PL180979B1

PL180979B1 - Sposób wytwarzania karbamazepinowej postaci lekarstwa z opóźnionym uwalnianiem substancji biologicznie czynnej

Info

Publication number: PL180979B1
Application number: PL95317996A
Authority: PL
Inventors: Karl-Friedrich Landgraf; Sabine Reiss; Eberhard Schubert
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1994-07-01
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 2001-05-31
Also published as: WO1996001112A1; BG101080A; DK0768882T3; US5888545A; CA2194216A1; DE4423078A1; JPH10502358A; BR9508202A; LT4251B; LV11820B; UA32598C2; EE9600202A; PL317996A1; LT97012A; CZ288028B6; BG62794B1; GEP19991819B; CN1153475A; CN1101191C; DE4423078B4

Abstract

1. Sposób wytwarzania karbamazepinowej postaci lekarstwa z opóznionym uwalnianiem substancji biologicznie czynnej, polegajacy na fluidyzacyjnym powlekaniu substancji czynnej substancja blono twórcza w polaczeniu ze zmiekczaczem, znamienny tym, ze wodny roztwór i/lub zawiesine substancji blonotwórczej ze zmiekczaczem oraz ewentualnie srodek antyadhe- zyjny nanosi sie na karbamazepine natryskowo, przy czym proces natryskiwania prowadzi sie w granulatorze fluidyzacyjnym, po czym powleczona karbamazepine ewentualnie miesza sie z substancjami pomocniczymi. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania doustnie aplikowanej karbamazepinowej postaci lekarstwa z opóźnionym uwalnianiem substancji biologicznie czynnej.

Karbamazepina - amid kwasu 5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego - jest stosowana w szczególności jako lek przeciwpadaczkowy. Przyjęte w handlu formy podawania to tabletki z 200 mg substancji biologicznie czynnej, tabletki o przedłużonym działaniu z 200 do 600 mg substancji biologicznie czynnej oraz syropy.

Jak wiadomo przy kontakcie z wodą karbamazepina tworzy w jak najkrótszym czasie dwuwodzian. Już przy granulowaniu w mieszarce intensywnej lub w granulatorze fluidyzacyjnym z wodnymi cieczami granulującymi zaczyna się tworzenie dwuwodzianu. Ten dwuwodzian

180 979 istnieje w formie krystalicznej, w postaci igiełek, które mogą urosnąć do wielkości cząstki rzędu 500 pm. Ma to negatywny wpływ na dalsze przetwarzanie, zwłaszcza przy formowaniu opóźniających powłok.

Dlatego też popularne metody produkcji rezygnują z wodnych czynników i preferują stosowanie organicznych rozpuszczalników.

Opóźnianie działania substancji biologicznie czynnej może odbywać się w różny sposób. Dla karbamazepin opisana jest w DE-PS 32 77 520 formulacja, przy której substancja biologicznie czynna jest mieszana z tradycyjnymi substancjami pomocniczymi do tabletkowania i prasowana w rdzeń lub napełniana do kapsułek. Rdzeń lub kapsułka są powlekane rozpuszczoną w izopropanolu mieszaniną kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu, zawierającą acetylotrójbutylocytrynian jako zmiękczacz. Przez zastosowania organicznego rozpuszczalnika zapobiega się w ten sposób tworzeniu się dwuwodzianu karbamazepiny.

W DE-PS 38 68 077 oraz w DE-PS 37 25 824 jest wymagana kompozycja karbamazepiny i substancji pomocniczych, zawierająca koloid ochronny, który powstrzymuje rozrost kryształów karbamazepiny w obecności wody.

Zawierający karbamazepinę rdzeń jest tu powlekany organicznym roztworem octanu celulozy. W błonce wykonuje się w odpowiedni sposób pasaż (przejście) w postaci otworu (dziurki).

Sposoby wytwarzania tych form użytkowych mają tę wadę, że muszą być wykonywane prace z organicznymi rozpuszczalnikami, co niesie za sobą obciążenie środowiska oraz duże nakłady i koszty.

Ponadto tak wytwarzane jak wyżej postacie lekarstw (tabletki lub kapsułki) są niepodzielne, ponieważ przy podziale uszkadza się powłóczkę, przez co zanika efekt opóźniający.

W ten sposób ograniczone są możliwości dozowania.

Znane są ponadto preparaty (tabletki), które w przypadku podziału lub przy rozkładaniu się na poszczególne cząsteczki w cieczach poza lub wewnątrz przewodu pokarmowego nie tracą efektu opóźniającego.

W „Pharm. Ind. 55”, nr 10 (1993) str. 940-947, opisane są doustne preparaty w postaci stałej, w których poszczególne cząstki są powleczone wodnymi emulsjami z kopolimerów kwasu metakrylowego oraz metakrylanu metylu i sprasowane na tabletki. Poprzez dodanie 25-50% substancji pomocniczych uzyskuje się szybszy rozpad tabletek. Dodanie zmiękczacza umożliwia istotne zwiększenie wydłużenia przy zerwaniu powłoki oraz gwarantuje stabilność mechaniczną.

Wspomina się przy tym powłokę z kryształów substancji biologicznie czynnych, takich jak paracetamol, chlorek potasowy i kwas acetylosalicylowy, z granulatu teofiliny oraz z granulek indomedacyny i teofiliny.

Z opisu patentowego US 4 606 909 znany jest lek o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej. Lek może zawierać jedną z dwudziestu czterech wymienionych w tym opisie substancji aktywnych, wśród nich karbamazepinę. Opóźnione uwalnianie substancji czynnej osiąga się zgodnie z patentem przez naniesienie substancji błonotwórczej albo w rozpuszczalniku organicznym, albo w roztworze wodnym lub w zawiesinie wodnej. Substancja błonotwórcza może być nanoszona wraz ze zmiękczaczem. Proces nanoszenia jest procesem fluidyzacyjnym. Niestety, metoda znana z opisu patentowego US 4 606 909 nie zapobiega tworzeniu przez karbamazepinę w kontakcie z wodą krystalicznych igiełek dwuwodzianu, więc wytworzenie karbamazepinowej postaci leku jest możliwe jedynie w wersji z rozpuszczalnikiem organicznym.

Celem i zadaniem niniejszego wynalazku jest udostępnienie odpowiedniego sposobu wytwarzania karbamazepinowej postaci lekarstwa, w której mimo zastosowania wody jako rozpuszczalnika lub dyspergatora zapobiega się wzrostowi kryształów związanemu z powstawaniem dwuwodzianu karbamazepiny i przez to wystarczająco opóźnia się uwalnianie karbamazepiny.

180 979

Zgodnie z wynalazkiem zadanie to rozwiązano w ten sposób, że na karbamazepinę nanosi się natryskowo substancje błonotwórcze jako wodny roztwór i/lub zawiesinę w połączeniu ze zmiękczaczem i ewentualnie środkiem antyadhezyjnym. Powleczona karbamazepin może być ewentualnie mieszana z dalszymi substancjami pomocniczymi i prasowana na tabletki lub napełniana w kapsułki. Proces natryskiwania prowadzi się w granulatorze fluidyzacyjnym.

W celu opóźnienia działania karbamazepiny jako substancje błonotwórcze stosuje się zawiesiny polimetakrylanowe. Preferuje się przy tym :

- mieszaninę z poliakrylanu etylu i polimetakrylanu metylu w stosunku 2:1 (Eudragit® NE 30 D),

- mieszaninę z poliakrylanu etylu, polimetakrylanu metylu i chlorku politrójmetyloamino-metakrylanowoetylowego w stosunku 1 : 2 : 0,1 (Eudragit® RS 30 D) lub

- wyżej wymienioną mieszaninę w stosunku 1 : 2 : 0,2 (Eudragit® RL 30 D).

Jako wodorozpuszczalne zmiękczacze wchodzą w rachubę na przykład octan propano-1,2,3-triylu lub trójetylocytrynian. Stosuje się je w stosunku suchej substancji lakieru do zmiękczacza w granicach 1 : 0,05 i 1 : 0,25, zaś preferuje się proporcje w granicach 1 : 0,15 i 1 : 0,22.

Stosunek substancji błonotwórczej do karbamazepiny zależy od pożądanego efektu opóźniającego i mieści się w zakresie 1 : 0,03 oraz 1 : 0,5.

Stosuje się zwłaszcza proporcję karbamazepiny i substancji błonotwórczej w granicach 1 : 0,05 i 1 : 0,1, preferuje się jednak wartości w granicach między 1 :0,05 a 1 :0,08.

Charakterystyki uwalniania się (leku z błony osłonowej) dla tak różnych proporcji karbamazepiny i substancji błonotwórcz^ej przedstawiono na fig. 1. Jako metodę zastosowano Dissolutions Test USP XXII dla karbamazepiny (czynnik: woda z 1% dodatkiem dodecylosulfonianu sodowego).

Zaskoczeniem był fakt, że dzięki zgodnemu z wynalazkiem sposobowi natryskowego nanoszenia substancji błonotwórczej karbamazepinowej postaci lekarstwa można było zapobiec spontanicznemu jak wiadomo tworzeniu się dwuwodzianu w kontakcie karbamazepiny z wodą powiązanemu z igiełkowym narastaniem kryształów, a przez to ze złą obrabialnością.

W celu zapobieżenia sklejaniu się powleczonych cząsteczek można do zawiesiny dodać dodatkowo środek antyadhezyjny i/lub później nanieść ten środek natryskowo w złożu fluidalnym jako oddzielną suspensję (zawiesinę mechaniczną).

Na przykład nanosi się tu talk w stosunku stężenia suchej substancji lakieru do środka antyadhezyjnego w granicach 1: 0,4 i 1 : 1, zaś przeważnie w granicach 1 : 0,45 i 1 : 0,55.

Do powleczonych kryształów karbamazepiny można w znany sposób dodawać dalsze domieszki galenowych substancji pomocniczych. Tak wytworzonymi mieszaninami jak również powleczonymi kryształami można następnie napełniać kapsułki z twardej żelatyny lub sprasowywać je na podzielne tabletki. Mechaniczne obciążenie poszczególnych cząsteczek związane z wyżej wymienioną dalszą obróbką powleczonych karbamazepin, zwłaszcza przy tabletkowaniu, nie prowadzi do uszkodzenia powłoki.

Finalna postać lekarstwa wykazuje takie samo opóźnienie prędkości rozpuszczania, sprawdzone wg. metody USP XII dla karbamazepiny, jak powleczona karbamazepina (fig. 2).

Sposób według wynalazku jest objaśniony bliżej w oparciu o przykłady wykonania:

Przykład 1

Z 2,23 kg Eudragit RS 30 D, 135 g octanu propano-1,2,3-triylu rozpuszczonego w 2,35 1 wody oraz 325 g talku przeprowadzonego w stan zawiesiny w 1 l wody, wytwarza się zawiesinę. W granulatorze fluidyzacyjnym WSG 15 (f-y Glatt) zawiesina ta zostaje naniesiona natryskowo na 10 kg karbamazepiny. Następnie natryskuje się zawiesinę 625 g talku w 2 l wody. Tak uzyskany granulat zostaje wymieszany z 914 g mikrokrystalicznej celulozy, 653 g nierozpuszczalnego poliwidonu, 70 g wysoce dyspersyjnego dwutlenku krzemu i 35 g stearynianu magnezowego. Mieszanina ta jest sprasowywana na tabletki o zawartości substancji biologicznie czynnej 200, 400 lub 600 mg karbamazepiny lub też odpowiednią ilość granulatu napełnia się do kapsułek o rozmiarze nr 1.

180 979

Przykład 2

Z 340 g Eudragit RS 30 D, 20,4 g trój etylocytrynianu rozpuszczonego w 0,3 1 wody oraz 40 g talku przeprowadzonego w stan zawiesiny w 0,1 l wody, wytwarza się zawiesinę. W granulatorze fluidyzacyjnym GPCG 1 (f-y Glatt) zawiesina ta zostaje naniesiona natryskowo na 1 kg karbamazepiny przy temperaturze produktu 27-30°C. Tak uzyskany granulat zostaje wymieszany z 65 kg mikrokrystalicznej celulozy, 65 g nierozpuszczalnego poliwidonu, 7 g wysoce dyspersyjnego dwutlenku krzemu i 3,5 g stearynianu magnezowego. Mieszanina ta jest sprasowywana na tabletki o zawartości substancji biologicznie czynnej 200, 400 lub 600 mg karbamazepiny lub też odpowiednią ilość granulatu napełnia się do kapsułek o rozmiarze nr 1.

Przykład 3

Z 29 g Eudragit NE 30 D, 1,3 g octanu propano-1,2,3-triylu rozpuszczonego w 0,03 1 wody i 9 g talku przeprowadzonego w stan zawiesiny w 0,03 1 wody, wytwarza się zawiesinę. W granulatorze fluidyzacyjnym UNI Glatt zawiesina ta zostaje naniesiona natryskowo na 250 g karbamazepiny przy temperaturze produktu 27-30°C. Tak uzyskany granulat zostaje wymieszany z 16 g mikrokrystalicznej celulozy, 16 g nierozpuszczalnego poliwidonu, 2 g wysoce dyspersyjnego dwutlenku krzemu i 1 g stearynianu magnezowego. Mieszanina ta jest sprasowywana na tabletki o zawartości substancji biologicznie czynnej 200, 400 lub 600 mg karbamazepiny lub też odpowiednią ilość granulatu napełnia się do kapsułek o rozmiarze nr 1.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

I. Sposób wytwarzania karbamazepinowej postaci lekarstwa z opóźnionym uwalnianiem substancji biologicznie czynnej, polegający na fluidyzacyjnym powlekaniu substancji czynnej substancją błonotwórczą w połączeniu ze zmiękczaczem, znamienny tym, że wodny roztwór i/lub zawiesinę substancji błonotwórczej ze zmiękczaczem oraz ewentualnie środek antyadhezyjny nanosi się na karbamazepinę natryskowo, przy czym proces natryskiwania prowadzi się w granulatorze fluidyzacyjnym, po czym powleczoną karbamazepinę ewentualnie miesza się z substancjami pomocniczymi.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję błonotwórczą stosuje się mieszaninę polimetakrylanowi.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako mieszaninę polimetakrylanową stosuje się mieszaninę poliakrylanu etylu i polimetakrylanu metylu w stosunku 2 : 1 lub poliakrylanu etylu, polimetakrylanu metylu i chlorku politrójmetyloaminometakrylanowoetylowego w stosunku 1 : 2 : 0,1 lub w stosunku 1:2: 0,2.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że karbamazepinę i substancję błonotwórczą stosuje się w stosunku od 1 : 0,03 do 1 : 0,5.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancję błonotwórczą i zmiękczacz stosuje się w stosunku od 1 : 0,05 do 1 : 0,25.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancję błonotwórczą i zmiękczacz stosuje się w stosunku od 1 : 0,15 do 1 : 0,22.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zmiękczacz stosuje się octan propano-1,2,3-triylu lub trójetylocytrynian.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek antyadhezyjny stosuje się talk.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek antyadhezyjny stosuje się talk w ilości od 1 : 0,4 do 1 : 1 w stosunku do zawiesiny substancji błonotwórczej.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek antyadhezyjny nanosi się natryskowo w złożu fluidalnym jako oddzielną zawiesinę.

II. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że karbamazepinę powleczoną substancją błonotwórczą i zmiękczaczem oraz ewentualnie środkiem antyadhezyjnym napełnia się do kapsułek.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że karbamazepinę powleczoną substancją błonotwórczą i zmiękczaczem oraz ewentualnie środkiem antyadhezyjnym miesza się z substancjami pomocniczymi, po czym prasuje się na podzielne tabletki lub napełnia do kapsułek.