BG60949B1 - Антихипертензивно средство - Google Patents

Антихипертензивно средство Download PDF

Info

Publication number
BG60949B1
BG60949B1 BG96664A BG9666492A BG60949B1 BG 60949 B1 BG60949 B1 BG 60949B1 BG 96664 A BG96664 A BG 96664A BG 9666492 A BG9666492 A BG 9666492A BG 60949 B1 BG60949 B1 BG 60949B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pyridazodiazepine
alkyl
formula
benzimidazolyl
agent
Prior art date
Application number
BG96664A
Other languages
English (en)
Other versions
BG96664A (bg
Inventor
Jean-Paul Clozel
Rita Mueller
Wolfgang Osterrieder
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG96664A publication Critical patent/BG96664A/bg
Publication of BG60949B1 publication Critical patent/BG60949B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Средството съдържа смес от тетрахидронафтилово производство с обща формулав която r1 означава халоген, r2 означава нисш-алкоксинисш-алкилкарбонилоксирадикал, х е с2-с4алкил и а е бензимидазол, и пиридазодиазепин с обща формула в която r4 означава фенил-нисш алкил, r5 и r6 означават независимо един от друг водороден атом или алкилов радикал с 1 до 3 въглеродни атома и r7 и r8 са водород. Активните вещества са под формата на техни свободни бази, хидрати или фармацевтично приложими соли и се включват съвместно, поотделно или последователно при лечението или профилактиката на болест на кръвообращението, по-специално на хипертензията и произтичащите от нея болестни състояния.

Description

Изобретението се отнася до фармацевтична комбинация за препарати, които са подходящи за лечение на хипертензия, и съдържат тетрахидронафталинови производни и пиридазодиазепини.
Тетрахидронафталиновите производни са калциеви антагонисти (виж 1) и са подходящи за лечението на хипертензия (виж 2).
Пиридазодиазепините са познати средства за потискане на ензима за преобразуване на ангиотенин (АСЕ) и поради тази причина са подходящи за лечението на хипертензия (виж 3).
Лечението на хипертензията чрез едновременно използване на нитрендипин, който представлява понижаващ кръвното налягане калциев антагонист, и на каптоприл, който представлява средство за потискане на ензима за преобразуване на ангиотенин (виж 4), показва, че лекуваните с нитрендипин и каптоприл пациенти реагират по-добре, респективно изобщо на едновременното прилагане на двете активни вещества, отколкото при самостоятелното прилагане на каптоприл, респ. нитрендипин, при което в тези опити двете самостоятелни компоненти се използват в необходимите за съответната монотерапия дози.
Задачата на изобретението е да се предложи фармацевтична комбинация, чието прилагане да води до понижаване на кръвното налягане, и в която дозите на отделните компоненти да се намалят чувствително и да могат да се потискат нежелани странични явления, които настъпват при провеждането на монотерапията в необходимите дози.
В рамките на предлаганото изобретение може да бъде констатирано, че при приемане на комбинацията от тетрахидронафталиново производно с пиридазодиазепин съгласно изобретението, свойствата на отделните компоненти да понижават кръвното налягане не само се сумират, но и по изненадващ начин се усилват, при което ефективните дози на двата самостоятелни компонента могат чувствително да се намалят.
Антихипертензивната комбинация съгласно изобретението има следните предимства. Елиминират се нежелани странични явления, респективно намаляват се силно. Използваните количества от активните вещества се намаля ват подчертано. Двата компонента самостоятелно имат сходен по продължителност период от 10-12 h при лечението на хипертензията при хората. Трябва да се очаква следователно и едновременно проявление на активността. Двата самостоятелни компонента имат висока бионаличност, за най-предпочитаното тетрахидронафталиново производно /lS,2S/-2/2-//3-/2-бензимидазолил/пропил/метиламино/етил/-6-флуор-1,2,3,4-тетрахидро-1 -изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид (наричан по-нататък съединение А) например 80-100% и за най-предпочитаното пиридазодиазепиново производно 9/S/-/l-/S/-eTokcHкарбонил-3-фенилпропиламино/октахидро-10оксо-6Н-пиридазо-/1,2-а//1,2/диазепин-1 / S / -карбонова киселина (по-нататък наричана цилазаприл) например 70%.
Изобретението се отнася до нова фармацевтична комбинация от препарати за едновременно, разделено и разпределено във времето използване при лечението на хипертензия, която съдържа тетрахидронафталиново производно с общата формула
К1 СН, в която R1 означава халоген, R2 е нисшалкокси-нисш-алкил-карбонилокси, X е С2-С4алкил и А е бензимидазолил, и пиридазодиазепин с общата формула
в която R4 означава фенил-нисш алкил, Rs и R6 независимо един от друг означават водород или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и R7 и R' означават водород, при което активните вещества се намират под формата на техни свободни бази, техни хидрати или техни фармацевтично приложими соли.
Алкиловият остатък във фенилалкила 1 до 3 въглеродни атома. Примери за фенилалкилни групи са бензил, 2-фенилетил, 3-фенилпропил, 2-/4-хлорфенил/етил, 2-/4-метоксифенил/етил и други подобни.
Тегловното съотношение на тетрахидронафталиновото производно към пиридазодиазепина е от 20:1 до 2:1.
За предпочитане приеманата дневна доза от комбинацията възлиза на 5 до 100 mg тетрахидронафталиново производно и 1 до 5 mg пиридазодиазепин. Най-общо приеманото количество от тетрахидронафталиново производно и пиридазодиазепин за един ден възлиза на 55 mg. Ако за целта се използват хидрат или фармацевтично приемлива сол, то горните стойности съответно се променят.
Изобретението се отнася до комбинация от тетрахидронафталиново производно и пиридазодиазепин, фармацевтична готова форма, съдържаща тетрахидронафталиново производно и пиридазодиазепин, до получаването на фармацевтичната готова форма и се характеризира с това, че смес от тетрахидронафталиново производно и пиридазодиазепин се въвеждат в галенова форма за приемане, до приложението на комбинация от тетрахидронафталиново производно и пиридазодиазепин, респ. на фармацевтична готова форма, съдържаща тетрахидронафталиново производно и пиридазодиазепин, за премахване, респ. за предотвратяване на заболявания, по-специално на заболявания на кръвообръщението, и поспециално при премахване, респ. предотвратяване на хипертензия и на заболявания, които следват от нея.
Най-предпочитаните съединения с общата формула I са следните: 2-/2-//3-/2-бензимидазолил/пропил/ метиламино/етил/-6флуор-1,2,3,4 -тетрахидро-1 α-изопропил- 2анафтилметоксиацетат, както и съединение А.
Особено подходящи пиридазодиазепини с обща формула II са тези, при които R4 означава фенил-нисш алкил, R3 е алкил с 1 до 3 въглеродни атома, R6 е водороден атом и R7 и R’ означават водороден атом.
Най-подходящи пиридазодиазепини с общата формула са тези, при което R4 означава фенил-С] 3-алкил, R5 е алкил с 1 до 3 въглеродни атома и R6, R7 и R* означават водород.
Най-подходящият представител от групата на пиридазодиазепините с формула II е цилазаприлът.
Чрез комбинацията съгласно изобретението с ниски дози активно вещество може да се постигне равномерна и продължително време стабилна понижаваща кръвното налягане активност.
Полезната надсумарна понижаваща кръвното налягане активност на комбинацията съг ласно изобретението по отношение тази на двата компонента поотделно е показана в описания по-нататък пример.
Антихипертензивната активност на комбинацията се изследва чрез ренално кръвно налягане на будни кучета. Повишеното кръвно налягане се получава по позната методика при кучета от породата Немска овчарка с тегло 2330 kg, при което единият бъбрек се обвива с целофан и в бъбречната артерия на контралатералния бъбрек се предизвиква стеноза с помощта на средство за оклюзия. Кръвното налягане се измерва с катетър, който е имплантиран в абдоминалната аорта, и е включен към предавател, разположен в коремната кухина (телеметрия).
Фигура 1 пояснява активността на цилазаприл (10 mg/kg орално) и съединение А (30 mg/kg орално) самостоятелно, както и активността при едновременното приемане на същите дози от двете вещества (п = 3 кучета за цилазаприл и комбинацията, и η = 4 за съединението А). Цилазаприлът самостоятелно е без ефект, а съединението А понижава кръвното налягане (MAP) с 10-20 mm живачен стълб. Комбинацията от двете активни вещества във всички моменти е значително по-ефикасна.
Синергетичната активност на комбинацията е очевидна също и в следващата поредица от опити, при които дозирането на компонентите е по-ниско, именно 3 mg/kg орално за цилазаприл и 10 mg/kg орално за съединението А (същият брой опитни животни). Резултатът от тази поредица от опити е представен на фигура 2.
Полезната надсумарна активност на комбинацията съгласно изобретението спрямо тази на двата активни компонента поотделно при познатото възстановяване на причинената от хронично кръвно налягане хипертрофия на медията в големите мускулни артерии чрез лечение на високото кръвно налягане със средство за потискане на ензима за преобразуване на ангиотензина, както и с други терапевтични средства (Hypertension 9, 178-187 /1987/), е показана в описания по-нататък пример.
Влиянието на съединенията поотделно и на тяхната комбинация върху кръвоносните съдове се изследва върху плъхове. Използват се мъжки плъхове от щама RoRo (тегло: около 400 g, възраст 4-5 месеца), отгледани в Института за биологично-медицинско изследване,
Фюлинсдорф, Швейцария. Животните се разпределят произволно в контролна група и в групи за лечение. Продължителността на лечението е 15 дни. Цилазаприлът се прибавя в такова количество към храната, че дневно да се поемат средно по 10 mg/kg, а съединението А (30 mg/ kg) се подава през сонда в гърлото. Контролните животни получават същата лабораторна храна, но без лечебната комбинация.
След 15 дни плъховете се анестезират с етер и каротидната артерия се фиксира чрез перфузия със средство за фиксиране (2,5 % глутаров алдехид в 0,1М фосфатен буфер, pH = 7,4). За тези цел се въвежда сонда през лявата сърдечна камера в аортата (подаване) и една втора сонда се поставя през дясната камера в предверието (отвеждане). Съдовата система се промива най-напред с 10 ml буферен изотоничен разтвор на натриев хлорид и след това в продължение на 15 min се фиксира със средството за фиксиране при налягане 11,7 кРа. След това се изважда дясната каротидна артерия, освобождава се от полепналата тъкан и се поставя за по-нататъшно фиксиране в 2,5%-ен глутаров алдехид. Всяка артерия се разделя от дисталния към проксималния край на пет сегмента, обезводнява се и се поставя в EPON 12 (регистрирана марка на фирмата Шелл АГ). Средният сегмент се използва за морфологични изследвания. Средно дебели напречни сечения (дебелина 1 т) се оцветяват с толуидиново синьо и алкален фуксин. Повърхността на напречното сечение на медията се измерва с морфометричната система DIASYS (Даталаб, Хайнц Мейер, Тьоринген, Швейцария).
Повърхността на медията при контролните животни е 89000 ± 5000 цт2. Единичното третиране е без последствия (84000 ± 1 ЮООцт2 при цилазаприл и 87000 ± 4000 цт2 при съединение А). (Виж също фигура 3, цифрите в колоните дават броя на опитните животни в съответните групи). Комбинацията понижава повърхността на медията с 15% на 74000 ± 4000 цт2 (статистически ясно; р < 0,05 с t-тест на Щудент).
Намалението на повърхността на медията чрез комбинацията се потвърждава чрез втора поредица от опити.
Очевидно съществува механична зависимост между средството за потискане на ензима за превръщане на ангиотензин и калциевия антагонист. Известно е, че чрез поемане то на калциевия антагонист и полученото в резултат на това понижение на кръвното налягане се получава компенсаторно стимулиране на системата ренин-ангиотензин. Тази компенсация се потиска чрез прилагането на средство за потискане на ензима за превръщане на ангиотензина.
Описаните по-горе резултати показват неочаквано благоприятните свойства на комбинацията съгласно изобретението. От нивото на техниката не е известно, че комбинацията от тетрахидронафталинови производни, по-специално съединение А, с пиридазодиазепини, поспециално с цилазаприл, ще покаже толкова оптимална активност при понижаване на кръвното налягане.
Комбинациите съгласно изобретението се приемат орално, например под форма на таблети, таблети с лаково покритие, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Приемането може да се осъществява също така и ректално, например във форма на суспензии, или парентерално, например във формата на инжекционни разтвори.
За получаването на таблети, таблети с лаково покритие, дражета и твърди желатинови капсули комбинациите съгласно изобретението се преработват с фармацевтично инертни, неорганични или органични пълнители. Като такива инертни пълнители могат да се използват например за таблети, дражета и твърди желатинови капсули лактозата, царевично нишесте и негови производни продукти, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други.
За получаването на меки желатинови капсули като инертни пълнители са подходящи например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други, в зависимост от свойствата на активното вещество, а при получаването на меки желатинови капсули изобщо не са необходими инертни пълнители.
За получаването на разтвори и сиропи са подходящи и като инертни пълнители например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други.
Като инертни пълнители за инжекционни разтвори са подходящи например вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла и други.
Като инертни пълнители за супозито4 рии са подходящи например природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли и други подобни.
Наред с посочените добавки, фармацевтичните форми могат да съдържат още средства за консервиране,разтворители,стабилизатори, средства за умокряне, емулгатори, средства за подслаждане, средства за оцветяване, средства за ароматизиране, соли за промяна на осмотичното налягане, буфериращи средства, средства за покривни покрития или антиокислители. Фармацевтичните форми могат да съдържат още и други терапевтично приложими вещества.
Примери, които поясняват изобретението.
Пример 1. Получаване на таблети с лаково покритие със следния състав в mg:
Сърцевина на таблетката с лаково покритие
а) Съединение А 29,07
(=25 : mg база)
б) Цилазаприл 1,25
в) Безводна лактоза 70,18
г) Бяло царевично нишесте 30,00
д)Поливинилпиролидон 5,00
е) Талк 5,00
ж) Натриев стеарилфумарат 1,50
Тегло на сърцевината за
таблетката с лаково покритие 142,00 mg
Лаково покритие в mg:
з) Хидроксипропилметилцелулоза 4,00
и) Полиетиленгликол 6000 1,00
к) Титанов окис 1,60
л) Талк 1,40
Тегло на лаковото покритие 8,00 mg
Общо тегло на таблетката с лаково покритие 150,00 mg.
Метод за получаване
Получаване на сърцевината на таблетката с лаково покритие
Компонентът б се смесва постепенно на порции с компонента в до хомогенизиране и се пресява. След това се добавят компонентите а, гиди цялата смес се разбърква за кратко време, пресява се и за подходящо време се навлажнява в планетен смесител. Навлажнената маса се гранулира през сито, суши се и след това се раздробява през сито. Добавят се пресятите компоненти е и ж и сместа отново се хомогенизира. Готовата за пресуване смес се пресува до сърцевини за таблетки с лаково покритие с подходяща големина и форма (със или без раздели телна ивица) по 142,0 mg.
Получаване на лаково покритие
От компонентите з и л се получава водна лакова суспензия и с нея по подходящ начин в съд за дражиране или в друго устройство се покрива сърцевината на таблетката с лаково покритие.
Пример 2. Получаване на твърда желатинова капсула със следния състав в mg:
а) Съединение A ( 29,07 (= 25 mg база)
б) Цилазаприл 2,50
в) Прахообразна лактоза 26,93
г) Кристална лактоза 60,00
д) Микрокристална целулоза 50,00
е) Талк 10,00
ж) Натриев стеарилфумарат 1,50
Тегло на пълнене за капсула 180,00 mg
Метод за получаване
Компонентът б постепенно и на порции се смесва с компонента в до хомогенизиране, пресяват се и към тях се добавят пресятите компоненти а, г и д и сместа отново се хомогенизира по подходящ начин. Към нея се прибавят пресятите компоненти е и ж и в продължение на подходящо време се хомогенизират. Готовата крайна смес се пълни в твърди желатинови капсули с подходяща големина и цвят.
Пример 3. Получаване на таблетки CR (с контролирано освобождаване на активното вещество) с лаково покритие със следния състав в mg:
Сърцевина на таблетка CR с лаково пок-
ритие в mg:
а) Съединение А 58,13
(= 50 mg база)
б) Цилазаприл 2,50
в) Безводна лактоза 45,37
г) Метоцел (регистрирана марка на
фирмата Доу Кемикъл Къмпани) 10,00
д) Хидроксипропилцелулоза 10,00
е) Талк 4,00
ж) Натриев стеарилфумарат 2,00
Тегло на сърцевината за таблетка
CR с лаково покритие 132,00 mg
Лаково покритие в mg
з) Хидроксипропилметилцелулоза 4,00
и) Полиетиленгликол 6000 1,00
к) Титанов двуокис 1,60
л) Талк 1,40
Тегло на лаковото покритие 8,00 mg
Общо тегло на таблетка CR с лаково
покритие 140,00 mg
Метод за получаване
Получаване на сърцевина на таблетка CR с лаково покритие
Компонентът б се смесва постепенно и на порции с компонента в до хомогенизиране и се пресяват, след това се прибавят пресятите компоненти а, г и д и сместа отново се хомогенизира, след което се уплътнява по подходящ начин на уплътнител с валци. Уплътненият материал се прекарва през подходящо сито и се смесва след това с предварително пресята смес от компонентите е и ж до хомогенизиране. Така полученият материал се пресува на таблетки с тегло по 132,0 mg с подходяща големина и форма.
Получаване на лаково покритие
От компонентите з и л се получава водна лакова суспензия и с нея по подходящ начин в съд за дражиране или в друго устройство се покрива сърцевината на таблетката с лаково покритие, докато покритите с лак таблетки достигнат крайно тегло от 140 mg.
Пример 4. Получаване на формулировка за CR пелети в твърда желатинова капсула, със следния състав в mg
Пелети
а) Съединение А 58,13 (= 50 mg база)
б) Цилазаприл 2,50
в) Микрокристална целулоза 139,37
Тегло на сърцевината за пелета в капсула 200,00 mg
Лаково покритие за CR пелета в mg
г) Етилцелулоза (AQUACOAT-дисперс.)16,00
д) Дибутилсебакат4,00
Тегло на лаковото покритие 20,00mg
Общо тегло на CR-пелетата с лаково покритие 220,00 mg
Метод за получаване
Получаване на сърцевина за пелетата
Компонентите а, б и в се смесват по подходящ начин до хомогенизиране и по подходящ начин се навлажняват с вода в смесител, след което се екструдират през диск с подходящи отвори. Екструдираната маса се натрошава, придава се кръгла форма на натрошените частици, които след това се изсушават в кипящ слой.
Получаване на лаковото покритие
Сърцевините на пелетите се покриват в хода на непрекъснат процес при подходящи ус ловия в кипящ слой с водната дисперсия от компонентите гид, докато теглото на лаковото покритие възлезе на 10% от теглото на сърцевината на пелетата. След това се осъществява термична обработка на CR пелетата с нанесеното върху нея покритие и пълненето по 220 mg в твърди желатинови капсули с подходяща големина и оцветяване.

Claims (23)

  1. Патентни претенции
    1. Антихипертензивно средство, характеризиращо се с това, че съдържа тетрахидронафталиново производно с обща формула сн, в която Rj означава халоген, R2 означава нисш-алкокси-нисш-алкилкарбонилокси радикал, X е С2-С4-алкил и А е бензимидазолил, и пиридазодиазепин с обща формула соо», в която R4 означава фенил-нисш алкил, Rj и R6 означават независимо един от друг водороден атом или алкилов радикал с 1 до 3 въглеродни атома, и R, и R, са водород, под формата на техни свободни бази, хидрати или фармацевтично приложими соли.
  2. 2. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че тегловното съотношение на активните компоненти е от 20:1 до 2:1.
  3. 3. Средство съгласно претенции от 1 до
    2, характеризиращо се с това, че съдържа от 5 до 100 mg тетрахидронафталиново производно и от 1 до 5 mg пиридазодиазепин или еквивалентно количество техен хидрат, или фармацевтично приложима сол.
  4. 4. Средство съгласно претенции от 1 до
    3, характеризиращо се с това, че общото тегло на тетрахидронафталиновото производно и на пиридазодиазепина е максимално 55 mg по отношение на свободните бази.
  5. 5. Средство съгласно претенции от 1 до
    4, характеризиращо се с това, че като тетрахидронафталиново производно с формула I съдържа 2- [2- [ [3- (2-бензимидазолил) пропил] метиламино] етил] -6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетат или [ 1S, 2S ] -2- [2- ([3- (2-бензимидазолил) пропил] метиламино] етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид.
  6. 6. Средство съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че тетрахидронафталиновото производно с формула I представлява 2- [2- [ [3-(2-бензимидазолил) пропил] метиламино] етил] -6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид.
  7. 7. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа пиридазодиазепин с формула И, в която R4 означава фенил-С] Залкил, Rs означава алкил с 1 до 3 въглеродни атоми и R6, R, и R8 означават водород.
  8. 8. Средство съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че пиридазодиазепин с формула II е 9(S)-[1 (S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино] октахидро- 10-оксо6Н-пиридазо[1,2-а] [1,2] диазепин-1 (S)-kap6okсилна киселина.
  9. 9. Средство съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че 9(S)-[1 (S)-eTokсикарбонил-3-фенилпропиламино] октахидро10-оксо-6Н-пиридазо [1,2-а] [1,2] диазепин-1 (S) -карбоксилната киселина е под формата на сол или хидрат.
  10. 10. Средство съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че 9(S)-[l(S)-eTokсикарбонил-3-фенилпропиламино] октахидро10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а] [1,2] диазепин-1 (S) -карбоксилната киселина е под формата на хидробромид или хидрат.
  11. 11. Метод за получаване на антихипертензивното средство съгласно претенция от 1 до 10, характеризиращ се с това, че смес от тетрахидронафталиново производно с формула
    CHj в която R, означава халоген, R2 е нисшалкокси-нисш-алкилкарбонилокси радикал, X е С2-С4алкил и А е бензимидазолил, и пиридазодиазепин с формула
    COORj в която R4 означава фенил-нисш алкил, Rj и R6 означават независимо един от друг водороден атом или алкилов радикал, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома, и R, и Rf означават водород, под формата на техни свободни бази, хидрати или фармацевтично приложими соли се обработват в галенични форми.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че тегловното съотношение на активните компоненти в сместа е от 20:1 до 2:1.
  13. 13. Метод съгласно претенция 11 и 12, характеризиращ се с това, че за една дневна доза се използва смес от 5 до 100 mg тетрахидронафталиново производно и 1 до 5 mg пиридазодиазепин или еквивалентни количества от техните хидрати или фармацевтично приемливи соли.
  14. 14. Метод съгласно претенциите от 11 до 13, характеризиращ се с това, че за една дневна доза се използва максимално 55 mg смес от тетрахидронафталиново производно и пиридазодиазепин по отношение на свободните бази.
  15. 15. Метод съгласно претенциите от 11 до 13, характеризиращ се с това, че тетрахидронафталиновото производно с формула I е 2- [2[ [3- (2-бензимидазолил) пропил] метиламино] етил] -6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1 -изопропил-2 -нафтилметоксиацетат или [1S.2SJ-2[2- [ [3-(2-бензимидазолил) пропил] метиламино] етил] -6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1 -изопропил-2-нафтилметоксиацетат-ди хидрохлорид.
  16. 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че тетрахидронафталиновото производно с формула I е [1S.2S] -2[2- [ [3- (2-бензимидазолил) пропил] метиламино] етил] -6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид.
  17. 17. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че се използва пиридазодиазепин с обща формула II, в която R4 е фенил-нисш алкил, R} е алкил с 1 до 3 въглеродни атома, R6, R7 и R, означават водород.
  18. 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че пиридазодиазепинът с формула II е 9(S)-[1 (S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино] октахидро-10-оксо6Н-пиридазо[1,2-а] [1,2]диазепин-1 (S)-kapбоксилна киселина.
  19. 19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че 9(S)-[I(S)-erok сикарбонил-3-фенилпропиламино]октахидро10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а] [1,2]диазепин1 (5)-карбоксилната киселина е под форма на сол или хидрат.
  20. 20. Метод съгласно претенция 19, харак- 5 теризиращ се с това, че 9(S)-[1 (S)-eTokcHkapбонил-3-фенилпропиламино] октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо [ 1,2-а] [1,2] диазепин-1 (S) -карбоксилната киселина е хидробромид или хидрат.
  21. 21. Използване на антихипертензивното 10 средство съгласно претенция 1 до 10 за лечение и профилактика на хипертензия и произтичащите от нея заболявания.
  22. 22. Използване на антихипертензивното средство съгласно претенциите от 1 до 10, чиито компоненти се включват съвместно, поотделно или последователно за лечение и профилактика на болести на кръвообращението, по-специално на хипертензия и произтичащите от нея болестни състояния.
  23. 23. Използване на антихипертензивното средство, получено съгласно една от претенциите от 11 до 20 за лечение и профилактика на заболявания на кръвообращението, поспециално на хипертензия и заболявания, произтичащи от нея.
BG96664A 1991-07-23 1992-07-21 Антихипертензивно средство BG60949B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH219191 1991-07-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG96664A BG96664A (bg) 1993-12-24
BG60949B1 true BG60949B1 (bg) 1996-07-31

Family

ID=4228024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG96664A BG60949B1 (bg) 1991-07-23 1992-07-21 Антихипертензивно средство

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5620975A (bg)
EP (1) EP0524512B1 (bg)
JP (1) JPH0680009B2 (bg)
KR (1) KR100260479B1 (bg)
CN (1) CN1040505C (bg)
AT (1) ATE260661T1 (bg)
AU (1) AU656207B2 (bg)
BG (1) BG60949B1 (bg)
BR (1) BR9202830A (bg)
CA (1) CA2074039C (bg)
CZ (1) CZ281691B6 (bg)
DE (1) DE59209993D1 (bg)
DK (1) DK0524512T3 (bg)
ES (1) ES2215160T3 (bg)
HR (1) HRP930953B1 (bg)
HU (1) HU214029B (bg)
IE (1) IE922378A1 (bg)
IL (1) IL102541A (bg)
IS (1) IS3887A (bg)
MX (1) MX9204212A (bg)
MY (1) MY118064A (bg)
NO (1) NO301047B1 (bg)
NZ (1) NZ243577A (bg)
PT (1) PT524512E (bg)
RO (1) RO110905B (bg)
RU (1) RU2084225C1 (bg)
SK (1) SK278918B6 (bg)
TW (1) TW216770B (bg)
UY (1) UY23449A1 (bg)
YU (2) YU49198B (bg)
ZA (1) ZA925322B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59409631D1 (de) * 1993-07-15 2001-02-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
IL131816A (en) 1997-04-04 2003-06-24 Exxon Res & Engineering Compan Composite structures having high containment strength
US6608097B2 (en) 2001-10-10 2003-08-19 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of hypertension and angina
US7687086B1 (en) 2003-02-28 2010-03-30 University Of Portland Method for obtaining taxanes
EP2537534B1 (en) 2011-06-22 2014-12-17 Hexal AG Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
DE3542794A1 (de) * 1985-12-04 1987-06-11 Bayer Ag Antihypertensives kombinationspraeparat
CA1319144C (en) * 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
FR2607004B1 (fr) * 1986-11-20 1990-06-01 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
US5110813A (en) * 1987-09-15 1992-05-05 Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors
US4871731A (en) * 1987-10-07 1989-10-03 Marion Laboratories, Inc. Captopril and diltiazem composition and the like
KR940005408B1 (ko) * 1990-12-03 1994-06-18 만도기계 주식회사 파워 윈도우 모우터 회전자의 선단부 흔들림 측정장치

Also Published As

Publication number Publication date
BG96664A (bg) 1993-12-24
NO922903D0 (no) 1992-07-22
UY23449A1 (es) 1993-01-21
NO922903L (no) 1993-01-25
ES2215160T3 (es) 2004-10-01
IS3887A (is) 1993-01-24
HUT62792A (en) 1993-06-28
ZA925322B (en) 1993-03-31
US5620975A (en) 1997-04-15
EP0524512A2 (de) 1993-01-27
HRP930953B1 (en) 2003-06-30
KR930001910A (ko) 1993-02-22
CZ227092A3 (en) 1993-02-17
KR100260479B1 (ko) 2000-07-01
PT524512E (pt) 2004-07-30
DK0524512T3 (da) 2004-07-05
CA2074039C (en) 2004-11-02
RO110905B (ro) 1996-05-30
ATE260661T1 (de) 2004-03-15
BR9202830A (pt) 1993-03-23
CN1040505C (zh) 1998-11-04
EP0524512B1 (de) 2004-03-03
IL102541A0 (en) 1993-01-14
RU2084225C1 (ru) 1997-07-20
CA2074039A1 (en) 1993-01-24
SK227092A3 (en) 1996-02-07
HU214029B (en) 1997-12-29
NZ243577A (en) 1994-09-27
CZ281691B6 (cs) 1996-12-11
MX9204212A (es) 1993-08-01
AU656207B2 (en) 1995-01-27
MY118064A (en) 2004-08-30
TW216770B (bg) 1993-12-01
IL102541A (en) 1995-12-08
YU49198B (sh) 2004-09-03
HU9202367D0 (en) 1992-10-28
JPH05194217A (ja) 1993-08-03
YU72392A (sh) 1997-05-28
DE59209993D1 (de) 2004-04-08
SK278918B6 (sk) 1998-04-08
HRP930953A2 (en) 1995-10-31
IE922378A1 (en) 1993-01-27
JPH0680009B2 (ja) 1994-10-12
AU2041692A (en) 1993-01-28
EP0524512A3 (en) 1993-09-01
CN1068737A (zh) 1993-02-10
NO301047B1 (no) 1997-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8980832B2 (en) Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
EP0786991B1 (en) Polyamine compounds for treating vascular proliferative disorders
US5624945A (en) Use of riluzole for the treatment of neuro-aids
JP2001515032A (ja) 前立腺がんを治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤と化学的去勢術の組み合わせ法
JP2002537258A (ja) 高血圧の治療のための医薬
US5028628A (en) Methods of treating pulmonary hypertension
BG60949B1 (bg) Антихипертензивно средство
US6844361B2 (en) Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US5854233A (en) Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
RU2432948C2 (ru) Применение активаторов растворимой гуанилатциклазы для лечения нарушений кровоснабжения
JP4733348B2 (ja) 心不全、他の加齢関連臓器機能不全および加齢関連障害の予防のための、ならびに寿命を延長するための、ナトリウム−水素交換阻害剤であるカリポライドとａｃｅ阻害剤との組み合わせ製剤
US3622671A (en) Substituted 3-hydrazino pyridazines as hypotensives
JPWO2003047591A1 (ja) 肺高血圧症予防治療剤
JPS6396124A (ja) アニパミル含有医薬
HU206612B (en) Process for producing antihypertenzive combinative composition
NZ273242A (en) Treatment of liver disease by administration of a vasodilator which increases the oxygen supply to the liver; pharmaceutical compositions
IE43955B1 (en) Pharmaceutical composition and dosage units thereof
Salzmann et al. Effects of the vasodilator endralazine given with the antihypertensive agent guanfacine on heart rate and blood pressure of spontaneously hypertensive rats and normotensive dogs
HU197214B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-etoxycarbonyl-1,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidinium-methosulfate as active component for preventing and treating gastrointestinal damages