治療に必要な投与量を使うことに
より現われる望ましくない副作用を抑制できる血圧降下
作用のある組み合わせ医薬を供給する必要が存在する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の範囲において、
本発明によるテトラヒドロナフタリン誘導体とピリダゾ
ジアゼピンの組み合わせ剤の投与により、個々の成分の
血圧降下力が、単に加算的であるだけでなく驚く程強化
されることによって、２つの成分各々の有効投与量が大
幅に減少されることが確立された。
本発明によるテトラヒドロナフタリン誘導体とピリダゾ
ジアゼピンの組み合わせ剤の投与により、個々の成分の
血圧降下力が、単に加算的であるだけでなく驚く程強化
されることによって、２つの成分各々の有効投与量が大
幅に減少されることが確立された。
【０００７】それゆえ、本発明による組み合わせ抗高血
圧剤は、以下の利点を持つ。 ａ）有効成分の投与量が大幅に減少される； ｂ）望ましくない副作用が排除される、又は大幅に減少
される； ｃ）個々の成分の両方が、ヒトでの高血圧の治療におい
て、１０−１２時間という同様の長い生物学的半減期を
持つ。このため、作用の経過は、等価であると期待され
る； ｄ）個々の成分の両方が高いバイオアベラビリティを持
つ（例えば、最も好適なテトラヒドロナフタリン誘導体
である［１Ｓ，２Ｓ］−２−［２−［［３−（２−ベン
ズイミダゾリル）プロピル］メチルアミノ］−エチル］
−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
イソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテート・二塩
酸塩（以下、化合物Ａと呼ぶ）については、８０−１０
０％であり、最も好適なピリダゾジアゼピンである９
（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピルアミノ］オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ
−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸（以下、Cilazapril：シラザプリル
と呼ぶ）については７０％である）。
圧剤は、以下の利点を持つ。 ａ）有効成分の投与量が大幅に減少される； ｂ）望ましくない副作用が排除される、又は大幅に減少
される； ｃ）個々の成分の両方が、ヒトでの高血圧の治療におい
て、１０−１２時間という同様の長い生物学的半減期を
持つ。このため、作用の経過は、等価であると期待され
る； ｄ）個々の成分の両方が高いバイオアベラビリティを持
つ（例えば、最も好適なテトラヒドロナフタリン誘導体
である［１Ｓ，２Ｓ］−２−［２−［［３−（２−ベン
ズイミダゾリル）プロピル］メチルアミノ］−エチル］
−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
イソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテート・二塩
酸塩（以下、化合物Ａと呼ぶ）については、８０−１０
０％であり、最も好適なピリダゾジアゼピンである９
（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピルアミノ］オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ
−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸（以下、Cilazapril：シラザプリル
と呼ぶ）については７０％である）。
【０００８】本発明は、高血圧の治療における同時、個
別、又は計画された段階的使用のための新しい組み合わ
せ医薬に関するものであり、それは、一般式（Ｉ）
別、又は計画された段階的使用のための新しい組み合わ
せ医薬に関するものであり、それは、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1 はハロゲン原子を表し、Ｒ2
は低級アルコキシ低級アルキルカルボニルオキシ基を表
し、ＸはＣ2 〜Ｃ8 アルキレン基を表し、Ａはその窒素
原子のところでＣ1 〜Ｃ12アルキルで場合により置換さ
れていてもよいベンズイミダゾリル基を表す。）で示さ
れるテトラヒドロナフタリン誘導体及び一般式（II）
は低級アルコキシ低級アルキルカルボニルオキシ基を表
し、ＸはＣ2 〜Ｃ8 アルキレン基を表し、Ａはその窒素
原子のところでＣ1 〜Ｃ12アルキルで場合により置換さ
れていてもよいベンズイミダゾリル基を表す。）で示さ
れるテトラヒドロナフタリン誘導体及び一般式（II）
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ4 はアラルキル基を表し、Ｒ5
及びＲ6 は、各々独立に、水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 のア
ルキル基を表し、Ｒ7 及びＲ8 は、各々水素原子、又は
一緒になってひとつのオキソ基を表す。）で示されるピ
リダゾジアゼピンを含有する。本有効成分は、遊離塩
基、水和物、又は薬学的に有用な塩（臭化水素酸塩な
ど）の形態で存在しうる。
及びＲ6 は、各々独立に、水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 のア
ルキル基を表し、Ｒ7 及びＲ8 は、各々水素原子、又は
一緒になってひとつのオキソ基を表す。）で示されるピ
リダゾジアゼピンを含有する。本有効成分は、遊離塩
基、水和物、又は薬学的に有用な塩（臭化水素酸塩な
ど）の形態で存在しうる。
【００１３】アラルキル基中のアリール残基は、ハロゲ
ン（即ちフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）、Ｃ1 〜Ｃ
6 アルコキシ、又はフェニルでモノ置換されうるフェニ
ル基である。アラルキル基中のアルキル残基は、１から
６個の炭素原子を有する。ベンジル、２−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、２−（４−クロロフェニ
ル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチルなど
がアラルキル基の例である。
ン（即ちフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）、Ｃ1 〜Ｃ
6 アルコキシ、又はフェニルでモノ置換されうるフェニ
ル基である。アラルキル基中のアルキル残基は、１から
６個の炭素原子を有する。ベンジル、２−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、２−（４−クロロフェニ
ル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチルなど
がアラルキル基の例である。
【００１４】テトラヒドロナフタリン誘導体とピリダゾ
ジアゼピンの重量比は、便宜的に１００：１から１：１
であり、好適には２０：１から２：１である。
ジアゼピンの重量比は、便宜的に１００：１から１：１
であり、好適には２０：１から２：１である。
【００１５】組み合わせ剤の１日当たりの投与量は、テ
トラヒドロナフタリンが５〜１００mg，ピリダゾジアゼ
ピンが１〜５mgである。一般に、テトラヒドロナフタリ
ン誘導体とピリダゾジアゼピン誘導体の１日当たり投与
量の合計は、最大５５mgである。水和物又は薬学的に有
用な塩を使う場合、上述の値は適宜に変更しなければな
らない。
トラヒドロナフタリンが５〜１００mg，ピリダゾジアゼ
ピンが１〜５mgである。一般に、テトラヒドロナフタリ
ン誘導体とピリダゾジアゼピン誘導体の１日当たり投与
量の合計は、最大５５mgである。水和物又は薬学的に有
用な塩を使う場合、上述の値は適宜に変更しなければな
らない。
【００１６】本発明の目的は、 −テトラヒドロナフタリン誘導体とピリダゾジアゼピン
の組み合わせ剤；
の組み合わせ剤；
【００１７】−テトラヒドロナフタリン誘導体とピリダ
ゾジアゼピンを含有する医薬；
ゾジアゼピンを含有する医薬；
【００１８】−テトラヒドロナフタリン誘導体とピリダ
ゾジアゼピンの混合物をガレヌス製剤的投与形態にする
ことを含む、医薬の製造；
ゾジアゼピンの混合物をガレヌス製剤的投与形態にする
ことを含む、医薬の製造；
【００１９】−疾病、特に循環器系障害の制御又は予
防、特に高血圧及びそれに起因する障害の制御又は予防
のための、テトラヒドロナフタリン誘導体とピリダゾジ
アゼピンの組み合わせ剤及びテトラヒドロナフタリン誘
導体とピリダゾジアゼピンとを含有する医薬の用途を提
供することである。
防、特に高血圧及びそれに起因する障害の制御又は予防
のための、テトラヒドロナフタリン誘導体とピリダゾジ
アゼピンの組み合わせ剤及びテトラヒドロナフタリン誘
導体とピリダゾジアゼピンとを含有する医薬の用途を提
供することである。
【００２０】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、２−
［２−［［３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル］
メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２α−ナフチ
ルメトキシアセテート、及び化合物Ａである。
［２−［［３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル］
メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２α−ナフチ
ルメトキシアセテート、及び化合物Ａである。
【００２１】特に適当なピリダゾジアゼピンは、一般式
（II）において、Ｒ4 がＣ7 〜Ｃ10アラルキル基、Ｒ5
がＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｒ6 が水素原子であり、Ｒ
7 及びＲ8 が各々水素原子、又は一緒になってひとつの
オキソ基を表すものである。
（II）において、Ｒ4 がＣ7 〜Ｃ10アラルキル基、Ｒ5
がＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｒ6 が水素原子であり、Ｒ
7 及びＲ8 が各々水素原子、又は一緒になってひとつの
オキソ基を表すものである。
【００２２】特に適当なピリダゾジアゼピンは、一般式
（II）において、Ｒ4 がフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
基、Ｒ5 がＣ1 〜Ｃ4 アルキル基であり、Ｒ6 、Ｒ7 及
びＲ8 が各々水素原子を表すものである。
（II）において、Ｒ4 がフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
基、Ｒ5 がＣ1 〜Ｃ4 アルキル基であり、Ｒ6 、Ｒ7 及
びＲ8 が各々水素原子を表すものである。
【００２３】シラザプリルは、一般式（II）のピリダゾ
ジアゼピン群のうち、最も好適な代表例である。
ジアゼピン群のうち、最も好適な代表例である。
【００２４】低投与量の有効成分を使った本発明の組み
合わせ剤によって、規則的で持続的な血圧降下作用が得
られる。
合わせ剤によって、規則的で持続的な血圧降下作用が得
られる。
【００２５】以下に記述する試験によって、本発明の組
み合わせ剤が、２つの有効成分各々の血圧降下作用の加
算以上の効果を持つことが明らかである。 試験例１ 組み合わせ剤の血圧降下作用を、意識のある腎性高血圧
症の犬を使って研究した。ジャーマンシープドッグ（体
重２３−３０kg）の、一方の腎臓をセロハンで包み、咬
合器（オクルダー）を使って反対側の腎臓の腎動脈に狭
窄を形成するという周知の方法で、高血圧を起こさせ
た。腹大動脈に取りつけ、腹腔中のトランスミッターに
接続したカテーテルによって、血圧を測定した（遠隔測
定法）。一連の実験の結果を図１及び２に示す。
み合わせ剤が、２つの有効成分各々の血圧降下作用の加
算以上の効果を持つことが明らかである。 試験例１ 組み合わせ剤の血圧降下作用を、意識のある腎性高血圧
症の犬を使って研究した。ジャーマンシープドッグ（体
重２３−３０kg）の、一方の腎臓をセロハンで包み、咬
合器（オクルダー）を使って反対側の腎臓の腎動脈に狭
窄を形成するという周知の方法で、高血圧を起こさせ
た。腹大動脈に取りつけ、腹腔中のトランスミッターに
接続したカテーテルによって、血圧を測定した（遠隔測
定法）。一連の実験の結果を図１及び２に示す。
【００２６】その結果シラザプリル単独では効果がな
く、化合物Ａは、血圧（ＭＡＰ）を１０−２０mmHg降下
した。組み合わせ剤は、実質的に全ての時点でより活性
があった。組み合わせ剤の相乗効果は、各成分の投与量
を減らした一連の実験でも明白であった。
く、化合物Ａは、血圧（ＭＡＰ）を１０−２０mmHg降下
した。組み合わせ剤は、実質的に全ての時点でより活性
があった。組み合わせ剤の相乗効果は、各成分の投与量
を減らした一連の実験でも明白であった。
【００２７】試験例２ ＡＣＥ阻害剤及び他の慣用の治療薬による高血圧の治療
によって、慢性的高血圧に起因する大きい筋性動脈の中
膜の肥厚が後退することは周知である［Hypertension
9, 1987年 178〜187 頁］。この現象において、本発明
の組み合わせ剤が、２つの有効成分各々の効果の加算以
上の効果を持つことを、以下に記述する試験によって、
証明した。
によって、慢性的高血圧に起因する大きい筋性動脈の中
膜の肥厚が後退することは周知である［Hypertension
9, 1987年 178〜187 頁］。この現象において、本発明
の組み合わせ剤が、２つの有効成分各々の効果の加算以
上の効果を持つことを、以下に記述する試験によって、
証明した。
【００２８】個々の化合物及びその組み合わせ剤の血管
への影響を、ラットを使って研究した。ロロ（ＲｏＲ
ｏ）系のオスのラット（体重約４００ｇ、４−５月齢；
Institut fuer Biologisch-Medizinische Forschung,
Fuellinsdorf, CHより入手）を使用した。ラットを任意
に対照及び処置群に分けた。処置の期間は、１５日間で
あった。シラザプリルは、１日当たり摂取量が平均１０
mg/kg になるような量で、餌に混入し、化合物Ａ（３０
mg/kg ）は、咽頭消息子（プロバング：probang)を用い
て投与した。対照群には、これらの添加物なしの同じ餌
を与えた。
への影響を、ラットを使って研究した。ロロ（ＲｏＲ
ｏ）系のオスのラット（体重約４００ｇ、４−５月齢；
Institut fuer Biologisch-Medizinische Forschung,
Fuellinsdorf, CHより入手）を使用した。ラットを任意
に対照及び処置群に分けた。処置の期間は、１５日間で
あった。シラザプリルは、１日当たり摂取量が平均１０
mg/kg になるような量で、餌に混入し、化合物Ａ（３０
mg/kg ）は、咽頭消息子（プロバング：probang)を用い
て投与した。対照群には、これらの添加物なしの同じ餌
を与えた。
【００２９】１５日後、ラットをエーテルで麻酔し、固
定剤（２．５％グルタールアルデヒドを含む０．１Ｍリ
ン酸緩衝液、pH７．４）で灌流することにより、頸動脈
を固定した。詳しくは、１つの探針を左心室を通過して
上行大動脈へ通し（流入）、第２の探針を右心室を通過
して心耳へ入れた（流出）。血管系を、最初に１０mlの
緩衝等張塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に、１１．７
kPa の圧力下で、固定液で、１５分間固定した。続い
て、右頸動脈を切開し、癒着している組織から取り出し
て、２．５％グルタールアルデヒド液中に静置し、さら
に固定した。各々の動脈を末端から基部へ向かって５つ
の断片に分け、脱水して、エポン１２（Shell A.G.社の
登録商標）に包埋した。中央の断片を、形態学的研究に
使用した。断面を、１μｍ厚の中程度の厚さの切片に切
り、トルイジンブル−（toluidineblue）と塩基性フク
シンで染色した。中膜の断面表面を、形態計測システム
DIASYS(Datalab, Heinz Meyer, CH-3367 Thoeringen)で
測定した。結果を図３に示す。
定剤（２．５％グルタールアルデヒドを含む０．１Ｍリ
ン酸緩衝液、pH７．４）で灌流することにより、頸動脈
を固定した。詳しくは、１つの探針を左心室を通過して
上行大動脈へ通し（流入）、第２の探針を右心室を通過
して心耳へ入れた（流出）。血管系を、最初に１０mlの
緩衝等張塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に、１１．７
kPa の圧力下で、固定液で、１５分間固定した。続い
て、右頸動脈を切開し、癒着している組織から取り出し
て、２．５％グルタールアルデヒド液中に静置し、さら
に固定した。各々の動脈を末端から基部へ向かって５つ
の断片に分け、脱水して、エポン１２（Shell A.G.社の
登録商標）に包埋した。中央の断片を、形態学的研究に
使用した。断面を、１μｍ厚の中程度の厚さの切片に切
り、トルイジンブル−（toluidineblue）と塩基性フク
シンで染色した。中膜の断面表面を、形態計測システム
DIASYS(Datalab, Heinz Meyer, CH-3367 Thoeringen)で
測定した。結果を図３に示す。
【００３０】対照群の動物の中膜の面積は、８９，００
０±５，０００μｍ2 であった。個々の薬剤単独での処
置は、効果がなかった（シラザプリルの場合、８４，０
００±１１，０００μｍ2 、化合物Ａの場合、８７，０
００±４，０００μｍ2 ）。組み合わせ投与例は、中膜
の面積を１５％減少し、７４，０００±４，０００μｍ
2 であった（統計的に有為、即ちスチューデントのｔ−
テストにおいて、ｐ＜０．０５）。
０±５，０００μｍ2 であった。個々の薬剤単独での処
置は、効果がなかった（シラザプリルの場合、８４，０
００±１１，０００μｍ2 、化合物Ａの場合、８７，０
００±４，０００μｍ2 ）。組み合わせ投与例は、中膜
の面積を１５％減少し、７４，０００±４，０００μｍ
2 であった（統計的に有為、即ちスチューデントのｔ−
テストにおいて、ｐ＜０．０５）。
【００３１】組み合わせ投与による中膜面積の減少は、
第二の一連の実験によっても確認された。
第二の一連の実験によっても確認された。
【００３２】ＡＣＥ阻害薬とカルシウム拮抗薬との間に
は、見かけ上、機械的な相互作用が存在する。カルシウ
ム拮抗薬の投与と、それに起因する血圧の低下によっ
て、レニン−アンギオテンシン系の代償刺激がおきるこ
とが知られている。この代償は、ＡＣＥ阻害薬の使用に
より抑制される。
は、見かけ上、機械的な相互作用が存在する。カルシウ
ム拮抗薬の投与と、それに起因する血圧の低下によっ
て、レニン−アンギオテンシン系の代償刺激がおきるこ
とが知られている。この代償は、ＡＣＥ阻害薬の使用に
より抑制される。
【００３３】前述の結果は、本発明の組み合わせ剤の予
想外の有利な性質を示す。現水準の知識をもって、テト
ラヒドロナフタリン誘導体（特に化合物Ａ）とピリダゾ
ジアゼピン（特にシラザプリル）との単なる組み合わせ
剤が、このような至適の血圧降下活性を示すとは、予測
できなかった。
想外の有利な性質を示す。現水準の知識をもって、テト
ラヒドロナフタリン誘導体（特に化合物Ａ）とピリダゾ
ジアゼピン（特にシラザプリル）との単なる組み合わせ
剤が、このような至適の血圧降下活性を示すとは、予測
できなかった。
【００３４】一般に、本発明の組み合わせ医薬は、例え
ば、錠剤、光沢錠剤（varnished tablets ）、糖衣錠、
硬・軟のゼラチンカプセル、溶液、乳化液、又は懸濁液
の形態で経口投与される。しかし、例えば坐剤の形態で
の直腸からの投与、又は例えば注射液の形態での非経口
での投与も効果的である。
ば、錠剤、光沢錠剤（varnished tablets ）、糖衣錠、
硬・軟のゼラチンカプセル、溶液、乳化液、又は懸濁液
の形態で経口投与される。しかし、例えば坐剤の形態で
の直腸からの投与、又は例えば注射液の形態での非経口
での投与も効果的である。
【００３５】本発明の組み合わせ医薬は、錠剤、光沢錠
剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルの製造のための、
薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤で加工すること
ができる。例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、このよう
な錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル用の賦形剤と
して使用できる。
剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルの製造のための、
薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤で加工すること
ができる。例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、このよう
な錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル用の賦形剤と
して使用できる。
【００３６】軟ゼラチンカプセル用に適する賦形剤は、
例えば植物油、ろう、脂肪、半固形及び液体の多価アル
コールなどである。軟ゼラチンカプセルの場合には、活
性成分の性質によっては、一般に賦形剤は不要である。
例えば植物油、ろう、脂肪、半固形及び液体の多価アル
コールなどである。軟ゼラチンカプセルの場合には、活
性成分の性質によっては、一般に賦形剤は不要である。
【００３７】溶液及びシロップ剤の製造用に適する賦形
剤は、例えば、水、多価アルコール、ショ糖、転化糖、
ブドウ糖などである。
剤は、例えば、水、多価アルコール、ショ糖、転化糖、
ブドウ糖などである。
【００３８】注射液用に適する賦形剤は、例えば、水、
アルコール、多価アルコール、グリセロール、植物油な
どである。
アルコール、多価アルコール、グリセロール、植物油な
どである。
【００３９】坐剤用に適する賦形剤は、例えば、天然又
は硬化油、ろう、脂肪、半固形又は液体の多価アルコー
ルなどである。
は硬化油、ろう、脂肪、半固形又は液体の多価アルコー
ルなどである。
【００４０】さらに、この医薬には、保存料、可溶化
剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味
料、浸透圧調整用の塩類、緩衝剤、被覆剤、又は酸化防
止剤を含有させることができる。この医薬には、さらに
他の治療上有益な物質を含有させることができる。
剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味
料、浸透圧調整用の塩類、緩衝剤、被覆剤、又は酸化防
止剤を含有させることができる。この医薬には、さらに
他の治療上有益な物質を含有させることができる。
【００４１】
【実施例】以下に、本発明を実施例により説明する。
【００４２】製造例１ ［以下の組成の光沢錠剤の製造］ 錠剤の核： ａ．化合物Ａ ２９．０７mg （塩基２５mg相当） ｂ．シラザプリル １．２５mg ｃ．無水乳糖 ７０．１８mg ｄ．コーンスターチホワイト ３０．００mg ｅ．ポリビニルピロリドン ５．００mg ｆ．タルク ５．００mg ｇ．フマル酸ステアリルのナトリウム塩 １．５０mg 核１個当たり重量 １４２．００mg 光沢コーティング： ｈ．ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．００mg ｉ．ポリエチレングリコール６０００ １．００mg ｊ．二酸化チタン １．６０mg ｋ．タルク １．４０mg 光沢コーティングの重量 ８．００mg 光沢錠剤１個当たり総重量 １５０．００mg
【００４３】生産手順： 錠剤核の製造 ｂをｃに少量ずつ分けて連続的に加え、均一に混合し
て、ふるった。次いで、ａ、ｄ及びｅを加え、その混合
物を軽く混合してふるい、プラネタリーミキサー（plan
etary mixer)中で適当な時間湿らせた。この湿った塊
を、適当なふるいを通して顆粒状にし、乾燥し、続いて
適当なふるい中でばらばらにした。そこへ、ふるったｆ
およびｇを加え、混合物を均一に混合した。できた混合
物を適当な大きさと形態の１４２．０mgの錠剤核にブレ
ークバー（break bar)を用いて、又は用いずに圧縮成形
した。
て、ふるった。次いで、ａ、ｄ及びｅを加え、その混合
物を軽く混合してふるい、プラネタリーミキサー（plan
etary mixer)中で適当な時間湿らせた。この湿った塊
を、適当なふるいを通して顆粒状にし、乾燥し、続いて
適当なふるい中でばらばらにした。そこへ、ふるったｆ
およびｇを加え、混合物を均一に混合した。できた混合
物を適当な大きさと形態の１４２．０mgの錠剤核にブレ
ークバー（break bar)を用いて、又は用いずに圧縮成形
した。
【００４４】光沢コーティングの製造 ｈ〜ｋの材料で、水性の光沢化用懸濁液を調製した。こ
の液を用いて、光沢錠剤が最終重量の１５０mgになるま
で、コーティング釜又は他の光沢化装置中での光沢化加
工によって、好適な方法で錠剤核をコーティングした。
の液を用いて、光沢錠剤が最終重量の１５０mgになるま
で、コーティング釜又は他の光沢化装置中での光沢化加
工によって、好適な方法で錠剤核をコーティングした。
【００４５】製造例２ ［以下の組成の硬ゼラチンカプセル剤の製造］ ａ．化合物Ａ ２９．０７mg （塩基２５mg相当） ｂ．シラザプリル ２．５０mg ｃ．乳糖粉末 ２６．９３mg ｄ．乳糖結晶 ６０．００mg ｅ．微結晶セルロース ５０．００mg ｆ．タルク １０．００mg ｇ．フマル酸ステアリルのナトリウム塩 １．５０mg １カプセル当たり充填物重量 １８０．００mg
【００４６】製造手順：ｂをｃに少量ずつ分けて連続的
に加え、均一に混合してふるった。ふるったａ、ｄ及び
ｅを加え、適当な方法で混合した。ふるったｆ及びｇを
これに加え、適当な時間混合した。できた最終混合物
を、適当な大きさと色の硬ゼラチンカプセルに充填し
た。
に加え、均一に混合してふるった。ふるったａ、ｄ及び
ｅを加え、適当な方法で混合した。ふるったｆ及びｇを
これに加え、適当な時間混合した。できた最終混合物
を、適当な大きさと色の硬ゼラチンカプセルに充填し
た。
【００４７】製造例３ ［以下の組成のＣＲ（Controlled release: 制御放出）光沢錠剤の製造］ ＣＲ錠剤核： ａ．化合物Ａ ５８．１３mg （塩基５０mg相当） ｂ．シラザプリル ２．５０mg ｃ．無水乳糖 ４５．３７mg ｄ．Methocel（メトセル：ダウケミカル社の登録商標） １０．００mg ｅ．ヒドロキシプロピルセルロース １０．００mg ｆ．タルク ４．００mg ｇ．フマル酸ステアリルのナトリウム塩 ２．００mg ＣＲ錠剤核１個当たり重量 １３２．００mg 光沢コーティング： ｈ．ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．００mg ｉ．ポリエチレングリコール６０００ １．００mg ｊ．二酸化チタン １．６０mg ｋ．タルク １．４０mg 光沢コーティングの重量 ８．００mg ＣＲ光沢錠剤１個当たり総重量 １４０．００mg
【００４８】生産手順： ＣＲ錠剤核の生産 ｂをｃに少量ずつ分けて連続的に加え、均一に混合し、
ふるった。次いで、ふるったａ、ｄ及びｅを加え、適当
な方法でローリング圧縮機（rolling compactor)で密に
固めた。この密に固めた材料を、適当なふるいを通して
ふるい、続いてｆ及びｇのふるった混合物と均一に混合
した。これを、適当な大きさと形態の１３２．０mgの錠
剤核に圧縮成形した。
ふるった。次いで、ふるったａ、ｄ及びｅを加え、適当
な方法でローリング圧縮機（rolling compactor)で密に
固めた。この密に固めた材料を、適当なふるいを通して
ふるい、続いてｆ及びｇのふるった混合物と均一に混合
した。これを、適当な大きさと形態の１３２．０mgの錠
剤核に圧縮成形した。
【００４９】光沢コーティングの生産 ｈ〜ｋの材料で、水性の光沢化用懸濁液を調製した。こ
の液を用いて、光沢錠剤が最終重量の１４０mgになるま
で、コーティング釜又は他の光沢化装置中での光沢化加
工によって、適宜の方法で錠剤核をコーティングした。
の液を用いて、光沢錠剤が最終重量の１４０mgになるま
で、コーティング釜又は他の光沢化装置中での光沢化加
工によって、適宜の方法で錠剤核をコーティングした。
【００５０】製造例４ ［硬ゼラチンカプセル入りＣＲ粒剤状製剤の製造］ 粒剤： ａ．化合物Ａ ５８．１３mg （塩基５０mg相当） ｂ．シラザプリル ２．５０mg ｃ．微結晶セルロース １３９．３７mg １カプセル当たりの粒剤核重量 ２００．００mg ＣＲ粒剤光沢コーティング： ｄ．エチルセルロース（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（商品名）分散剤） １６．００mg ｅ．セバシン酸ジブチル ４．００mg １カプセル当たりの光沢コーティング重量 ２０．００mg １カプセル当たりＣＲ粒剤総重量 ２２０．００mg
【００５１】生産手順： 粒剤核の生産： ａ、ｂ及びｃを好適な方法で均一に混合し、ミキサー中
で適量の水で湿らせ、適当な穴あき円盤を通して押し出
した。押し出された塊を、整粒機（spherizer)中でばら
ばらにし、球形にし、続いて流動床中で乾燥する。
で適量の水で湿らせ、適当な穴あき円盤を通して押し出
した。押し出された塊を、整粒機（spherizer)中でばら
ばらにし、球形にし、続いて流動床中で乾燥する。
【００５２】光沢コーティングの製造： 光沢コーティングが粒剤核重量の１０％になるまで、好
適な条件下で流動床スプレー法を用いた連続的な加工
で、ｄ及びｅの水性分散剤で粒剤核をコーティングし
た。続いて、光沢化されたＣＲ粒剤を熱処理し、好適な
大きさと色の硬ゼラチンカプセル中に２２０mgになるよ
うに充填した。
適な条件下で流動床スプレー法を用いた連続的な加工
で、ｄ及びｅの水性分散剤で粒剤核をコーティングし
た。続いて、光沢化されたＣＲ粒剤を熱処理し、好適な
大きさと色の硬ゼラチンカプセル中に２２０mgになるよ
うに充填した。
【図１】図１は、シラザプリル（経口で１０mg/kg)及び
化合物Ａ（経口で３０mg/kg)の単独投与の場合の効果、
および両物質をそれと同じ投与量で同時に投与した場合
の効果を示す（個体数は、シラザプリル及び組み合わせ
剤については３、化合物Ａについては４）。
化合物Ａ（経口で３０mg/kg)の単独投与の場合の効果、
および両物質をそれと同じ投与量で同時に投与した場合
の効果を示す（個体数は、シラザプリル及び組み合わせ
剤については３、化合物Ａについては４）。
【図２】図２は各成分の投与量を減らした場合のシラザ
プリル（経口で３mg/kg)及び化合物Ａ（経口で１０mg/k
g)の単独投与、および両物質をそれと同じ投与量で同時
に投与した場合の効果を示す。（試験動物数は同じ）
プリル（経口で３mg/kg)及び化合物Ａ（経口で１０mg/k
g)の単独投与、および両物質をそれと同じ投与量で同時
に投与した場合の効果を示す。（試験動物数は同じ）
【図３】図３は、シラザプリル単独（１日量１０mg/kg
を１５日間投与）、化合物Ａ単独（３０mg/kg)および両
物質をそれと同じ投与量で同時に投与した場合の慢性的
高血圧に起因する大きい筋性動脈の中膜の肥厚に与える
効果を、中膜断面積の測定によって示したものである。
棒グラフの各棒の中の数字は、各群における実験動物数
である。
を１５日間投与）、化合物Ａ単独（３０mg/kg)および両
物質をそれと同じ投与量で同時に投与した場合の慢性的
高血圧に起因する大きい筋性動脈の中膜の肥厚に与える
効果を、中膜断面積の測定によって示したものである。
棒グラフの各棒の中の数字は、各群における実験動物数
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴォルフガング・オステルリーデル ドイツ国、デー−7889 グレンツァハ−ヴ ィーレン、リッテルシュトラーセ 29 (56)参考文献 西独国特許出願公開3542794（ＤＥ，Ａ) Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．，12（５），600−607（1988)
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 はハロゲン原子を表し、Ｒ2 は低級アルコ
キシ低級アルキルカルボニルオキシ基を表し、ＸはＣ2
〜Ｃ8 アルキレン基を表し、Ａは場合によってはその窒
素原子のところでＣ1 〜Ｃ12アルキルで置換されていて
もよいベンズイミダゾリル基を表す。）で示されるテト
ラヒドロナフタリン誘導体、及び一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ4 は、アルキル残基中に１〜６個の炭素原子
及び、アリール残基として、場合によりハロゲン、Ｃ1
〜Ｃ6 アルコキシもしくはフェニルによりモノ置換され
ていてもよいフェニルを有するアラルキル基を表し、Ｒ
5 及びＲ6 は、各々独立に、水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 ア
ルキル基を表し、Ｒ7 及びＲ8 は、各々水素原子を表す
か、又は一緒になってひとつのオキソ基を表す。）で示
されるピリダゾジアゼピンを、遊離塩基、水和物、又は
薬学的に使用可能な塩の形態で含有する組み合わせ医
薬。 - 【請求項２】 テトラヒドロナフタリン誘導体対ピリダ
ゾジアゼピンの重量比が、遊離塩基に関して、２０：１
から２：１である請求項１の組み合わせ医薬。 - 【請求項３】 式（Ｉ）のテトラヒドロナフタリン誘導
体として、［１Ｓ，２Ｓ］−２−［２−［［３−（２−
ベンズイミダゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチ
ル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテート・
二塩酸塩を含有する請求項１又は２の組み合わせ医薬。 - 【請求項４】 式（II）のピリダゾジアゼピンとして、
９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピルアミノ］オクタヒドロ−１０−オキソ−６
Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸を含有する請求項１〜３のいずれか
１項の医薬。 - 【請求項５】 循環器系障害、特に高血圧及びそれに起
因する障害の制御又は予防において、同時、個別、又は
計画された段階的使用のために用いられる、請求項１〜
４のいずれか１項の医薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2191/91-2 | 1991-07-23 | ||
| CH219191 | 1991-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194217A JPH05194217A (ja) | 1993-08-03 |
| JPH0680009B2 true JPH0680009B2 (ja) | 1994-10-12 |
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ID=4228024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4216629A Expired - Fee Related JPH0680009B2 (ja) | 1991-07-23 | 1992-07-23 | 抗高血圧組み合わせ医薬 |
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| EP (1) | EP0524512B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0680009B2 (ja) |
| KR (1) | KR100260479B1 (ja) |
| CN (1) | CN1040505C (ja) |
| AT (1) | ATE260661T1 (ja) |
| AU (1) | AU656207B2 (ja) |
| BG (1) | BG60949B1 (ja) |
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| DK171349B1 (da) * | 1986-11-14 | 1996-09-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler |
| FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
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