FI92904C - Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92904C FI92904C FI885460A FI885460A FI92904C FI 92904 C FI92904 C FI 92904C FI 885460 A FI885460 A FI 885460A FI 885460 A FI885460 A FI 885460A FI 92904 C FI92904 C FI 92904C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acrivastine
- coating
- process according
- controlled release
- coated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
92904
Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyh-distettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formu-laation valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmaseut tisten formulaatioiden, erityisesti kontrolloidusti vapauttavien formulaatioiden valmistamiseksi, jotka sisältävät akrivastiinia aktiivisena aineosana.
Akrivastiini on hyväksytty nimi yhdisteelle (E)-3-10 {6-[(E)-3-(1-pyrrolidinyyli)-1-(p-tolyyli)-1-propenyyli]- 2-pyridyyli}akryylihappo, jolla on rakennekaava:
CH = CH-COOH
cL- CH2 — n CHj 20 Tämä yhdiste esitetään EP-hakemusjulkaisussamme 85 959.
Akrivastiinilla on voimakas antihistamiiniaktiivi-25 suus, ja se on samalla vapaa sedatiivisista vaikutuksista, joita tavallisesti liittyy antihistamiineihin, kuten bro-mifeniramiiniin, kloorifeniramiiniin ja triprolidiiniin. Sitä voidaan siksi käyttää edullisesti erilaisten tilojen, kuten EP-hakemusjulkaisussa 85 959 kuvattujen tilojen, 30 hoitoon mukaan luettuina vilustuminen ja vasomotorisen "I" nuhan aiheuttamien nenän tukkoisuusoireiden helpotus ja allergisten tilojen oireiden hallinta.
Käytettäessä akrivastiinia lääketieteessä sitä voidaan haluttaessa antaa farmakologisesti ja farmaseuttises-35 ti hyväksyttävän suolan muodossa. Tällaisiin suoloihin 2 92904 kuuluvat mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta happoaddi-tiosuolat, kuten kloorivety-, rikki-, typpi-, fosfoni-, maleiini-, salisyyli-, tolueeni-p-sulfoni-, viini-, sitruuna-, metaanisulfoni-, muurahais-, maloni-, isetioni-, 5 meripihka-, naftaleeni-2-sulfoni- ja bentseenisulfonihapon kanssa muodostetut suolat ja karboksyylihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium- ja kal-siumsuolat. Ellei toisin mainita, viitattaessa tässä hakemuksessa akrivastiiniin luetaan mukaan sen farmaseuttises-10 ti ja farmakologisesti hyväksyttävät suolat. Eräs erityisen edullinen suola tämän keksinnön tarkoituksiin on hyd-rokloridisuola.
Akrivastiinia voidaan antaa monella eri tavalla, mutta sitä on kätevää antaa suun kautta. Niinpä olemme 15 havainneet, että annettaessa oraalisesti 8 mg:n annos akrivastiinia tavanomaisella tavalla formuloituna vapaaehtoisille aikuisille saadaan tyypillisesti aikaan terapeuttisia akrivastiinipitoisuuksia veressä jopa noin 8 tunnin ajaksi. Siten tavanomaisia akrivastiiniformulaatioita an-20 netaan edullisesti kolmesti vuorokaudessa oireiden jatkuvan helpotuksen aikaansaamiseksi.
Vaikka akrivastiinin vaikutuksen kesto on käyttökelpoinen, olisi kuitenkin toivottavaa antaa akrivastiinia kontrolloidusti vaikuttavana formulaationa lääkkeen vaiku-' 25 tuksen keston pidentämiseksi ja siten annostelutiheyden vähentämiseksi vuorokautista kokonaisannosta suurentamatta. Olisi myös toivottavaa, että tällaisella kontrolloidusti vapauttavalla formulaatiolla saataisiin aikaan suhteellisen tasaisia akrivastiinipitoisuuksia elimistössä.
30 On kuitenkin havaittu, että hyötyosuuden pitämiseksi mah-’* dollisimman hyvänä ei vapautumisnopeus saisi olla liian pieni. Akrivastiinin tulisi edullisesti vapautua 3-4 tunnin kuluessa annosta.
On yleisesti tunnettua lääkkeiden formulointialal-35 la, että aktiivisten aineiden vapautumista farmaseuttisis- »
II
3 92904 ta koostumuksista voidaan viivyttää formuloimalla aktiivinen aineosa matriisiin tai päällystämällä aktiivinen aineosa kalvolla, ja tunnetaan monia erilaisia vapautumista hidastavia aineita käytettäviksi tällaisissa matriiseissa 5 ja kalvopäällysteissä. On kuitenkin myös tunnettua, että vapautumisnopeus ei riipu pelkästään kalvopäällysteen tai matriisin muodostavan aineen luonteesta vaan myös aktiivisen aineen ja täyteaineiden luonteesta ja niiden välisistä vuorovaikutuksista. Siksi ei yleensä ole mahdollista en-10 nustaa tietyn formulaation vapauttamiskäyrää.
GB-hakemusjulkaisussa 2 087 235A esitetään rakeinen, hidastetusti vapauttava formulaatio, joka sisältää rakeistettuja ja/tai kiteisiä aktiivisia aineita päällystettyinä veteen liukenemattoman mutta dispergoituvan poly- . &
15 akrylaatin (kuten Eudragit E30D:n) ja veteen liukenemattoman mutta dispergoituvan selluloosaeetterin (kuten (S
Aquacoat ECD30:n) homogeenisella seoksella. Päällystysse- oksen näitä kahta komponenttia sanotaan käytettävän edullisesti suhteessa 2,5:1 - 5:1 (polyakrylaatti:selluloosa-20 eetteri). Ainoat tässä hakemuksessa erityisesti mainitut aktiiviset aineet ovat kaliumkloridi, litiumsuolat, dik-lofenakkinatrium ja pirprofeeni.
GB-hakemusjulkaisuissa 2 086 725A ja 2 157 170A
:. esitetään nopeasti hajoavia, puristettuja muotokappaleita 25 ja vastaavasti varastoinninkestäviä, nopeasti hajoavia, puristettuja muotokappaleita, jotka sisältävät edellä mainittuja päällystettyjä rakeita. Päällystysseoksen komponentteja käytetään kummassakin tapauksessa suhteessa 2,5:1 - 5:1 (polyakrylaatti:selluloosaeetteri). i 30 GB-hakemusjulkaisussa 2 178 313A kuvataan menetel mää kalvopäällysteisten, rakeisten, hidastetusti vapauttavien muotojen, jotka ovat samankaltaisia kuin edellä mainituissa julkaisuissa esitetyt, valmistamiseksi. Tämän julkaisun mukaisesti polyakrylaatin ja etyyliselluloosan 35 suhde päällystysseoksessa voi kuitenkin olla 20:1 - 1:5.
4 92904
Edullisen suhteen sanotaan olevan alueella 20:1 - 1:1, erityisesti 9:1 - 4:1, esimerkiksi 5:1. Pääosassa käytän- . ¢) non esimerkkejä paällystysseoksen komponentteja, Eudragit <a E30D:tä ja Aquacoat ECD30:ä, käytetään suhteessa 5:1 tai 5 suuremmassa suhteessa. Eräässä esimerkissä näitä komponentteja käytetään suhteessa 1:1. Tässä ja kaikissa muissa © esimerkeissä lisätään kuitenkin vielä pelkästään Aquacoat ECD30:stä koostuva lisäpäällyste. Aktiivisia aineosia, joille edellä mainittuja päällysteitä käytetään, ovat mm.
10 proksifUliini, diprofylliini, teofylliini, kaliumkloridi, dimetindeeni, natriumfluoridi, 1,l-difenyyli-3-(N-piperi-diini)-1-propanolimetaanisulfonaatti ja Venoruton. EP-ha-kemusjulkaisussa 85 859 esitetyn kaltaisia aktiivisia aineosia ei mainita.
15 Olemme nyt yllättävästi havainneet, että päällys tettäessä akrivastiini poly(met)akryylihappoesteripohjai-sen ionittoman polymeerin ja etyyliselluloosalateksidis-persion seoksella saadaan tuloksena olevalla formulaatiol-la aikaan edullisella tavalla viivytetty ja kontrolloitu 20 akrivastiinin vapautuminen sinä aikana, kun formulaatio kulkee ruuansulatuskanavan läpi.
Tämä keksintö tarjoaa siten käytettäväksi menetelmän suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistet-tä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation 25 valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että levitetään akrivastiinia tai sen suolaa sisältäville erillisille yksiköille päällysteseosta, joka sisältää a) polymeeriä tai kopolymeeria, joka sisältää toistuvia monomeeriyksiköitä, jotka ovat akryyli- tai metak- " 30 ryylihappojen alkyyliestereitä, ja b) etyyliselluloosaa, jolloin komponentteja (a) ja (b) on läsnä päällysteessä painosuhteessa 2:1 - 1:2.
5 92904 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen formulaa-tioiden päällysteessä komponentti a) on edullisesti akryy li- ja/tai metakryylihapon yhden tai useamman CM-alkyyli-esterin, esimerkiksi metyyli- tai etyyliakrylaatin kopo-5 lymeeri. Tällaisten polymeerien molekyylimassa on tyypillisesti alueella 100 000 - 950 000. Erityisesimerkkeihin tällaisista polymeereistä kuuluvat tuotteet, joita on saa- . ® tavana kauppanimillä Eudragit E30D (vesidispersion muodossa, Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksan liittotasaval-10 ta) ja Scopacryl D340 (AHP Chemie, Saksan demokraattinen tasavalta) . Eudragit E30D:n keskimääräinen molekyylimassa on esimerkiksi 800 000. Päällysteen komponenttia (B) käytetään edullisesti vesilateksidispersion muodossa. Soveltuviin etyyliselluloosan lateksidispersioihin kuuluvat <a 15 tuotteet, joita on saatavana kauppanimillä Aquacoat ECD30 <a (FMC Corporation, Philadelphia, USA) ja Surelease (Color- con, West Point, Pennsylvania).
Komponentteja (a) ja (b) on päällystysseoksessa läsnä yleensä edullisesti massasuhteessa 1,5:1 - 1:1,5 ja 20 edullisimmin 1:1.
Edellä kuvattujen komponenttien (a) ja (b) lisäksi kontrolloidusti vapauttava päällyste voi sisältää muita sopivia aineita, kuten agglomeroitumista estäviä aineita (esimerkiksi talkkia, kaoliinia tai kolloidista piidioksi-25 dia, esimerkiksi Aerosiliä) päällystettyjen ytimien tarttumisen estämiseksi ja/tai aineita päällysteen läpäisevyyden tai huokoisuuden muuntamiseksi, kuten elektrolyyttejä (esimerkiksi natriumkloridia), polyetyleeniglykoleja, laktoosia, sakkaroosia tai mannitolia. Tällaisten muiden ai-30 neosien osuus on tyypillisesti 5-40 paino-% päällystees tä. Eräs erityisen edullinen lisäaineosa on mannitoli.
Edellä mainitut erilliset yksiköt ovat yleensä ytimien muodossa, jotka sisältävät akrivastiinia mahdollises- 6 92904 ti seoksena yhden tai useamman farmaseuttisen kantaja-aineen tai täyteaineen kanssa. Esimerkit tällaisista kantajista tai täyteaineista, jotka on tarkoitettu tablettien ja rakeiden formulointiin, ovat hyvin tunnettuja farma-5 seuttisella alalla, ja niihin kuuluvat esimerkiksi sideaineet, liukastusaineet, inertit laimennusaineet, pinta-aktiiviset aineet ja dispergoivat aineet. Tällaisia ytimiä voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla akrivastiinia ja mahdollisia soveltuvia kantaja- tai täyteaineita ja pu-10 ristamalla tai muottivalamalla tuloksena oleva seos. Vaihtoehtoisesti akrivastiini voidaan levittää inertille yti-melle, esimerkiksi nonparellille tai rakeelle, mahdollisesti seoksena yhden tai useamman sopivan täyteaineen kanssa, esimerkiksi sideaineen, kuten polyvinyylipyrroli-15 donin, liuoksessa, minkä jälkeen tehdään kuivaus. Ytimelle levitettävät akrivastiiniliuos saattaa olla kätevä tehdä happamaksi, esimerkiksi kloorivetyhapolla. Liuos voi sisältää myös yhtä tai useampaa sopivaa liuotinta, esimerkiksi vesipitoista alkoholia, kuten etanolia tai isopro-20 panolla.
Eräs toinen vaihtoehtoinen ytimen muoto on akrivas-tiinin formulointi yhden tai useamman sopivan täyteaineen kanssa niin kutsutuiksi steroideiksi, ts. pallomaisiksi hiukkasiksi, joiden läpimitta on 0,5 - 2 mm. Tällaiset *' 25 sferoidit ovat alalla tunnettuja, katso esimerkiksi A.D.
Reynolds, Manufacturing Chemists Aerosol News, kesäkuu 1979, s. 40 - 43. Tällaisia steroideja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aineosa veden ja mahdollisten sopivien täyteaineiden kanssa suulakepuristettavissa ole-. 30 vaksi massaksi, joka sitten suulakepuristetaan pitkänomai siksi hiukkasiksi ja muutetaan steroideiksi käyttämällä esimerkiksi sferonisaattoria, joka sisältää pyörivän levyn, jolla pitkäomaiset hiukkaset muutetaan levyn pyörimisliikkeen vaikutuksesta pallomaisiksi hiukkasiksi, minkä 35 jälkeen tehdään seulonta liian hienojakoisten tai liian 7 92904 karkeiden hiukkasten poistamiseksi. Steroidit voidaan pakata sellaisinaan esimerkiksi pieneen pussiin suspendoita-viksi veteen ennen antamista tai siroteltaviksi ruokaan, tai ne voidaan sisällyttää kapseliin tai tablettiin.
5 Päällysteitä voidaan levittää erillisille akrivas- tiiniyksiköille tavanomaisesti. Niinpä voidaan esimerkiksi suspendoida polymeeri ja mahdolliset muut päällysteen komponentit sopivaan nestemäiseen väliaineeseen, esimerkiksi veteen, jolloin muodostuu polymeerin dispersio. Dispersio-10 ta voidaan sitten levittää erillisille yksiköille tekemällä suihkutuspäällystys esimerkiksi leijukerroksessa, jolloin muodostuu halutun paksuinen päällyste. Muihin päällysteiden levitysmenetelmiin kuuluu esimerkiksi lautas-päällystys. Päällysteen levittämisen jälkeen päällystetyt 15 yksiköt voidaan kuumentaa kalvon "kypsyttämiseksi". Päällystetyt yksiköt kuumennetaan edullisesti lämpötilaan 30 -100 °C, edullisesti 50 - 80 °C, esimerkiksi 70 °C. Kuumennus kestää yleensä 0,25 - 3 tuntia, esimerkiksi 0,5 - 2 tuntia.
20 Haluttaessa voidaan levittää lisää akrivastiinia päällystettyjen yksiköiden ulkopinnalle. Tämä voidaan tehdä esimerkiksi samalla tavalla kuin levitettäessä akrivastiinia inertille ytimelle edellä kuvatulla tavalla. Päällystetyt yksiköt sisältävät yleensä 5-25 paino-% akri-’ 25 vastiinia. Päällysteen osuus on tyypillisesti 1-15 pai-no-% koko formulaatiosta.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut, päällystetyt, erilliset akrivastiiniyksiköt ovat edullisesti yksik-köannosmuodossa, esimerkiksi tablettina tai kapselina.
30 Tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää päällystettyjä, erillisiä akrivastiiniyksiköitä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- tai täyteaineiden, kuten edellä kuvattujen, kanssa. Vaihtoehtoisesti tai lisäksi päällystettyjä yksiköitä voidaan sekoittaa muiden tera-35 peuttisten aineiden, esimerkiksi sympatomimeettisten ai- 92904 δ neiden, kuten turvotusta vähentävän pseudoefedriinin, yskänlääkkeen, kuten kodeiinin, analgeettisen aineen, anti-inflammatorisen aineen, kuumetta alentavan aineen tai limaa irrottavan aineen, kanssa. Tällaiset muut terapeutti-5 set aineet voivat olla välittömästi vapautuvaksi tarkoitetussa muodossa tai ne voivat itsessään olla formuloituina kontrolloidusti vapautuvaksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja formulaa-tioita voidaan käyttää erilaisten tilojen, kuten EP-hake-10 musjulkaisussa 85 959 kuvattujen tilojen, hoitoon. Niinpä näitä formuloita voidaan käyttää esimerkiksi vilustumisten ja vasomotorisen nuhan aiheuttamien nenän tukkoisuusoirei-den helpottamiseen ja allergisten tilojen, mukaan luettuina nenäallergia, monivuotinen nuha, urtikaria, verisuoni-15 häiriöpöhö, allerginen sidekalvontulehdus, elintarvikeal- lergia, lääke- ja seerumireaktiot, hyönteistenpuremat ja -pistot ja desensibilisaatioreaktiot, oireiden hallintaan. Formulaatioita voidaan käyttää myös tiloissa, jotka reagoivat akrivastiinin kutinaa estävään vaikutukseen, mukaan 20 luettuina allergiset ihotaudit, hermostolliset ihohäiriöt, sukuelinten ja peräaukon kutina, epäspesifistä alkuperää oleva, kuten ihottuman aiheuttama, kutina ja tietyn syyn, kuten vesirokon, valonherkkyyden ja auringonpolttamien aiheuttama kutina.
25 Edellä mainittujen tilojen hoitoon tarvittava akri- vastiinimäärä riippuu hoidettavan tilan luonteesta ja vakavuudesta. Tyypillinen suun kautta annettava akrivastii-niannos on keskipainoisella (noin 70 kg) aikuisella 0,05 - 1,0 mg/kg vuorokaudessa, edullisesti 0,1 - 0,5 mg/kg vuo-30 rokaudessa ja edullisimmin 0,3 - 0,4 mg/kg vuorokaudessa.
** Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuina formulaa- tioina annettava vuorokautinen kokonaisannos voi olla jaettuna yksikköannoksiksi, joita voidaan antaa esimerkiksi 1 - 6 kertaa vuorokaudessa. On kätevää, että yksikköan-35 nos sisältää puolet vuorokautisesta akrivastiinikokonais-
Il .
9 92904 annoksesta, mikä mahdollistaa annon kahdesti vuorokaudessa. Tyypillinen yksikköannos sisältää edullisesti 1-20 mg, edullisesti 5 - 15 mg ja edullisimmin noin 12 mg akri-vastiinia.
5 Keksintöä valaistaan seuraavassa sitä rajoittamat tomin esimerkein.
Esimerkeissä kapseloidun materiaalin liukeneminen mitattiin US Pharmacopoeian (21. painos, 1985) mukaisella menetelmällä käyttämällä laitteistoa 2. Liuotusväliaine 10 oli alussa 0,1 M kloorivetyhappo, 30 minuutin kuluttua pH säädettiin arvoon 7,0 ja jatkettiin testausta 4 tuntia. Esimerkki 1
Kontrolloidusti vapauttavat pelletit Aineosat mg %_ 15 Akrivastiinia 9,00 13,42
Nonparelleja 53,01 79,06
Polyvinyylipyrrolidonia 0,58 0,86
Eudragit® E30D:tä 1,03 1,54
Aquacoat ECD30:tä 1,03 1,54 20 Mannitolia 1/11 1,66
Kloorivetyhappoa (36-%:ista) 0,95 1,41
Talkkia 0.34 0.51 67,05 100 25 Menetelmä
Formulaatio valmistettiin seuraavalla yleisellä menetelmällä:
Akrivastiini ja polyvinyylipyrrolidoni sekoitettiin etanoliin. Kloorivetyhappo laimennettiin vedellä 7-paino- 30 prosenttiseksi liuokseksi ja lisättiin hitaasti alkoholi- suspensioon jatkuvasti sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin, kunnes kiinteä materiaali oli liuennut kokonaan. Lääkeli- uos suihkutettiin nonparelleille leijukerrosjärjestelmästä sä. Mannitoli liuotettiin veteen ja lisättiin Aquacoat - 10 92904 ja Eudragit® . . , .. . _ , -suspensiot sekoittaen. Polymeensuspensio suihkutettiin lääkkeellä päällystetyille nonparelleille leijukerrosjärjestelmässä. Pellettejä kypsytettiin lämpötilassa 70 °C yksi tunti. Talkki jaettiin kaikkialle pel-5 lettikerrokseen ja pidettiin leijutilassa sopiva aika. Esimerkki 2
Sisältö kapselia kohden
Aineosa mg %
Akrivastiinia 12,00 14,03 10 Nonparelleja 64,40 75,30
Polyvinyylipyrrolidonia 1,00 1,17
Eudragit® NE30D*:tä 1,22 1,43 (&
Aquacoat ECD30D:tä 1,22 1,43
Mannitolia 1,31 1,53 15 Kloorivetyhappoa (36-%:ista) 3,98 4,65
Talkkia 0.39 0.46 85,52 100,0 <a (a * Eudragit NE30D = Eudragit E30D 20 Menetelmä
Akrivastiini ja polyvinyylipyrrolidoni sekoitettiin etanoliin, ja seos tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla, jolloin saatiin esimerkissä 1 kuvatun kaltainen lääkeli- uos. Kolme neljäsosaa tästä liuoksesta suihkutettiin non- 25 parelleille leijukerrosjärjestelmässä. Nonparellit päältä lystettiin suspensiolla, joka sisälsi Aquacoat ECD30:n,
Eudragit NE30D:n ja mannitolin seosta, esimerkissä 1 ku- vatulla tavalla, ja pellettejä kypsytettiin 1 tunti lämpötilassa 70 °C. Jäljellä oleva osa lääkeliuoksesta levitet-30 tiin sitten pelleteille, jotka kuivattiin lämpötilassa 50 °C. Talkki jaettiin kaikkialle pellettikerrokseen ja pidettiin sitä leijutilassa sopiva aika. Sitten pelletit pakattiin kapseleihin.
11 92904
Liukenemiskävrä
Aika (min) Liukeneminen (%) 60 64 120 79 5 180 87 240 92
Esimerkki 3
Sisältö kapselia kohden 10 Aineosat mg __%
Akrivastiinia 12,00 14,10
Nonparelleja 63,74 74,87
Polyvinyylipyrrolidonia 1,00 1,18
Eudragit^ NE30D:tä 1,44 1,69 © 15 Aquacoat ECD30:tä 1,44 1,69
Mannitolia 1,56 1,83
Kloorivetyhappoa (36-paino-%:ista) 3,55 4,17
Talkkia 0.40 0.47 20 85,13 100,0
Menetelmä Päällystetyt pelletit valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.
Liukenemiskävrä 25 Aika (min) Liukeneminen (%) 60 61 120 85 180 94 240 99 92904 12
Esimerkki 4
Sisältö kapselia kohden
Aineosa mg %
Akrivastiinia 12,00 6,25 5 Laktoosia 108,90 56,70
Natriumtärkkelys- glykollaattia 12,50 6,51
Magnesiumstearaattia 0,60 0,31 K1oor ivetyhappoa 10 (36-paino-%:ista) 0,95 0,49
Polyvinyylipyrrolidonia 0,58 0,30
Nonparelleja 53,01 27,60 . (Ä
Eudragit NE30D:tä 1,03 0,54
CU
Aquacoat ECD-30:ta 1,03 0,54 15 Mannitolia 1/11 0,58
Talkkia 0.34 0,18 192,05 100,0
Menetelmä
Akrivasiinia kontrolloidusti vapauttavat pelletit 20 valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttämällä 75 % akrivastiinista, ja pelletit sekoitettiin talkin kanssa. Loput 25 % akrivastiinista sekoitettiin laktoosin ja natriumtärkkelysglykollaatin kanssa, kunnes saatiin homogeeninen seos, ja sekoitettiin tämä seos edelleen mag-25 nesiumstearaatin kanssa. Jauhe ja pelletit pakattiin sitten kapseleihin.
Liukenemiskävrä
Aika fmin^ Liukeneminen (%) 60 67 ;* 30 120 78 180 85 240 93
II
13 92904
Esimerkki 5
Sisältö kapselia kohden Aineosat mg * Kontrolloidusti vapauttavia 85,5 (sisältävät 12 mg 5 akrivastiinipellettejä akrivastiinia)
Kontrolloidusti vapauttavia 155,0 (sisältävät 90 mg pseudoefedriinipellettejä pseudoefedriiniä) (Eurand)
Talkkia 1.2 10 241,7 * Valmistettu esimerkin 2 mukaisesti
Menetelmä
Akrivastiinia ja pseudoefedriiniä kontrolloidusti vapauttavat pelletit sekoitettiin molemmat talkin kanssa, 15 ja nämä kaksi komponenttia pakattiin kapseleihin.
Claims (11)
1. Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseutti- 5 sen formulaation valmistamiseksi, tunnettu siitä, että levitetään akrivastiinia tai sen suolaa sisältäville erillisille yksiköille päällysteseosta, joka sisältää a) polymeeriä tai kopolymeeria, joka sisältää toistuvia monomeeriyksiköitä, jotka ovat akryyli- tai metak- 10 ryylihappojen alkyyliestereitä, ja b) etyyliselluloosaa, jolloin komponentteja (a) ja (b) on läsnä päällysteessä painosuhteessa 2:1 - 1:2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että päällysteen komponentti (a) on akryyli- tai metakryylihapon yhden tai useamman CM-al-kyyliesterin kopolymeeri.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kopolymeerin keskimääräinen 20 molekyylipaino on 100 000 - 950 000.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentteja (a) ja (b) on läsnä päällysteessä painosuhteessa 1:1.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me- 25 netelmä, tunnettu siitä, että päällyste sisältää 5 - 40 % ainetta, joka on tarkoitettu päällysteen huokoisuuden muuntamiseen.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aine, joka on tarkoitettu 30 päällysteen huokoisuuden muuntamiseen, on mannitoli.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että akrivastiinia käytetään hydrokloridisuolana.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen me- 35 netelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt yksit täiset yksiköt formuloidaan yksikköannosmuotoon. II 92904
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt erilliset yksiköt sekoitetaan toisen terapeuttisen aineen kanssa.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että toinen terapeuttinen aine on pseudoefedriini.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt yksiköt kuumennetaan lämpötilaan 50 - 80 °C. 92904
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878707416A GB8707416D0 (en) | 1987-03-27 | 1987-03-27 | Pharmaceutical formulations |
| GB8707416 | 1987-03-27 | ||
| PCT/GB1988/000232 WO1988007369A1 (en) | 1987-03-27 | 1988-03-25 | Pharmaceutical formulations |
| GB8800232 | 1988-03-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885460A FI885460A (fi) | 1988-11-24 |
| FI885460A0 FI885460A0 (fi) | 1988-11-24 |
| FI92904B FI92904B (fi) | 1994-10-14 |
| FI92904C true FI92904C (fi) | 1995-01-25 |
Family
ID=10614818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885460A FI92904C (fi) | 1987-03-27 | 1988-11-24 | Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4954350A (fi) |
| EP (1) | EP0284408B1 (fi) |
| JP (1) | JP2753297B2 (fi) |
| KR (1) | KR960006067B1 (fi) |
| AT (1) | ATE69725T1 (fi) |
| AU (1) | AU606149B2 (fi) |
| CA (1) | CA1303504C (fi) |
| DE (1) | DE3866390D1 (fi) |
| DK (1) | DK175660B1 (fi) |
| ES (1) | ES2027005T3 (fi) |
| FI (1) | FI92904C (fi) |
| GB (1) | GB8707416D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003224T3 (fi) |
| HU (1) | HU202102B (fi) |
| IE (1) | IE61166B1 (fi) |
| IL (1) | IL85872A (fi) |
| NO (1) | NO175618C (fi) |
| NZ (1) | NZ224024A (fi) |
| PT (1) | PT87082B (fi) |
| WO (1) | WO1988007369A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA882167B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| US5188836A (en) * | 1990-07-27 | 1993-02-23 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US7070806B2 (en) * | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5514655A (en) * | 1993-05-28 | 1996-05-07 | Abbott Laboratories | Enteral nutritional with protein system containing soy protein hydrolysate and intact protein |
| US6103262A (en) * | 1994-01-27 | 2000-08-15 | G. D. Searle & Company | Modified-release metronidazole compositions and methods for making and using same |
| US6245351B1 (en) * | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
| US6077537A (en) * | 1997-05-21 | 2000-06-20 | Warner-Lambert Company | Non-sedating acrivastine product |
| WO1999001111A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
| JP2000128776A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-05-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | フィルムコーティング顆粒およびその製造方法 |
| JP4711472B2 (ja) * | 1998-10-20 | 2011-06-29 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | フィルムコーティング顆粒 |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| JPWO2002034268A1 (ja) * | 2000-10-23 | 2004-03-04 | 小野薬品工業株式会社 | ５−アセチル−４，６−ジメチル−２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］エチルアミノ］ピリミジン・三塩酸塩を有効成分として含有する徐放性製剤 |
| CA2444569C (en) * | 2001-04-18 | 2011-01-04 | Nostrum Pharmaceuticals Inc. | A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition |
| PT1476138E (pt) * | 2002-02-21 | 2012-02-14 | Valeant Internat Barbados Srl | Formulações de libertação modificada de pelo menos uma forma de tramadol |
| JP2005538105A (ja) * | 2002-07-25 | 2005-12-15 | ファルマシア・コーポレーション | 水不溶性ポリマーおよび水溶性の小孔形成物質からなる２層により被覆された固体剤形の製造方法 |
| US8088414B2 (en) * | 2006-02-07 | 2012-01-03 | Fmc Corporation | Latex or pseudolatex compositions, coatings and coating processes |
| WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
| WO2008135828A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| US8974827B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
| US8765187B2 (en) | 2007-07-17 | 2014-07-01 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Aqueous composition |
| US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| EP2231169B1 (en) | 2007-12-06 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| CA2825543C (en) * | 2011-02-23 | 2016-01-19 | Intercontinental Great Brands Llc | Flavor pre-blends for chewing gum, methods of making flavor pre-blends and chewing gum compositions thereof |
| CA2758556A1 (en) * | 2011-11-17 | 2013-05-17 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical composition of amphetamine mixed salts |
| CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE13486T1 (de) * | 1980-11-12 | 1985-06-15 | Ciba Geigy Ag | Schnellzerfallende arzneimittel-presslinge. |
| EP0052075A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Ciba-Geigy Ag | Körnige Arzneimittel-Retardform |
| US4562258A (en) * | 1982-02-04 | 1985-12-31 | Findlay John W A | 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity |
| YU44821B (en) * | 1982-02-04 | 1991-02-28 | Wellcome Found | Process for obtaiing new pyridyl derivatives |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
| LU85058A1 (fr) * | 1983-10-24 | 1985-06-19 | Pharlyse | Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee,leur preparation et leur utilisation |
| DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| DE3586600T2 (de) * | 1984-02-10 | 1993-02-18 | Benzon Pharma As | Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend. |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| US4871733A (en) * | 1984-04-09 | 1989-10-03 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US4783465A (en) * | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| GB2159715B (en) * | 1984-06-04 | 1988-05-05 | Sterwin Ag | Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| DE3681348D1 (de) * | 1985-06-11 | 1991-10-17 | Teijin Ltd | Oral-arzneizubereitung mit retardwirkung. |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| DE3678641D1 (de) * | 1985-08-16 | 1991-05-16 | Procter & Gamble | Partikel mit konstanter wirkstofffreisetzung. |
| JPS6261916A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤 |
| US4693896A (en) * | 1985-10-07 | 1987-09-15 | Fmc Corporation | Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| US4816264A (en) * | 1986-06-06 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US4810501A (en) * | 1986-06-17 | 1989-03-07 | Warner-Lambert Company | Sustained release pharmaceutical preparations |
| IE58401B1 (en) * | 1986-06-20 | 1993-09-08 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| ATE71293T1 (de) * | 1986-09-18 | 1992-01-15 | London Pharmacy Innovation | Arzneiformulierung. |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-03-27 GB GB878707416A patent/GB8707416D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-25 ES ES198888302658T patent/ES2027005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 HU HU882149A patent/HU202102B/hu unknown
- 1988-03-25 IE IE90188A patent/IE61166B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 NZ NZ224024A patent/NZ224024A/xx unknown
- 1988-03-25 JP JP63502759A patent/JP2753297B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 AT AT88302658T patent/ATE69725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 AU AU14967/88A patent/AU606149B2/en not_active Expired
- 1988-03-25 CA CA000562422A patent/CA1303504C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 WO PCT/GB1988/000232 patent/WO1988007369A1/en active IP Right Grant
- 1988-03-25 KR KR1019880701552A patent/KR960006067B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 ZA ZA882167A patent/ZA882167B/xx unknown
- 1988-03-25 PT PT87082A patent/PT87082B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 EP EP88302658A patent/EP0284408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 DE DE8888302658T patent/DE3866390D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 IL IL85872A patent/IL85872A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 NO NO885123A patent/NO175618C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-24 FI FI885460A patent/FI92904C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 DK DK198806626A patent/DK175660B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-15 US US07/355,142 patent/US4954350A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-28 GR GR91401807T patent/GR3003224T3/el unknown
-
1993
- 1993-09-08 US US08/117,985 patent/US5370880A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92904C (fi) | Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi | |
| KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
| US4892741A (en) | Press coated DHP tablets | |
| US7374781B2 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
| US5188841A (en) | Sustained release pharmaceutical formulations | |
| CA2338070C (en) | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture | |
| CA2392085A1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| KR20010062542A (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| PL129290B1 (en) | Method of obtaining new forms of dipyridamole exhibiting prolonged action | |
| EA037375B1 (ru) | Составы с замедленным высвобождением, содержащие колхицин, и способы их применения | |
| WO2004110410A1 (en) | Extended release composition containing tramadol | |
| CA2893116A1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate | |
| SK278868B6 (sk) | Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky | |
| NZ202140A (en) | Delayed release nitrofurantoin tablets | |
| AU2009256394A1 (en) | Modified release niacin formulations | |
| PL192648B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną | |
| EP2029105A1 (en) | Phenylphrine pulsed release formulations and pharmaceutical compositions | |
| US4180559A (en) | Coated 1-(2-chlorodibenzo[b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazine compositions | |
| PL180979B1 (pl) | Sposób wytwarzania karbamazepinowej postaci lekarstwa z opóźnionym uwalnianiem substancji biologicznie czynnej | |
| KR20030076634A (ko) | 의약 조성물 | |
| JPH01313431A (ja) | ジルチアゼム・マイクロビーズ、その製法および徐放性医薬組成物 | |
| JPH0461848B2 (fi) | ||
| US20120082718A1 (en) | Morphine Formulations | |
| JPS60228410A (ja) | 持続性製剤 | |
| RU2145222C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминным действием |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |
|
| MA | Patent expired |