SK278918B6 - Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému t - Google Patents
Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému t Download PDFInfo
- Publication number
- SK278918B6 SK278918B6 SK2270-92A SK227092A SK278918B6 SK 278918 B6 SK278918 B6 SK 278918B6 SK 227092 A SK227092 A SK 227092A SK 278918 B6 SK278918 B6 SK 278918B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- phenylpropylamino
- ethoxycarbonyl
- oxo
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka zmesového farmaceutického prostriedku na ošetrovanie vysokého krvného tlaku, ktorý obsahuje určité deriváty tetrahydronaftalénu a pyridazodiazepinu.
Doterajší stav techniky
Deriváty tetrahydronaftalénu sú vápnikové antagonisty (EP-A 0 268 148) a sú vhodné na ošetrovanie vysokého krvného tlaku (Clozel a kol., Cardiovasc. Drug. Rev. 9, str. 4 až 17, 1991).
Pyridazodiazepíny potláčajú angiotenzín, prevádzajúci enzým, (ACE) a preto sa hodí rovnako na ošetrovanie vysokého krvného tlaku (EP-A 0 094 095).
Ošetrovanie vysokého krvného tlaku pri súčasnom podávaní krvný tlak znižujúceho kalciového antagonistu Nitrendipin a ACE potláčajúcej látky Captopril (J. Cardiovasc. Pharmacol. 7, str. 88 až 91, 1985) ukázalo, že chorí, ošetrení Nitrendipinom a Captoprilom, na súčasné podanie obidvoch účinných látok lepšie reagovali v porovnaní so samotným podaním Captoprilu, prípadne Nitrendipinu, pričom sa pri týchto skúškach podávali obidva lieky v bežných dávkach pre príslušné jednotlivé zložky v prípade príslušnej monoterapie.
Preto sa javí potreba vyrábať kombinovaný farmaceutický prostriedok, ktorého podanie by viedlo k zníženiu krvného tlaku, v ktorom by dávka jednotlivých zložiek bola znížená a pri jeho podávaní by boli nežiaduce vedľajšie účinky, ku ktorým vždy pri monoterapii pri potrebných dávkach dochádza, potlačené.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický kombinovaný prostriedok, ktorý obsahuje 2-[2-[[3-(2-benzimídazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-la-izopropyl-2a-naftylmetoxyacetát a 9(S)-[l(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepín-l(S)karboxylovú kyselinu v hmotnostnom pomere 100 : 1 až 1 : 1, vztiahnuté na voľné zásady.
S prekvapením sa zistilo, že podávaním kombinácie uvedených derivátov tetrahydronaftalénu a pyridazodiazepínu podľa vynálezu nedochádza k súčtovému pôsobeniu pri znižovaní krvného tlaku, ale k násobnému účinku, takže sa množstvo jednotlivých zložiek môže podstatne znížiť.
Prednosti kombinovaného farmaceutického prostriedku sú teda nasledujúce:
a) podávané množstvo účinných látok sa výrazne znižuje,
b) nežiaduce vedľajšie účinky sa podstatne znižujú, prípadne sa eliminujú,
c) obidve jednotlivé zložky majú podobný biologický polčas 10 až 12 hodín pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku u ľudí; priebeh účinnosti je teda rovnomerný,
d) obidve jednotlivé zložky majú vysokú biologickú dostupnosť, 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-la-izopropyl-2a-naftylmetoxyacetátdihydrochlorid - ďalej označovaný ako zlúčenina A - napríklad 80 až 100 % a 9(S)-[l(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-py- ridazo[l ,2-a] [ 1,2]diazepín-1 (S)karboxylová kyselina ďalej označovaná ako Oilazapril - napríklad 70 %.
Hmotnostný pomer derivátu tetrahydronaftalénu a pyridazodiazepinu podľa vynálezu je výhodne 20 :1 až 2:1.
Ako výhodná dávka kombinovaného farmaceutického prostriedku podľa vynálezu sa javí 5 až 100 mg derivátu tetrahydronaftalénu a 1 až 5 mg derivátu pyridazodiazepínu pri celkovom obsahu týchto derivátov maximálne 55 mg, vztiahnuté vždy na dávkovaciu jednotku. Pokiaľ sa používa hydrát alebo farmaceutický vhodná soľ, sú uvedené hodnoty príslušne upravené.
Vynález sa teda týka:
- kombinácie uvedeného derivátu tetrahydronaftalénu a pyridazodiazepinu,
- farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje kombináciu uvedeného derivátu tetrahydronaftalénu a pyridazodiazepínu,
- spôsobu prípravy farmaceutického prostriedku, pri ktorom sa spracováva zmes uvedeného derivátu tetrahydronafialénu a pyridazodiazepinu na vhodnú galenickú formu na podávanie,
- použitia zmesi uvedeného derivátu tetrahydronaftalénu a pyridazodiazepinu na výrobu farmaceutického prostriedku na boj, prípadne na ochranu pred chorobami krvného obehu, najmä proti vysokému krvnému tlaku ajeho následkom.
Zmesovým prostriedkom podľa vynálezu sa dosahuje pri nepatrných dávkach účinných látok pravidelné a dlho trvajúce znižovanie krvného tlaku.
Výhodné vyššie ako aditívne pôsobenie kombinácie podľa vynálezu v porovnaní s obidvoma jednotlivými zložkami je doložené nasledujúcou skúškou.
Na potvrdenie znižovania krvného tlaku kombinovaným prostriedkom podľa vynálezu boli použití bdelí psi s renálnym vysokým krvným tlakom. Vysoký krvný tlak sa dosiahol u nemeckých ovčiakov (s hmotnosťou 23 až 30 kg) známym spôsobom, pri ktorom sa obličky obalia celofánom a v artéria renalis druhej obličky sa vytvorí pomocou okludéra stenóza. Krvný tlak sa meria katétrom, implantovaným do abdominálnej aorty, ktorýje napojený na vysielač v bruchu (telemetria).
Výsledky skúšok objasňujú pripojené grafy:
na obr. 1 je uvedené pôsobenie samotného Cilazaprilu (10 mg/kg per os), samotnej zlúčeniny A (30 mg/kg per os) a rovnakého množstva ich zmesi, na obr. 2 je uvedené pôsobenie samotného Cilazaprilu (3 mg/kg per os), samotnej zlúčeniny A (10 mg/kg per os) a rovnakého množstva ich zmesi, na obidvoch obrázkoch znamená
I | zlúčeninu Λ, —/\ cilazapril, —Θ— ich znes, na obr. 3 je uvedené pôsobenie samotného Cilazaprilu, samotnej zlúčeniny A a ich zmesi na krvné cievy potkanov.
Obr. 1 objasňuje vplyv Cilazaprílu (10 mg/kg per os) samotného a samotnej zlúčeniny A (30 mg/kg per os) a pôsobenie súčasného podania rovnakých dávok obidvoch zlúčenín trom psom v prípade Cilazaprílu a kombinovaného prostriedku a štyrom psom v prípade zlúčeniny A. Cilazapril samotný nemal žiadny účinok a zlúčenina A samotná znížila krvný tlak (MAP) o 10 až 20 mmHg. Kombinovaný prostriedok je výrazne účinnejší.
Synergické pôsobenie zložiek je zrejmé tiež z ďalšieho pokusného radu, kedy je dávkovanie zložiek nižšie, 3 mg/kg per os pre Cilazapril a 10 mg/kg per os pre zlúčeninu A pri rovnakom počte pokusných zvierat. Výsledky tejto skúšky sú znázornené na obr. 2.
Výhodné synergické pôsobenie kombinovaného prostriedku podľa vynálezu oproti účinku jednotlivých zložiek pri známom spätnom vytváraní chronickým vysokým tlakom podmienenej hypertrofie média vo veľkých svalových artériách ošetrením vysokého krvného tlaku tlmičmi ACE a inými bežnými liečivami (Hypertension 9, str. 178 až 187, 1987), dokladá ďalej opísaná skúška.
Skúma sa vplyv jednotlivých zlúčenín a ich kombinácie na krvné cievy potkanov. Na skúšku sa použili samcovia kmeňa RoRo (s hmotnosťou približne 400 g, starí 4 až 5 mesiacov, Inštitút fur Biologisch-Medizinische Forschung, Fíillinsdorf, CH). Zvieratá boli vybrané do kontrolnej skupiny náhodne a rozdelené do ošetrovaných skupín. Čas ošetrenia je 15 dní. Cilazapril bol primieäavaný do krmiva v takom množstve, aby bola stredná denná dávka približne 10 mg/kg a zlúčenina A (30 mg/kg) bola podávaná prehítacou sondou. Kontrolné potkany dostávali rovnakú laboratórnu potravu bez prísady.
Po 15 dňoch sa potkany anestetizujú éterom a artéria carotis sa fixuje períúziou s fixačným prostriedkom (2,5 % glutaraldehydu v 0,1 M fosfátovom tlmivom roztoku, hodnota pH 7,4). S tým cieľom sa sonda vedie ľavou srdcovou komorou do stúpajúcej aorty (prívod) a druhá sonda sa vedie pravou komorou a vsunie sa do predkomory (odvod). Cievny systém sa najskôr vypláchne 10 ml tlmivého izotonického roztoku chloridu sodného a fixuje sa potom 15 minút fixačným prostriedkom za tlaku 11,7 kPa. Potom sa pravá artéria carotis vypreparuje, zbaví sa prilipnutých tkanív a na ďalšiu fixáciu sa vloží do 2,5 % glutaraldehydu. Každá artéria sa od vzdialenejšieho k bližšiemu koncu rozdelí na päť cievnych segmentov, odvodní sa a zapustí sa do EPONU 12 (obchodná značka spoločnosti Shell A.G.). Stredný segment sa použije na morfologický výskum. Polotenké priečne rezy (s hrúbkou 1 pm) sa zafarbia toluidínovou modrosťou a zásaditým fúchsínom. Plocha priečneho rezu média sa meria systémom morfometrickým DIASYS (Datalab, Heinz Meyer, CH-3367 Thorigen).
Plocha média kontrolných zvierat je 89000 ± 5000 pm2. Ošetrenie jednotlivými látkami je bez účinku (84000 ± 11000 pm2 v prípade Cilazaprilu a 87000 ± + 4000 pm2 v prípade zlúčeniny A). Na obr. 3 znamenajú čísla v stĺpcoch počet pokusných zvierat v každej skupine. Kombinácia obidvoch látok znižuje plochu média o 15 % na 7400 ± 4000 pm2 (štatisticky významné; p menší ako 0,05 pri t-teste podľa Študenta).
V druhom pokusnom rade bol potvrdený pokles plochy média v prípade kombinácie.
Zrejme existuje medzi tlmičmi ACE a vápenatými antagonistami mechanické vzájomné pôsobenie. Je známe, že podaním kalciových antagonistov a tým dosiahnutým znížením tlaku dochádza ku kompenzačnej stimulácii renin-angiotenzívneho systému. Táto kompenzácia sa potláčaje použitím tlmičov ACE.
Uvedené výsledky ukazujú neočakávane výhodné vlastnosti kombinácie podľa vynálezu. Zo stavu techniky nebolo možné očakávať, že práve kombinácia derivátov tetrahydronaftalénu, najmä zlúčeniny A, s pyridazodiazepínom, najmä s Cilazaprilom, bude vykazovať optimálne znižovanie krvného tlaku.
Kombinácia podľa vynálezu sa všeobecne podáva orálne, napríklad vo forme tabliet, lakovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzii alebo suspenzií. Podávanie je tiež možné rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Na výrobu tabliet, lakovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa môže kombinácia podľa vynálezu spracovávať s anorganickými alebo organickými excipientmi. Ako také excipienty sa môžu používať napríklad pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty mastenec, kyselina stearová alebo jej soli.
Na mäkké želatínové kapsuly sa ako excipienty hodia napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly, podľa charakteristík účinnej látky nie sú však na mäkké želatínové kapsuly v skutočnosti potrebné žiadne excipienty.
Na výrobu roztokov a sirupov sa hodia ako excipienty voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza a podobné látky.
Na vstrekovateľné roztoky sa hodia ako excipienty napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerín a rastlinné oleje.
Na čapíky sú ako excipienty vhodné napríklad prírodné alebo tvrdené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly.
Farmaceutické prostriedky môžu okrem toho obsahovať ešte konzervačnú prísadu, sprostredkovateľ rozpúšťania, stabilizačný prostriedok, namáčadlo, emulgátor, sladidlo, farbivo, aromatizačnú prísadu, soli na úpravu osmotického tlaku, tlmivý roztok, poťahovací prostriedok alebo antioxidant. Môžu obsahovať aj ďalšie farmaceutický účinné látky.
Vynález bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob prípravy lakovaných tabliet nasledujúceho zloženia:
Jadro lakovanej tablety
a) zlúčenina A
b) Cilazapril
c) bezvodá laktóza
d) biely kukuričný škrob
e) polyvinylpyrolidón
f) mastenec
g) stearylfúmarát sodný _
29,07 mg (±25 mg zásady)
1,25 mg
70,18 mg
30,00 mg
5,00 mg
5,00 mg
1,50 mg
142,00 mg
Lakový povlak:
h) hydroxypropylmetylcelulóza 4,00 mg
i) polyetylénglykol 6000 1,00mg
j) oxid titaničitý 1,60mg
k) mastenec 1.40mg hmotnosť lakového povlaku 8,00 mg celková hmotnosť lakovanej tablety 50,00 mg
SK 278918 Β6
Spôsob prípravy jadra tablety
Zložka b) sa postupne a po častiach zmieša homogénne so zložkou c) a preoseje sa. Potom sa pridajú zložky a), d) a e) a všetko sa krátko premieša, preoseje a vhodný časový úsek sa zvlhčuje v planétovom miešadle. Zvlhčená hmota sa granuluje vhodným sitom, usuší sa a potom sa láme s použitím vhodného sita. Pridá sa preosiata zložka f) a g) a homogénne sa premieša. Zmes, vhodná na lisovanie, sa lisuje na jadro lakované tablety vhodnej veľkosti a formy (s ryskou alebo bez rysky) s hmotnosťou 142 mg.
Spôsob vytvárania povlaku
Zo zložky h) sa pripraví vodná laková suspenzia za prísady zložiek i), j) a k) a touto suspenziou sa vhodným spôsobom potiahnu jadrá tabliet v nádobe na výrobu dražé alebo v inom lakovacom zariadení. Poťahovanie sa vykonáva tak dlho, až je hmotnosť tablety 150 mg.
Príklad 2
Spôsob prípravy tvrdých želatínových kapsúl nasledujúceho zloženia
a) zlúčenina A
b) Cilazapril
c) práškovitá laktóza
d) kryštalická laktóza
e) mikrokryštalická celulóza
f) mastenec
g) stearylfumarát sodný _ hmotnosť náplne kapsuly
29,07 mg (±25 mg zásady)
2.50 mg
26,93 mg
60,00 mg
50,00 mg
10,00 mg
1.50 mg
180,00 mg
Spôsob prípravy
Postupne a po častiach sa homogénne zmieša zložka
b) so zložkou c), preosejú sa a pridajú sa preosiate zložky a), d) a e) a vhodným spôsobom sa premiešajú. Do zmesi sa pridá preosiata zložka f) a g) a premiešajú sa vhodný čas. Zmes, pripravená k plneniu, sa plní do tvrdých želatínových kapsúl vhodnej veľkosti a farby.
Príklad 3
Spôsob prípravy lakovaných tabliet CR (controlled release - riadené uvoľňovanie účinnej látky) nasledujúceho zloženia:
Jadro lakovaných tabliet CR
a) zlúčenina A
b) Cilazapril
c) bezvodá laktóza
d) metocel (obchodná značka spol. Dow Chemical Company)
e) hydroxypropylcelulóza
f) mastenec
g) stearylfumarát sodný hmotnosť jadra lakovanej tablety
58,13 mg (±50 mg zásady)
2,50 mg
45,37 mg
10,00 mg
10,00 mg 4,00 mg 2,00 mg
132,00 mg
Lakový povlak
h) hydroxypropylmetylcelulóza 4,00 mg
i) polyetylénglykol 6000 1,00 mg
j) oxid titaničitý 1,60 mg
k) mastenec 1,40 me hmotnosť lakového povlaku 8,00 mg celková hmotnosť ____________ lakovanej tablety CR 140,00 mg
Spôsob prípravy jadra tablety CR
Postupne a po častiach sa homogénne zmieša zložka b) so zložkou c) a preosejú sa, potom sa pridá preosiata a homogénne premiešaná zložka a), d) a e) a kompaktuje sa na valcovom kompaktore. Kompaktovaný materiál sa preoseje vhodným sitom a homogénne sa zmieša s preosiatou zložkou f) až g) a zlisuje sa na tabletové jadro s hmotnosťou vždy 132,00 mg vhodnej veľkosti a vhodnej formy.
Spôsob vytvárania lakového povlaku
Zo zložky h) až k) sa pripraví vodná suspenzia, ktorou sa poťahujú jadrá tabliet vhodným spôsobom lakovacím postupom v nádobe na výrobu dražé alebo v inej lakovacej aparatúre až k dosiahnutiu celkovej hmotnosti tablety 140,00 mg.
Príklad 4
Spôsob výroby peliet CR v tvrdých želatínových kapsulách nasledujúceho zloženia:
Peleta
a) zlúčenina A
b) Cilazapril
c) mikrokryštalická celulóza hmotnosť peletového jadra pre kapsulu
58,13 mg (±50 mg zásady)
2,50 mg
139,37 mg
200,00 mg
Lak pre peletu CR
d) etylcelulóza (AQUACOAT-disp.)
e) dibutylsebakát celková hmotnosť/jadro pelety/kapsula_ celková hmotnosť pelety CR pre kapsulu
16,00 mg 4,00 mg 20.00 mg
220,00 mg
Spôsob prípravy jadra pelety
Vhodným spôsobom sa navzájom homogénne zmiešajú zložky a), b) a c), v miešadle sa zvlhčia vhodným množstvom vody a vytláčajú sa vhodnou doskou s otvormi. Vytlačená hmota sa láme v sféronizéri, zaokrúhli sa a usuší nakoniec v zvírenej vrstve.
Spôsob vytvárania lakového povlaku
Jadro peliet sa kontinuálnym spôsobom poťahuje spôsobom nastriekania v zvírenej vrstve za vhodných podmienok vodnou disperziou zo zložiek d) až e) až do vytvorenia lakového povlaku, zodpovedajúceho 10 % hmotnosti jadra. Potom sa potiahnuté pelety CR tepelne spracovávajú a plnia sa pri hmotnosti 220 mg do tvrdých želatínových kapsúl vhodnej veľkosti a farby.
Priemyselná využiteľnosť
Dvojzložkový prostriedok proti vysokému krvnému tlaku, vykazujúci vyššie ako súčtové pôsobenie svojich jednotlivých zložiek.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému tlaku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-64-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-1 a-izopropyl-2cc-naftylmetoxyacetát a 9(S)-[l(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylaminojoktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepín-l(S)karboxylovú kyselinu v hmotnostnom pomere 100 : 1 až 1 :1, vztiahnuté na voľné zásady.
- 2. Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému tlaku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-la-izopropyl-2a-naftylmetoxyacetát a 9(S)-[l-(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-l 0-oxo-6H-pyridazo[ 1,2-a][l,2]diazepín-l(S)karboxylovú kyselinu v hmotnostnom pomere 20 :1 až 2 : 1, vztiahnuté na voľné zásady.
- 3. Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému tlaku podľa nárokov la 2, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 5 až 100 mg 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]-metylamino]etyl]-6-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-la-izopropyl-2a-naftylmetoxyacetátu a 1 až 5 mg 9(S)-[l-(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro- 10-oxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepín-1 (S)karboxylovej kyseliny alebo ekvivalentné množstvo prípadných hydrátov alebo farmaceutický vhodných solí v dávkovacej jednotke.
- 4. Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému tlaku podľa nárokov laž 3, vyznačujúci sa t ý m, že celková hmotnost 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylaniino]etyl]-6-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-la-izopropyl-2a-naftylmetoxyacetátu a 9(S)-[l-(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [1,2]diazepín-1 (S)karboxylovej kyseliny je maximálne 55 mg na dávkovaciu jednotku, vztiahnuté na voľnú zásadu alebo na voľné zásady.
- 5. Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému tlaku podľa nárokov laž 5, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 9(S)-[l-(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylaminojoktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)karboxylovú kyselinu vo forme soli alebo hydrátu.
- 6. Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému tlaku podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 9(S)-[l-(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l ,2-a] [1,2] diazepín-l(S)karboxylovú kyselinu vo forme hydrobromidu alebo hydrátu.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 7 na použitie k boju, prípadne na ochranu pred chorobami krvného obehu, najmä proti vysokému krvnému tlaku a jeho následkom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-la-izopropyl-2a-naftylmetoxyacetát a 9(S)-[l-(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)karboxylovú kyselinu v hmotnostnom pomere 100 : 1 až 1 : 1, vztiahnuté na voľné zásady.
- 8. Použitie 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-la-izopropyl-2a-naftylmetoxyacetátu a
- 9(S)-[l-(S)-etoxykarbonyl-3-feny lpropylamino] oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a][l,2]diazepín-l(S)karboxylovej kyseliny na prípravu farmaceutického prostriedku proti vysokému krvnému tlaku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH219191 | 1991-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK227092A3 SK227092A3 (en) | 1996-02-07 |
| SK278918B6 true SK278918B6 (sk) | 1998-04-08 |
Family
ID=4228024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2270-92A SK278918B6 (sk) | 1991-07-23 | 1992-07-21 | Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému t |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5620975A (sk) |
| EP (1) | EP0524512B1 (sk) |
| JP (1) | JPH0680009B2 (sk) |
| KR (1) | KR100260479B1 (sk) |
| CN (1) | CN1040505C (sk) |
| AT (1) | ATE260661T1 (sk) |
| AU (1) | AU656207B2 (sk) |
| BG (1) | BG60949B1 (sk) |
| BR (1) | BR9202830A (sk) |
| CA (1) | CA2074039C (sk) |
| CZ (1) | CZ281691B6 (sk) |
| DE (1) | DE59209993D1 (sk) |
| DK (1) | DK0524512T3 (sk) |
| ES (1) | ES2215160T3 (sk) |
| HR (1) | HRP930953B1 (sk) |
| HU (1) | HU214029B (sk) |
| IE (1) | IE922378A1 (sk) |
| IL (1) | IL102541A (sk) |
| IS (1) | IS3887A (sk) |
| MX (1) | MX9204212A (sk) |
| MY (1) | MY118064A (sk) |
| NO (1) | NO301047B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ243577A (sk) |
| PT (1) | PT524512E (sk) |
| RO (1) | RO110905B (sk) |
| RU (1) | RU2084225C1 (sk) |
| SK (1) | SK278918B6 (sk) |
| TW (1) | TW216770B (sk) |
| UY (1) | UY23449A1 (sk) |
| YU (2) | YU72392A (sk) |
| ZA (1) | ZA925322B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE198551T1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-01-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische kombination, die einen hemmer des renin-angiotensin-systems und einen endothelin- antagonisten enthält |
| IL131816A (en) | 1997-04-04 | 2003-06-24 | Exxon Res & Engineering Compan | Composite structures having high containment strength |
| CA2462913A1 (en) | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Aryx Therapeutics | Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina |
| US7687086B1 (en) | 2003-02-28 | 2010-03-30 | University Of Portland | Method for obtaining taxanes |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| CA1319144C (en) * | 1986-11-14 | 1993-06-15 | Quirico Branca | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| KR940005408B1 (ko) * | 1990-12-03 | 1994-06-18 | 만도기계 주식회사 | 파워 윈도우 모우터 회전자의 선단부 흔들림 측정장치 |
-
1992
- 1992-07-04 TW TW081105301A patent/TW216770B/zh active
- 1992-07-11 EP EP92111847A patent/EP0524512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 DE DE59209993T patent/DE59209993D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-11 ES ES92111847T patent/ES2215160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 AT AT92111847T patent/ATE260661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-11 DK DK92111847T patent/DK0524512T3/da active
- 1992-07-11 PT PT92111847T patent/PT524512E/pt unknown
- 1992-07-16 ZA ZA925322A patent/ZA925322B/xx unknown
- 1992-07-16 CA CA002074039A patent/CA2074039C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-16 NZ NZ243577A patent/NZ243577A/en unknown
- 1992-07-17 IL IL10254192A patent/IL102541A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 MX MX9204212A patent/MX9204212A/es active IP Right Grant
- 1992-07-20 HU HU9202367A patent/HU214029B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 RU SU925052378A patent/RU2084225C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 AU AU20416/92A patent/AU656207B2/en not_active Ceased
- 1992-07-21 RO RO92-0990A patent/RO110905B/ro unknown
- 1992-07-21 SK SK2270-92A patent/SK278918B6/sk unknown
- 1992-07-21 BG BG96664A patent/BG60949B1/bg unknown
- 1992-07-21 KR KR1019920012932A patent/KR100260479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 MY MYPI92001289A patent/MY118064A/en unknown
- 1992-07-21 CZ CS922270A patent/CZ281691B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 IE IE237892A patent/IE922378A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-22 CN CN92108668A patent/CN1040505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 NO NO922903A patent/NO301047B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 UY UY23449A patent/UY23449A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 BR BR929202830A patent/BR9202830A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 JP JP4216629A patent/JPH0680009B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 IS IS3887A patent/IS3887A/is unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU72392A/sh unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU49198B/sh unknown
-
1993
- 1993-06-07 HR HR930953A patent/HRP930953B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-02 US US08/333,171 patent/US5620975A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92904B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi | |
| HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
| CZ226095A3 (en) | The use of anticonvulsive agents for preparing medicaments intended for treating neuronal degeneration caused by aids | |
| SK278918B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému t | |
| EP0471388B1 (de) | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
| DE19815411A1 (de) | Thermogenese stimulierend wirksame Arzneimittel | |
| JPH0148245B2 (sk) | ||
| DE19849737A1 (de) | Kombinationsmittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen | |
| GB2083749A (en) | Drug combination comprising ambroxol and an antibiotic for the treatment of infectious diseases of the respiratory tract | |
| US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives | |
| US4391809A (en) | Methods for treating psoriasis | |
| US3904758A (en) | Method of increasing wakefulness | |
| EP0334164B1 (de) | Antihypertensives Kombinationspräparat | |
| DE3627613A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung | |
| EP0576452A1 (de) | Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril. | |
| KR970006083B1 (ko) | 위장질환 치료용 의약 조성물 | |
| US4499106A (en) | Lipolytic composition and method of treating obesity | |
| US3622671A (en) | Substituted 3-hydrazino pyridazines as hypotensives | |
| JPS6110510A (ja) | 免疫抑制作用を有する新規な医薬組成物 | |
| EP0260527A2 (de) | Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Tromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung | |
| IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof | |
| HU200941B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising n-carboxyalkyldipeptide derivatives as active ingredient and suitable for treating coronary diseases and diseases of cerabral vascular system | |
| AU2440400A (en) | Use of moxonidine for postmyocardial infarction treatment | |
| AU2003244430A1 (en) | Combination preparation of the sodium-hydrogen exchange inhibitor cariporide with ace inhibitors for preventing heart failure and other age-related dysfunctions of organs, age- related diseases and for prolonging lifespan | |
| MXPA00000522A (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (ssri) |