KR20020031419A - 트라마돌 사카리네이트를 함유하는 지효성 투여형 - Google Patents

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쿠겔만하인리히
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파퀘스, 파우쓰-베르구스
그뤼넨탈 게엠베하
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Abstract

본 발명은 피복물을 사용하여 활성을 지연시키고 활성제인 트라마돌을 트라마돌 사카리네이트의 형태로 함유하며, 임의로 다른 보조 물질을 함유하는, 트라마돌 투여형에 관한 것이다.

Description

트라마돌 사카리네이트를 함유하는 지효성 투여형{Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate}
본 발명은 임의로 기타 보조 물질과 함께, 활성 물질인 트라마돌을 트라마돌 사카리네이트로서 함유하는, 피복물에 의해 지연된 트라마돌 투여형에 관한 것이다.
매우 수용성인 트라마돌 하이드로클로라이드[(1RS,2RS)-2-([디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올 하이드로클로라이드]는 종종 심하거나 어느 정도 심한 통증의 치료용으로 사용된다.
지효성 제제 형태로 트라마돌 하이드로클로라이드를 투여하면 당해 활성 물질의 치료 효과가 개선된다. 기관에서의 반감기가 상대적으로 짧은 당해 활성 물질의 경우라도, 지연은 장기-지속형 활성 제제를 제공할 수 있도록 하며, 또한, 더욱 일정한 혈액 수준을 통해 부작용을 감소시키고 투여 처방을 환자가 더욱 잘 준수하도록 한다.
활성 물질인 트라마돌 하이드로클로라이드는 예를 들면, 지효성 막 피복물을 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유하는 약제형에 도포함으로써 지연시킬 수 있다. 그러나, 막 피복물을 사용하여 상기 활성 물질을 지연시키는 것은 극히 수용성인 이러한 종류의 활성 물질에 대한 수성 피복 시스템으로부터의 막 피복물이 종종 부적절한 확산 방벽을 구성하고, 트라마돌 하이드로클로라이드에 대한 이들 막 피복물의 투과성이 저장 동안 일반적으로 변화되기 때문에 상대적으로 값이 비싸다[참조: P.B. O'Donnell, J.W. McGinity, "Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms", Drugs and the Pharmaceutical Science, vol. 79, ed. J.W. McGinity, Marcel Decker, New York, Basle, Hong Kong 1997].
따라서, 이들 지연된 트라마돌 하이드로클로라이드 제제의 제조에는 US-PS 제5,645,858호, 제5,580,578호, 제5,681,585호 또는 제5,472,712호 및 문헌[참조: K. Bauer, "Coated Pharmaceutical Dosage Forms", Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Thesis, University of Dusseldorf, 1987] 또는 문헌[참조: F.N. Christensen, Proceed. Intern. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 17, 124, 1990]에 기재된 바와 같은 다층막을 사용하는 상대적으로 비싼 피복 공정 또는 시간-소모 조절 공정을 필요로 한다. 이러한 피복물이 유기 용매로부터 도포되는 경우, 관련된 환경 및 용매 잔여물 문제점이 트라마돌 하이드로클로라이드의 지연 비용을 추가로 증가시킨다.
따라서, 본 발명의 목적은 제조 직후 활성 물질 방출 프로파일이 노동집약적이고 고비용인 피복 공정 또는 시간-소모적이고 비용-집약적인 조절 공정없이도 보관시 안정한, 피복물을 사용하여 지연시킨 활성 물질인 트라마돌 투여형을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 상기 목적은 임의로 다른 보조 물질과 함께, 활성 물질인 트라마돌을 트라마돌 사카리네이트로서 함유하는, 지효성 피복물이 피복된 투여형을 제조함으로써 성취된다.
놀랍게도, 제조 직후 본 발명에 따르는 지연 투여형의 활성 물질 방출 프로파일은 통상적인 건조 후, 조절시켜야하는 지효성 피복없이도 보관시 안정하다.
트라마돌 사카리네이트를 제조하기 위하여, 트라마돌[(1RS,2RS)-2-([디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올] 및/또는 바람직하게는 하나 이상의 적합한 수용성 염을 사카린 및/또는 바람직하게는 하나 이상의 수용성 사카린 염과 반응시킨다. 사용되는 트라마돌 염은 트라마돌 하이드로클로라이드가 바람직하며, 사용되는 사카린 염은 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 염, 특히 바람직하게는 나트륨 염이다.
또한, 트라마돌 사카리네이트는 투여형 제조 동안에 동일 반응계에서 형성시킬 수 있다.
본 발명의 용어에서, 동일 반응계 형성이란 트라마돌의 수용성 염을 사카린의 수용성 염과 혼합하여, 습윤시킨 다음 수회 과립화하고, 임의로 압출시키고/시키거나, 기타 에너지의 유입 하에서, 바람직하게는 압력 및/또는 열을 가하면서 제형화시킴을 의미한다.
트라마돌 사카리네이트의 동일 반응계 형성의 경우, 트라마돌은 수용성 약제학적으로 허용되는 염으로서, 바람직하게는 트라마돌 하이드로클로라이드로서 사용할 수 있으며, 사용되는 사카린의 수용성 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 염, 특히 바람직하게는 나트륨 염이다.
지효성 피복 막으로 피복된, 본 발명에 따르는 투여형은 경구 투여형으로 특히 적합하다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형은 정제, 캡슐제 또는 현탁제이다.
본 발명에 따르는 다른 바람직한 양태로, 본 발명에 따르는 투여형은 임의로 캡슐에 충전되거나 정제로 타정된 형태의 다중입자, 바람직하게는 미세정제, 미세캡슐, 미세펠릿, 과립제, 활성 물질 결정 또는 펠릿, 또는 친수성 또는 친유성 액체, 바람직하게는 균질한 현탁제, 특히 바람직하게는 쥬스 또는 경구용 분산제 형태이다. 본 발명에 따르는 투여형이 입제 또는 펠릿인 경우, 이들의 크기는 바람직하게는 0.1 내지 3㎜, 특히 바람직하게는 0.5 내지 2㎜ 범위일 수 있다.
본 발명에 따르는 투여형이 미세정제인 경우, 이들의 직경은 바람직하게는 0.5 내지 5㎜, 특히 바람직하게는 1 내지 3㎜, 매우 특히 바람직하게는 1 내지 2㎜일 수 있다.
본 발명에 따르는 투여형이 활성 물질 결정, 미세입자, 미세펠릿 또는 미세캡슐인 경우, 이들의 직경은 바람직하게는 10㎛ 내지 1㎜, 특히 바람직하게는 15㎛ 내지 0.5㎜, 매우 특히 바람직하게는 30㎛ 내지 200㎛ 범위일 수 있다.
상기 양태에 따라서, 본 발명에 따르는 투여형은 추가 성분으로서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 보조 물질을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따르는 투여형이 정제 또는 미세정제인 경우, 이들은 추가적인 보조 물질로서 미세결정성 셀룰로즈, 셀룰로즈 에테르, 락토즈, 전분 및 전분 유도체, 슈가 알콜, 인산수소칼슘 및 통상의 결합제, 유동 조절제, 윤활제 및 임의로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 붕해제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 투여형이 펠릿, 입제 또는 미세펠릿인 경우, 이들은 추가적인 보조 물질로서 미세결정성 셀룰로즈, 셀룰로즈 에테르, 락토즈, 전분 및 전분 유도체, 슈가 알콜, 인산수소칼슘, 지방 알콜, 글리세롤 에스테르 또는 지방산 에스테르를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 투여형이 미세캡슐 또는 미세입자인 경우, 이들은 생산 공정의 형태에 따라서, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 보조 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 여러가지 투여형은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 여러가지 방법으로 생산할 수 있다.
본 발명에 따르는 투여형이 정제인 경우, 이들은 예를 들면, 습식, 건식 또는 열-용융 과립화 공정에 의해 생산된 과립제를 압축시키거나, 또는 트라마돌 사카리네이트를, 임의로 추가적인 보조 물질과 함께 직접 타정하여 생산할 수 있다. 또한, 정제는 피복된 펠릿, 활성 물질 결정, 미세입자 또는 미세캡슐을 압축시켜 생산할 수 있다.
본 발명에 따르는 펠릿 투여형은 고속 믹서 또는 회전식 유동층에서 압출 및 구상화에 의해, 누적 펠릿화 또는 직접적인 펠릿화에 의해 생산할 수 있다. 수분이 있는 덩어리를 압출시킨 다음 구상화시켜 펠릿을 생산하는 것이 특히 바람직하다. 미세캡슐은 통상의 미세캡슐화 공정, 예를들면, 분무 건조법, 분무 동결법 또는 코아세르베이션 (coacervation)에 의해 생산한다.
본 발명에 따르는 투여형의 하나의 바람직한 양태에서, 지효성 피복 막은 수불용성이며, 임의로 개질된 천연 및/또는 합성 중합체, 천연, 반합성 또는 합성 왁스, 지방 또는 지방 알콜, 또는 2종 이상의 상기-언급한 성분의 혼합물을 기본으로하는 것이 바람직하다.
지효성 피복물을 생산하는데 사용되는 수불용성 중합체는 바람직하게는 폴리(메트)아크릴레이트, 특히 바람직하게는 폴리(C1-4)알킬 (메트)아크릴레이트, 폴리(C1-4)디알킬아미노(C1-4)알킬 (메트)아크릴레이트 및/또는 이들의 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 단량체 몰 비가 2:1인 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 (상표명: Eudragit NE30DR), 단량체 몰 비가 1:2:0.1인 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트-클로라이드 (상표명: Eudragit RSR), 단량체 몰 비가 1:2:0.2인 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트-클로라이드의 공중합체 (상표명: Eudragit RLR), 또는 상기-언급한 2종 이상의 공중합체의 혼합물이다. 이들 피복 물질은 30중량% 수성 라텍스 분산액으로서, 즉, Eudragit RS30DR, Eudragit NE30DR또는 Eudragit RL30DR로서 시판되며, 피복용으로 사용하는 것이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 투여형의 지효성 피복물을 생산하는데 사용할 수 있는 다른 바람직한 수불용성 중합체는 임의로 추가의 보조 물질과 배합된 폴리비닐 아세테이트이다. 이들은 폴리비닐 아세테이트 27중량%, 포비돈 2.5중량% 및 나트륨 라우릴설페이트 0.3중량%를 함유하는 수성 분산액(상표명: Kollicoat SR 30DR)으로서 시판된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형의 지효성 피복물은 수불용성 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 알킬 셀룰로즈(예: 에틸 셀룰로즈) 또는 셀룰로즈 에스테르(예: 셀룰로즈 아세테이트)를 기본으로 한다. 에틸 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 아세테이트 피복물은 수성 슈도라텍스 분산액으로부터 도포되는 것이 바람직하다. 수성 에틸 셀룰로즈 슈도라텍스 분산액은 30중량% 분산액(상표명: AquacoatR) 또는 25중량% 분산액(상표명: SureleaseR)으로 시판된다.
천연, 반합성 또는 합성 왁스, 지방 또는 지방 알콜로서, 본 발명에 따르는 투여형의 지효성 피복물은 카르나우바(carnauba) 왁스, 밀납, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노베헤네이트(상표명: Compritol ATO888R), 글리세롤 디트리팔미토스테아레이트(상표명: Precirol ATO5R), 미세결정성 왁스, 세틸 알콜, 세틸스테아릴 알콜 또는 2종 이상의 이들 성분의 혼합물을 기본으로하는 것이 바람직할 수 있다.
지효성 피복물이 수불용성이며, 임의로 개질된 천연 및/또는 합성 중합체를 기본으로하는 경우, 피복 분산액 또는 용액은 필요한 최소 막 온도로 저하시키기 위하여, 적합한 중합체 이외에 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 생리학적으로 허용되는 가소제를 함유할 수 있다.
적합한 가소제의 예는 C6-40지방족 또는 방향족 디카복실산 및 C1-8지방족 알콜의 친유성 디에스테르(예: 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 또는 디에틸 세바케이트), 친수성 또는 친유성 시트르산 에스테르(예: 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트 또는 아세틸트리에틸 시트레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 에스테르(예: 트리아세틴), MyvacetR(아세틸화 모노- 및 디글리세라이드, C23H44O5내지 C25H47O7), 중간쇄 트리글리세라이드(상표명: MiglyolR), 올레산 또는 2종 이상의 상기 가소제의 혼합물이다.
Eudragit RSR및 임의로 트리에틸 시트레이트를 함유하는 Eudragit RLR의 수성 분산액이 바람직하다.
본 발명에 따르는 투여형의 지효성 피복물은 사용되는 중합체(들)의 양을 기준으로 하여, 5 내지 50중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 40중량%, 매우 특히 바람직하게는 10 내지 30중량%의 양의 가소제를 함유한다. 각각의 경우, 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트의 경우, 더 많은 양의 가소제, 바람직하게는 110중량% 이하의가소제를 사용할 수도 있다.
지효성 피복물은 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 다른 보조 물질, 예를들면, 윤활제(예: 탈쿰 또는 글리세롤 모노스테아레이트), 착색 안료(예: 산화철 또는 이산화티탄) 또는 계면활성제(예: Tween 80R)을 함유할 수 있다.
본 발명의 따르는 투여형의 제조 직후 수득되는 트라마돌 방출 프로파일은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로, 예를 들면, 피복물의 두께에 의하거나 피복물의 구성분으로서 추가적인 보조 물질을 사용하여 조정할 수 있다. 적합한 보조 물질의 예는 친수성 또는 pH-의존성 공극-형성제(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트-프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트-숙시네이트, 락토즈, 폴리에틸렌 글리콜 또는 만니톨), 수용성 중합체(예: 폴리비닐 피롤리돈) 또는 수용성 셀룰로즈(예: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 셀룰로즈)이다.
지연을 추가로 향상시키기 위하여, 지효성 피복물은 알킬화 이산화규소(Aerosil R972R로서 시판됨) 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 불용성 또는 친유성 보조 물질을 함유할 수 있다.
트라마돌 사카리네이트를 방출시키기 위한 본 발명에 따르는 투여형은 추가로 pH의 작용에 따라 용해되는 장용성 피복물을 가질 수 있다. 상기 피복물로 인하여, 본 발명에 따르는 투여형은 위장을 용해되지 않은 상태로 통과할 수 있으며, 트라마돌 사카리네이트는 장관에서만 방출된다. 장용성 피복물은 pH 5 내지 7.5사이에서 용해되는 것이 바람직하다. 장용성 피복물은 단량체 몰 비가 1:1인 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체(상표명: Eudragit LR), 단량체 몰 비가 1:2인 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체(상표명: Eudragit SR), 단량체 몰 비가 1:1인 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체(상표명: Eudragit L30D-55R), 단량체 몰 비가 7:3:1인 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체(상표명: Eudragit FSR), 쉘락, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트-숙시네이트, 셀룰로즈 아세테이트-프탈레이트 또는 2종 이상의 이들 성분의 혼합물을 기본으로하는 것이 바람직하며, 이는 또한 임의로 상기-언급한 수불용성 폴리(메트)아크릴레이트와 바람직하게는 Eudragit NE30DR및/또는 Eudragit RLR및/또는 Eudragit RSR와의 배합물로 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 투여형의 피복물은 특정 피복에 적합한, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법으로, 예를 들면, 용액, 분산액 또는 현탁액의 분무, 열-용융 방법 또는 분말 도포법에 의해 도포할 수 있다. 용액, 분산액 또는 현탁액은 수성 또는 유기 용액 또는 분산액의 형태로, 바람직하게는 수성 분산액의 형태로 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 유기 용매로는 알콜(예: 에탄올 또는 이소프로판올), 케톤(예: 아세톤), 에스테르(예: 에틸 아세테이트) 및 염화 탄화수소(예: 디클로로메탄)이며, 알콜과 케톤이 바람직하다. 또한, 상기-언급한 용매중 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
이들 방법은 최신 과학 기술, 예를 들면, 문헌[참조: H. Sucker,georg Thieme Verlag, 1991, pages 347 et seq.]로부터 공지되어 있다. 이들 문헌은 본 명세서에서 참조로서 인용되며 따라서 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명에 따르는 투여형이 다중입자인 경우, 지효성 피복물은, 제조 후, 트라마돌 사카리네이트를 함유하는 다중입자형을 수성 및/또는 유기 매질, 바람직하게는 수성 매질로부터 적합한 중합체와 임의로 기타 보조 물질을 사용하여 유동층 방법에 의해 피복시키며, 피복은 조절하지 않고 피복물을 유동층에서 통상의 온도에서 동시에 건조시키는 것이 바람직하다. 폴리(메트)아크릴레이트 피복물의 경우, 피복물은 바람직하게는 30 내지 50℃, 특히 바람직하게는 35 내지 45℃ 범위의 공기 주입 온도에서 건조시킨다.
셀룰로즈, 예를들어, 에틸 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 아세테이트를 기본으로 하는 피복물의 경우, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 바람직하게는 55 내지 65℃ 범위의 온도에서 건조시킨다.
왁스 피복물은 유동층에서 열-용융 방법으로 도포할 수 있으며, 피복 후, 적절한 용융 범위 이하의 온도에서 냉각시켜 고화를 완결시킨다. 또한, 왁스 피복물은 유기 용매중 이의 용액을 분무하여 도포할 수도 있다.
활성 물질 방출 프로파일을 추가로 개질시키기 위하여, 본 발명에 따르는 지효성 투여형은 바람직하게는 균질한 분산물로서, 지효성 매트릭스중의 트라마돌 사카리네이트를 함유할 수 있다.
사용할 수 있는 매트릭스 물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 생리학적으로 적합한 친수성 물질이다. 사용되는 친수성 매트릭스 물질은 바람직하게는 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스테르 및/또는 아크릴계 수지이다. 사용되는 매트릭스 물질로서 특히 바람직한 것은 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈, 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이들의 염, 아미드 또는 에스테르와 같은 이들의 유도체이다.
기타 바람직한 매트릭스 물질은 소수성 중합체, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알콜 또는 상응하는 에스테르 또는 에테르와 같은 소수성 물질, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 것들이다. 사용되는 소수성 물질로서 C12-30지방산 모노- 또는 디글리세라이드 및/또는 C12-30지방 알콜 및/또는 왁스, 또는 이들의 혼합물이 특히 바람직하다.
상기-언급한 친수성 및 소수성 물질의 혼합물을 지효성 매트릭스 물질로서 사용할 수 있다.
지효성 매트릭스는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형은 활성 물질 트라마돌을 지연된 형태 뿐만 아니라 비-지연된 형태로, 예를 들면, 트라마돌 하이드로클로라이드로서 함유한다. 즉시 방출된 활성 물질과 배합함으로써, 통증을 신속하게 경감시키기위한 높은 초기 투여량을 달성할 수 있다. 이어서 지연된 형태로부터의 서방성은 진통 효과가 사라지는 것을 방지한다.
환자에게 투여되는 트라마돌의 양은 예를 들면, 환자의 체중, 통증 또는 질병의 중증도의 함수에 따라 다양하다. 투여되는 트라마돌의 양 및 이의 방출은 최대 1일 2회, 바람직하게는 1일 1회만 투여하도록 조절하는 것이 바람직하다.
1일 1회 투여의 경우, 본 발명에 따르는 투여형은 바람직하게는 10 내지 1200㎎, 특히 바람직하게는 20 내지 1000㎎, 매우 특히 바람직하게는 100 내지 800㎎의 트라마돌을 함유한다.
1일 2회 투여의 경우, 본 발명에 따르는 투여형은 바람직하게는 5 내지 600㎎, 특히 바람직하게는 10 내지 500㎎, 매우 특히 바람직하게는 50 내지 400㎎의 트라마돌을 함유한다.
본 발명에 따르는 투여형은 통증 치료용 또는 요실금, 기침, 염증 반응, 알러지성 반응, 우울증, 약물 중독, 알콜 중독, 위염, 설사, 심장혈관 질환, 호흡기 질환, 정신병 또는 간질의 치료용으로 바람직하게 사용할 수 있으며, 특히 바람직하게는 통증 치료용 또는 요실금 또는 기침 치료용으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 투여형은 제조 직후, 이들의 활성 물질 방출 프로파일이 일반적으로 건조 단계가 후속되는, 조절 단계 또는 값비싼 피복 공정을 수행할 필요없이 보관시 안정한 잇점을 갖는다. 이는 제조 시간을 감소시켜 본 발명에 따르는 투여형의 제조 단가를 절감시킬 수 있도록 한다.
또한, 수성 매질로부터 도포된 지효성 피복물이 제공된, 본 발명에 따르는투여형으로부터 활성 물질 트라마돌의 방출은 놀랍게도, 트라마돌 하이드로클로라이드로서 활성 물질 트라마돌을 함유하는, 동일한 조성의 지효성 피복물이 제공된 투여형보다 훨씬 더 지연시킨다. 수성 매질로부터 지효성 피복 막의 도포는 고가의 회수 단계 또는 유기 용매가 필요없으며, 본 발명에 따르는 투여형이 더이상 용매 잔여물을 함유하지 않는 추가의 장점을 갖는다.
본 발명에 따르는 투여형의 추가 특징은 이들로부터의 활성 물질 트라마돌의 방출이 통상적인 체제내에서 방출 조건의 변화, 예를 들면, 완충액의 이온 농도, 계면-활성 물질의 존재 또는 상이한 기계적 스트레스의 인가에 의해 영향받지 않는다는 것이다.
본 발명에 따르는 투여형의 방출 프로파일은 다음과 같이 측정한다:
본 발명에 따르는 투여형은 문헌[참조: European Pharmacopoeia]에 기재된 바와 같이, 케이지 장치 또는 패들 교반기에서, 37 ± 0.5℃의 방출 중간 온도와, 패들 교반기의 경우 100rpm 또는 50rpm의 회전 속도로 2시간 동안, pH 1.2의 인공 위액 600㎖중에서 시험한다. 이어서 투여형을 추가로 8시간 동안 pH 7.2의 인공 위액 900㎖중에서 시험한다. 주어진 시간에서 방출된 트라마돌 사카리네이트의 양을 HPLC로 측정한다. 나타낸 수치는 각 경우 샘플 3개 이상에 대한 것을 평균한 것이다.
본 발명을 하기에서 실시예 1 내지 11로 설명한다. 이들 설명은 단지 일례로서 제시되는 것이며 본 발명의 일반적인 의도를 제한하지 않는다.
실시예 1
트라마돌 사카리네이트를 제조하기 위하여, 등몰량의 트라마돌 하이드로클로라이드[(1RS,2RS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올 하이드로클로라이드]와 사카린 나트륨 또는 사카린 나트륨 이수화물을 각각 최소량의 물에 가열하면서 완전히 용해시킨다. 이어서 상기 두 용액을 함께 교반하며서 혼합한다. 냉각시, 트라마돌 사카리네이트가 단시간후에 수용액으로부터 결정화되며 통상의 방법으로 단리하여 에탄올로 정제한다.
펠릿의 제조:
트라마돌 사카리네이트 2500g과 미세결정성 셀룰로즈(상표명: Avicel PH 105R, FMC)를 10분 동안 Diosna P25 고속 혼합기에서 혼합한 다음, 탈염수 3300g으로 10분 동안 과립화한다. 습한 과립제를 1.0 x 2.0㎜ 압출 다이가 장착된 NICA E140 압출기 중에서 압출시키고, 습한 압출물을 NICA 구상화기에서 15분 동안 800rpm에서 2.7㎏ 배치로 구상화시킨다. 이어서 펠릿을 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시킨다. 입자 크기 범위가 800 내지 1250㎛인 펠릿의 수율은 90% 이상이다.
피복물의 도포:
상기 펠릿(800 내지 1250㎛) 3㎏을 유동층(Huttlin HKC05)에서 하기 조성의 수성 분산액으로 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 16%(개시 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가될 때까지 피복시킨다. 상기 피복물 도포는 13중량%(개시 펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 이어서, 펠릿을 10분 동안 45℃의 유동층에서 건조시킨다.
펠릿 3㎏에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR1049.0g
Eudragit RL 30 DR296.0g
트리에틸 시트레이트 80.7g
글리세롤 모노스테아레이트 20.2g
Tween 80R1.9g
탈이온수 1074.2g
총: 2522.0g
지효성 피복물이 제공된 펠릿 345㎎은 활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎에 상응하는 트라마돌 사카리네이트 149㎎을 함유한다.
방출 프로파일은 상기 표시된 방법으로 케이지 장치에서 측정하며 하기 표 1과 도 3에 나타낸다.
시간(분) 활성 물질 총 투여량중의 방출된 트라마돌 사카리네이트%
0 0
60 11
120 32
180 46
240 57
300 67
360 76
480 93
600 105
지효성 피복물이 제공된, 상기 방법으로 생산된 펠릿으로부터의 활성 물질 방출을 상기 표시한 방법으로 하기 표 2에 따르는 상이한 조성의 방출 매질중에서 시험한다:
a) pH 1.2의 위액중에서 2시간 및 pH 7.2의 장액중에서 10시간
b) pH 1.2의 위액중에서 10시간
c) pH 6.0의 장액중에서 10시간
d) pH 7.2의 장액중에서 10시간
e) pH 1.2의 위액중에서 2시간 및 pH 7.2의 장액중에서 10시간, 각각의 경우 Tween 80® 0.1%를 함유함
이들 실험 결과를 도 1에 나타내는데, 여기서 지효성 피복물이 제공된 트라마돌 사카리네이트 펠릿의 방출 프로파일은 방출 매질의 조성 변화에 거의 영향을 받지 않음을 알 수 있다. pH, 이온 농도 또는 계면-활성 물질의 존재 어느 것도 지효성 피복물이 제공된 펠릿의 방출 프로파일에 영향을 주지 않는다.
비교 실시예 1
트라마돌 하이드로클로라이드를 함유하는 펠릿의 제조:
트라마돌 하이드로클로라이드 275g, 미세결정성 셀룰로즈(상표명: Avicel PH 105R, FMC) 75g 및 치환도가 낮은 하이드록시프로필 셀룰로즈(1-HPC LH31R) 150g을 10분 동안 Kenwood Chef 플래너터리 믹서에서 혼합한 다음 탈염수 250g으로 10분 동안 과립화한다. 습한 과립제를 1.0 x 2.0㎜ 압출 다이가 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시켜, 습한 압출물을 NICA 구상화기에서 15분 동안 800rpm으로 구상화시킨다. 이어서 펠릿을 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시킨다. 입자 크기 범위가 800 내지 1250㎛인 펠릿의 수율은 90% 이상이다.
피복물의 도포:
상기 펠릿(800 내지 1250㎛) 320g을 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 하기 조성의 수성 분산액으로, 26 내지 32℃의 제품 온도에서 중량이 25%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가할 때 까지 피복시킨다. 상기 피복 도포는 16중량%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 이어서, 펠릿을 10분 동안 45℃의 유동층에서 건조시킨다.
펠릿 320g에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR152.8g
Eudragit RL 30 DR13.9g
트리에틸 시트레이트 15.0g
탈쿰 15.0g
탈염수 203.3g
총 400.0g
지효성 피복물이 제공된 펠릿 228㎎은 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎을 함유한다.
방출 프로파일을 상기 표시된 방법으로 케이지 장치에서 측정한다. 이들 실험과 본 발명에 따르는 실시예 1의 펠릿에 대한 실험의 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4로부터 알수 있는 바와 같이, 지효성 피복물에 제공된 트라마돌 사카리네이트 펠릿은 10시간에 걸쳐 활성 물질 방출을 나타내는 반면, 단기 지연후, 지효성 피복물이 제공된 트라마돌 하이드로클로라이드 펠릿은 중합체 피복물의 두께가 더 두껍고 피복 중합체 조성의 투과성이 더 약한데도 불구하고, 단지 4시간내에 활성 물질을 거의 모두 방출한다.
또한, 활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드 및 트라마돌 사카리네이트의 고유 방출을 측정한다.
고유 활성 물질 방출을 트라마돌 하이드로클로라이드와 트라마돌 사카리네이트 둘 다에 대해 탈염수(37 ± 0.5℃)중에서 USP 24-NF19 1차 부록 (pp. 2706 et seq.)에 기재된 방법 "<1087> 고유 해리법"을 사용하여 측정한다. 상기 2종의 활성 물질 각각의 고유 방출을 누적 활성 물질 방출 구배로부터 펠릿의 10%가 방출되는 시간까지 계산한다. ㎎·분-1·㎝-2의 방출 속도로 하기에 나타낸다.
수중 고유 방출:
트라마돌 하이드로클로라이드: 21㎎·분-1·㎝-2
트라마돌 사카리네이트: 2㎎·분-1·㎝-2
고유 활성 물질 방출에서의 차이는 트라마돌 사카리네이트가 약제학적 형태로부터 트라마돌 하이드로클로라이드보다 더욱 천천히 방출되며 따라서 확산 방벽을 더욱 천천히 투과함을 자명하게 나타낸다.
실시예 2
펠릿의 제조:
트라마돌 사카리네이트 505g과 미세결정성 셀룰로즈(Avicel PH105R, FMC) 505g을 10분 동안 Kenwood Chef 플래너터리 혼합기에서 혼합한 다음 10분 동안 탈염수 630g으로 과립화한다. 습한 과립제를 1.0 x 2.0㎜ 압출 다이가 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고 습한 압출물을 NICA 구상화기에서 15분 동안 800rpm으로 구상화시킨다. 이어서, 펠릿을 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시킨다. 입자 크기 범위가 800 내지 1250㎛인 펠릿의 수율은 90% 이상이다.
피복물의 도포:
상기 펠릿(800 내지 1250㎛) 200g을 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 다음 조성의 수성 분산액으로 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 27%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가할 때 까지 피복시킨다. 상기 피복은 21중량%(출발펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 이어서, 피복시킨 펠릿을 45℃의 유동층에서 10분 동안 건조시킨다.
펠릿 200g에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR108.6g
Eudragit RL 30 DR30.6g
트리에틸 시트레이트 8.3g
글리세롤 모노스테아레이트 2.1g
Tween 80R0.2g
탈염수 111.2g
총 261.0g
지효성 피복물이 제공된 펠릿 379㎎은 트라마돌 사카리네이트 149㎎을 함유하며, 이는 활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎에 상응한다.
방출 프로파일을 상기한 방법으로 케이지 장치에서 측정하여 하기 표 3과 도 3에 나타낸다. 상기한 조건으로부터 벗어나서, 피복시킨 펠릿을 pH 7.2의 인공 장액중에서 10시간 동안 시험한다.
시간(분) 활성 물질의 총 투여량중의 트라마돌 사카리네이트 %
0 0
60 3
120 14
180 26
240 35
300 46
360 56
480 74
600 91
720 100
실시예 3
펠릿의 제조:
트라마돌 사카리네이트 505g과 미세결정성 셀룰로즈 (Avicel PH105®, FMC) 505g을 10분 동안 Kenwood Chef 플래너터리 혼합기에서 혼합한 다음 10분 동안 탈염수 630g으로 과립화한다. 습한 과립제를 1.0 x 2.0㎜ 압출 다이가 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고 습한 압출물을 NICA 구상화기에서 15분 동안 800rpm으로 구상화시킨다. 이어서, 펠릿을 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시킨다. 입자 크기 범위가 800 내지 1250㎛인 펠릿의 수율이 90% 이상이다.
피복물의 도포:
상기 펠릿 (800 내지 1250㎛) 200g을 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 하기 조성의 수성 분산액으로 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 21%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가할 때 까지 피복시킨다. 상기 피복은 14중량%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 피복시킨 펠릿을 피복시키고 통상의 건조후 직접 또는 40℃ 건조 캐비넷에서 15시간 동안 조절한 후 방출 시험한다.
펠릿 200g에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR80.0g
Eudragit RL 30 DR20.0g
트리에틸 시트레이트 6.0g
탈쿰 6.0g
탈염수 88.0g
총 200.0g
지효성 피복물이 제공된 펠릿 361㎎은 트라마돌 사카리네이트 149㎎을 함유하며, 이는 활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎에 상응한다.
방출 프로파일을 각 경우에 대해 상기한 방법으로 케이지 장치에서 측정하여 하기 표 4, 및 비-조절 펠릿의 경우, 도 3에 나타낸다.
시간(분) 활성 물질의 총투여량 중의 방출된트라마돌 사카리네이트 %; 조절하지않은 것 활성 물질의 총투여량 중의 방출된트라마돌 사카리네이트 %; 40℃에서15시간 조절
0 0 0
60 16 15
120 29 27
180 37 34
240 45 41
360 63 57
480 79 73
600 92 87
조절하지 않은 것과 조절한 활성 물질 방출에 대한 수치 사이의 대략 5%의 차이는 실험 수치의 통상적인 분산치에 상응하며, 따라서 피복물 도포후 조절은 방출 프로파일에 영향을 주지 않는다.
실시예 4
펠릿의 제조:
트라마돌 사카리네이트 252.5g과 미세결정성 셀룰로즈(Avicel PH105R, FMC) 252.5g을 10분 동안 Kenwood Chef 플래너터리 혼합기에서 혼합한 다음, 10분 동안 탈염수 338.0g으로 과립화한다. 습한 과립제를 1.0 x 2.0㎜ 압출 다이가 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고 습한 압출물을 NICA 구상화기에서 15분 동안 800rpm으로 구상화시킨다. 이어서, 펠릿을 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시킨다. 입자 크기 범위가 800 내지 1250㎛인 펠릿의 수율은 90% 이상이다.
피복물의 도포:
상기 펠릿 (800 내지 1250㎛) 170g을 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 하기 조성의 수성 분산액으로 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 28%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가할 때 까지 피복시킨다. 상기 피복은 20중량%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 이어서, 피복시킨 펠릿을 45℃의 유동층에서 10분 동안 건조시킨다.
펠릿 170g에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR68.1g
Eudragit RL 30 DR45.4g
트리에틸 시트레이트 6.8g
탈쿰 6.8g
탈염수 99.9g
총 227.0g
지효성 피복물이 제공된 펠릿 381㎎은 트라마돌 사카리네이트 149㎎을 함유하며, 이는 활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎에 상응한다.
방출 프로파일을 상기한 방법으로 케이지 장치에서 측정하여 하기 표 5과 도 3에 나타낸다. 상기한 조건으로부터 벗어나서, 피복시킨 펠릿을 pH 7.2의 인공 장액중에서 6시간 동안 시험한다.
시간(분) 활성 물질의 총투여량 중의 방출된 트라마돌 사카리네이트 %
0 0
30 4
120 62
240 94
300 99
480 100
실시예 5
펠릿의 제조:
트라마돌 사카리네이트 505.0g과 미세결정성 셀룰로즈(상표명: Avicel PH105R, FMC) 505.0g을 10분 동안 Kenwood Chef 플래너터리 혼합기에서 혼합한 다음 10분 동안 탈염수 630.0g으로 과립화한다. 습한 과립제를 1.0 x 2.0㎜ 압출 다이가 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고, 습한 압출물을 NICA 구상화기에서 15분 동안 800rpm으로 구상화시킨다. 이어서, 펠릿을 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시킨다. 입자 크기 범위가 800 내지 1250㎛인 펠릿의 수율은 90% 이상이다.
피복물의 도포:
상기 펠릿 (800 내지 1250㎛) 200g을 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 다음 조성의 수성 분산액으로 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 20%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가할 때 까지 피복시킨다. 상기 피복은 16중량%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 이어서, 피복시킨 펠릿을 45℃의 유동층에서 10분 동안 건조시킨다.
펠릿 200g에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR106.1g
트리에틸 시트레이트 6.4g
글리세롤 모노스테아레이트 1.6g
Tween 80R0.2g
탈염수 84.7g
총 199.0g
지효성 피복물이 제공된 펠릿 358㎎은 트라마돌 사카리네이트 149㎎을 함유하며, 이는 활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎에 상응한다.
방출 프로파일을 상기한 방법으로 케이지 장치에서 측정하여 하기 표 6과 도 3에 나타낸다. 상기한 조건으로부터 벗어나서, 피복시킨 펠릿을 pH 7.2의 인공 장액중에서 14시간 동안 시험한다.
시간(분) 활성 물질의 총투여량 중의 방출된 트라마돌 사카리네이트 %
0 0
60 0
120 0
180 0
240 2
300 3
360 5
420 7
480 8
600 10
720 12
840 14
960 15
실시예 6
지효성 피복물이 제공된 트라마돌 사카리네이트의 저장 안정성 시험:
지효성 피복물이 제공된, 실시예 1에 따라서 제조된 펠릿을 밀폐된 유리 용기에서 1주 또는 2주간, 30℃, 70% 상대습도에서, 또는 40℃ 건조상태, 또는 40℃, 75% 상대습도에서 저장하고, 저장 후, 상기 방법으로 각 경우의 방출 프로파일을 측정한다. 상기한 조건으로부터 벗어나서, 피복시킨 펠릿을 pH 7.2의 인공 장액중에서 10시간 동안 시험한다.
이들 실험 결과를 도 2에 나타내는데, 여기서, 30℃, 70% 상대습도, 및 40℃ 건조상태에서의 저장은 활성 물질 방출 프로파일에 전혀 영향을 주지 않음을 알 수 있다. 40℃, 75% 상대습도에서 저장 후라도, 부분적으로 응집된 펠릿으로부터의 방출은 매우 약간만 저하되었다. 따라서, 제조 직후, 본 발명에 따르는 트라마돌 사카리네이트의 투여형은 활성 물질의 지연된 방출 프로파일을 나타내며, 이는 조절하지 않더라도 저장시 안정하다.
실시예 7
펠릿의 제조:
트라마돌 사카리네이트 250g과 미세결정성 셀룰로즈(Avicel PH105R, FMC) 250g을 10분 동안 Kenwood Chef 플래너터리 혼합기에서 혼합한 다음 10분 동안 탈염수 443g으로 과립화한다. 습한 과립제를 1.0 x 2.0㎜ 압출 다이가 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고, 습한 압출물을 NICA 구상화기에서 15분 동안 800rpm으로 구상화시킨다. 이어서, 펠릿을 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시킨다. 입자 크기 범위가 800 내지 1250㎛인 펠릿의 수율은 90% 이상이다.
피복물의 도포:
상기 펠릿 (800 내지 1250㎛) 170g을 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 하기 조성의 수성 분산액으로 35 내지 40℃의 제조 온도에서, 중량이 5%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가할 때 까지 피복시킨다. 이어서, 피복시킨 펠릿을 60℃의 건조 캐비넷에서 2시간 동안 건조시킨다.
펠릿 170g에 대한 수성 분산액:
Surelease E-7-7050R* 34.0g
탈염수 23.0g
총 57.0g
* 25% 수성 에틸 셀룰로즈 슈도라텍스 분산액.
TLVKSEHLSMS 즉시 사용가능한 분산액은 가소제로서 디부틸 세바케이트와 윤활제로서 이산화실리콘을 함유한다.
지효성 피복물이 제공된 펠릿 313㎎은 트라마돌 사카리네이트 149㎎을 함유하며, 이는 활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎에 상응한다.
방출 프로파일을 상기한 방법으로 케이지 장치에서 측정하여 하기 표 7과 도 3에 나타낸다.
시간(분) 활성 물질의 총투여량 중의 방출된 트라마돌 사카리네이트 %
0 0
30 15
120 58
240 69
300 71
480 76
600 79
실시예 8
정제의 제조:
정제당 조성:
트라마돌 사카리네이트 149㎎
셀락토즈 146㎎
마그네슘 스테아레이트 3㎎
셀락토즈와 마그네슘 스테아레이트를 체질한 다음 텀블링 믹서(Bohle, LM 40)중에서 10분 동안 트라마돌 사카리네이트와 함께 균질하게 혼합한다. 상기 혼합물을 다이가 있는 Korsch EKO 편심 프레스상에서 압축시켜 높이가 대략 5㎜이고 곡률 반경이 8㎜인 10㎜ 드래기형 정제를 수득한다.
피복물의 도포:
이들 정제 2000개를 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 다음 조성의 수성 분산액으로, 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 6.5중량%(출발 정제의 중량을 기준으로 하여)로 증가될 때 까지 피복시킨다. 상기 피복물 도포는 5.0중량%(출발 정제의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 피복시킨 정제를 40℃의 건조 캐비넷에서 10분 동안 건조시킨다.
정제 2000개에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR69.7g
Eudragit RL 30 DR29.8g
트리에틸 시트레이트 6.0g
글리세롤 모노스테아레이트 1.5g
Tween 80R0.1g
탈염수 92.4g
총 199.5g
방출 프로파일을 상기한 방법으로 패들 교반기중에서 측정하여 하기 표 8에 나타낸다.
비교 실시예 2
정제의 제조:
정제당 조성:
트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎
셀락토즈 98㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
셀락토즈와 마그네슘 스테아레이트를 체질한 다음 텀블링 믹서(Bohle, LM 40)중에서 10분 동안 트라마돌 하이드로클로라이드와 함께 균질하게 혼합한다. 상기 혼합물을 다이가 있는 Korsch EKO 편심 프레스상에서 압축시켜 높이가 대략 5㎜이고 곡률 반경이 8㎜인 9㎜ 드래기형 정제를 수득한다.
피복물의 도포:
이들 정제 2000개를 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 하기 조성의 수성 분산액으로, 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 6.5중량%(출발 정제의 중량을 기준으로 하여)로 증가될 때 까지 피복시킨다. 상기 피복물 도포는 5.0중량%(출발 정제의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 피복시킨 정제를 40℃의 건조 캐비넷에서 10분 동안 건조시킨다.
정제 2985개에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR69.7g
Eudragit RL 30 DR29.8g
트리에틸 시트레이트 6.0g
글리세롤 모노스테아레이트 1.5g
Tween 80R0.1g
탈염수 92.4g
총 199.5g
방출 프로파일을 상기한 방법으로 패들 교반기중에서 측정하여 하기 표 8에 나타낸다.
시간(분) 활성 물질의 총투여량 중의 방출된트라마돌 사카리네이트 % 활성 물질의 총투여량중의 방출된트라마돌 하이드로클로라이드 %
0 0 0
30 1 2
240 9 91
480 17 96
720 25 98
활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드의 90% 이상이 4시간 내에 피복된 정제로부터 방출된 반면, 트라마돌 사카리네이트는 피복된 정제로부터 더욱 천천히 일정한 속도로 방출되며, 12시간후 총 투여량의 25%만이 방출되었다. 여기서 다시 동일한 확산 방벽을 갖는 트라마돌 사카리네이트의 해리 속도가 트라마돌 하이드로클로라이드의 경우에서보다 더 크게 지연됨이 명백하며, 후자와는 대조적으로, 막층의 두께가 더 작더라도 제로-순(zero-order) 방출 카이네틱으로 된다.
실시예 9
펠릿의 제조:
트라마돌 하이드로클로라이드 500g, 나트륨 사카리네이트 345g 및 미세결정성 셀룰로즈(Avicel PH 101R) 845g을 10분 동안 혼합한 다음, 당해 목적에 충분한 양의 탈염수로 10분 동안 입제화시킨다. 과립화시킨 후, 과립제를 0.8 x 1.6㎜ 압출 다이가 장착된 Nica E140 압출기에서 압출시키고 압출물을 충분한 양의 물로 다시 과립화시켜 플라스틱 질량을 수득한다. 이를 다시 압출시킨다. 습한 압출물을 Nica 타입 S450 구상화기에서 구상화시킨다. 건조 캐비넷에서 건조시킨 후, 펠릿을 등급화하면, 크기 범위가 0.63 내지 1.0㎜인 펠릿은 90% 이상이다.
피복물의 도포:
상기 펠릿 1000g을 유동층(Huttlin HKC05)에서 다음 조성의 수성 분산액으로, 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 20%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가될 때 까지 피복시킨다. 상기 피복물 도포는 16중량%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다, 이어서 펠릿을 45℃의 유동층에서 10분 동안 건조시킨다.
펠릿 1000g에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR499.5g
Eudragit RL 30 DR166.5g
트리에틸 시트레이트 40.0g
글리세롤 모노스테아레이트 10.0g
Tween 80R1.1g
탈염수 612.9g
총 1330g
피복시킨 펠릿을 캡슐에 충전:
지효성 피복물이 제공된 펠릿 406㎎(활성 물질 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎의 함량에 상응함)을 Zanasi E6 캡슐화 기계상에서 0호 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
방출 프로파일은 상기한 방법으로 케이지 장치에서 측정하고 하기 표 9와 도 3에 나타낸다. 상기한 조건으로부터 벗어나서, 피복시킨 펠릿을 pH 7.2의 인공 장액중에서 10시간 동안 시험한다.
시간(분) 활성 물질의 총투여량 중의 방출된 트라마돌 사카리네이트 %
0 0
60 7
120 22
240 53
480 91
600 99
720 100
실시예 10
펠릿을 실시예 4에 따라서 제조한다.
상기 펠릿 (800 내지 1250㎛) 400g을 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 다음 조성의 수성 분산액으로, 26 내지 30℃의 제조 온도에서, 중량이 25%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)로 증가될 때까지 피복시킨다. 상기 피복물 도포는 20중량%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 피복시킨 펠릿을 40℃의 유동층 장치에서 10분 동안 건조시킨다.
펠릿 400g에 대한 수성 분산액:
Eudragit RS 30 DR200.0g
Eudragit RL 30 DR66.7g
트리에틸 시트레이트 16.0g
글리세롤 모노스테아레이트 4.0g
Tween 80R0.5g
탈염수 212.8g
총 500.0g
지효성 피복물이 제공된 펠릿 373㎎은 트라마돌 사카리네이트 149㎎을 함유하며, 이는 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎의 투여량에 상응한다.
정제의 제조:
정제당 조성:
피복시킨 펠릿 373㎎
Kollidon CLR22.4㎎
Avicel PH 101R142.0㎎
마그네슘 스테아레이트 2.6㎎
총 540㎎
지효성 피복물이 제공된 펠릿을 5분 동안 텀블링 믹서(Bohle, LM 40)에서 Kollidon CLR(가교결합된 폴리비닐피롤리돈)과 혼합한 다음, 추가로 10분 동안 미세결정성 셀룰로즈(Avicel PH 101R) 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 상기 혼합물을 회전식 타정기(Fette, P1200)에서 중량이 500㎎이고, 직경이 12㎜이며 경도가 100 내지 130 N인, 원형의 이중면 정제로 압축시킨다.
수성 매질에서, 이들 정제는 1 내지 2분내에 각각의 펠릿으로 붕해된다.
방출 프로파일은 패들 교반기에서 상기한 방법으로 측정하고 하기 표 10과 도 3에 나타낸다.
시간(분) 활성 물질의 총투여량 중의 방출된 트라마돌 사카리네이트 %
0 0
30 8
120 22
240 46
300 57
480 86
600 102
실시예 11
펠릿을 실시예 2에 따라서 제조한다.
상기 펠릿 (800 내지 1250㎛) 200g을 유동층(Aeromatic, Strea 1)에서 하기 조성의 수성 분산액으로, 35 내지 40℃의 제조 온도에서, 중량이 20%(출발 펠릿의중량을 기준으로 하여)로 증가될 때까지 피복시킨다. 상기 피복물 도포는 15중량%(출발 펠릿의 중량을 기준으로 하여)의 중합체 도포에 상응한다. 피복시킨 펠릿을 45℃의 유동층 장치에서 10분 동안 건조시킨다.
펠릿 200g에 대한 수성 분산액:
KollicoatRRS 30 D 100.0g
프로필렌 글리콜 3.0g
탈쿰 7.0g
탈염수 90.0g
총 200.0g
지효성 피복물이 제공된 펠릿 358㎎은 트라마돌 사카리네이트 149㎎을 함유하며, 이는 트라마돌 하이드로클로라이드 100㎎의 투여량에 상응한다.
방출 프로파일은 상기한 방법으로 케이지 장치에서 측정하며 하기 표 11에 나타낸다.
시간(분) 활성 물질의 총투여량 중의 방출된 트라마돌 사카리네이트 %
0 0
30 6
120 37
180 54
240 61
300 71
480 76
600 92
720 98
도 3은 수성 분산액으로부터 피복시킨 압출 펠릿으로부터 활성 물질 트라마돌 사카리네이트의 방출에 대한 상이한 프로파일의 선택을 나타낸다. 막 조성과 막층 두께에 따라서, 적합한 활성 물질 방출 프로파일을 1일 1회 또는 1일 2회 투여할 조제에 대해 수득할 수 있으며, 방출 카이네틱은 1차순에서 제로순으로 이동할 수 있다. 이는 추가 방법 또는 특별한 첨가제없이, 제조업자에 의해 권장되는 바와 같은 시판되는 중합체 분산액을 사용하여 단순히 수득할 수 있는 활성 물질 방출 프로파일의 다양성이 크다는 것을 나타낸다.

Claims (40)

  1. 임의로 다른 보조 물질과 함께, 활성 물질인 트라마돌을 트라마돌 사카리네이트로서 함유하는, 하나 이상의 지효성 피복물로 피복된 트라마돌 투여형.
  2. 제1항에 있어서, 트라마돌 화합물이 동일 반응계에서 형성된 화합물로서 존재함을 특징으로 하는 투여형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트라마돌 화합물이 약제학적으로 허용되는 트라마돌의 수용성 염, 바람직하게는 트라마돌 하이드로클로라이드와 약제학적으로 허용되는 사카린의 수용성 염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 염, 특히 바람직하게는 나트륨 염을 사용하여 제조됨을 특징으로 하는 투여형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 투여형.
  5. 제4항에 있어서, 정제, 캡슐제 또는 현탁제임을 특징으로 하는 투여형.
  6. 제4항에 있어서, 임의로 캡슐에 충전되거나 정제로 압축된 다중입자, 바람직하게는 미세정제, 미세캡슐제, 미세펠릿, 과립제, 활성 물질 결정 또는 펠릿 형태이거나, 친수성 또는 친유성 액체임을 특징으로 하는 투여형.
  7. 제6항에 있어서, 과립제 또는 펠릿의 크기가 0.1 내지 3㎜, 바람직하게는 0.5 내지 2㎜임을 특징으로 하는 투여형.
  8. 제6항에 있어서, 미세정제의 직경이 0.5 내지 5㎜, 바람직하게는 1 내지 3㎜, 특히 바람직하게는 1 내지 2㎜임을 특징으로 하는 투여형.
  9. 제6항에 있어서, 활성 물질 결정, 미세입자, 미세펠릿 또는 미세캡슐제의 직경이 10㎛ 내지 1㎜, 바람직하게는 15㎛ 내지 0.5㎜, 특히 바람직하게는 30㎛ 내지 200㎛임을 특징으로 하는 투여형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 지효성 피복물이 수불용성이며 임의로 개질된 천연 또는 합성 중합체, 천연, 반합성 또는 합성 왁스 또는 지방 또는 지방 알콜, 또는 이들 성분의 2종 이상의 혼합물을 기본으로 함을 특징으로 하는 투여형.
  11. 제10항에 있어서, 피복 물질로서 존재하는 수불용성 중합체가 폴리(메트)아크릴레이트, 바람직하게는 폴리(C1-4)알킬(메트)아크릴레이트, 폴리(C1-4)디알킬아미노(C1-4)알킬(메트)아크릴레이트 및/또는 이들의 공중합체, 바람직하게는 단량체 몰비가 2:1인 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체(상표명: Eudragit NE30DR), 단량체 몰 비가 1:2:0.1인 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트-클로라이드 공중합체(상표명: Eudragit RSR), 단량체 몰 비가 1:2:0.2인 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트-클로라이드 공중합체(상표명: Eudragit RLR), 또는 이들 중합체의 2종 이상의 혼합물임을 특징으로 하는 투여형.
  12. 제10항에 있어서, 피복 물질로서 존재하는 수불용성 중합체가 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 알킬 셀룰로즈, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로즈, 또는 셀룰로즈 에스테르, 바람직하게는 셀룰로즈 아세테이트임을 특징으로 하는 투여형.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 중합체가 수성 매질, 바람직하게는 수성 라텍스 또는 슈도라텍스 분산액으로부터 도포됨을 특징으로 하는 투여형.
  14. 제10항에 있어서, 사용된 피복 중합체가 바람직하게는 수성 슈도라텍스 분산액 형태의 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물임을 특징으로 하는 투여형.
  15. 제10항에 있어서, 바람직하게는 열-용융 피복 공정에 의해 피복 물질로서 도포되는 왁스가 카르나우바(carnauba) 왁스, 밀납, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노베헤네이트(상표명: Compritol ATO888R), 글리세롤 디트리팔미토스테아레이트(상표명: Precirol ATO5R), 미세결정성 왁스 또는 이들 성분의 2종 이상의 혼합물임을 특징으로 하는 투여형.
  16. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 통상적인 가소제와 배합되어 사용됨을 특징으로 하는 투여형.
  17. 제16항에 있어서, 사용되는 가소제가 C6-40지방족 또는 방향족 디카복실산과 C1-8지방족 알콜의 친유성 디에스테르, 바람직하게는 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 또는 디에틸 세바케이트, 친수성 또는 친유성 시트르산 에스테르, 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트 또는 아세틸트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 에스테르, 바람직하게는 트리아세틴, 아세틸화된 모노- 및 디글리세라이드, 중간쇄 트리글리세라이드, 올레산 또는 이들 가소제의 2종 이상의 혼합물임을 특징으로 하는 투여형.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 가소제가, 중합성 피복 물질을 기준으로 하여, 5 내지 50중량%, 바람직하게는 10 내지 40중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 30중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 투여형.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 지효성 매트릭스를 가짐을 특징으로 하는 투여형.
  20. 제19항에 있어서, 매트릭스가 친수성 매트릭스 물질, 바람직하게는 친수성 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스테르 및/또는 아크릴계 수지, 매우 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈, 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이의 염, 아미드 및/또는 에스테르를 기본으로 함을 특징으로 하는 투여형.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 매트릭스가 소수성 매트릭스 물질, 바람직하게는 소수성 중합체, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알콜 또는 상응하는 에스테르 또는 에테르, 또는 이들의 혼합물, 특히 바람직하게는 C12-30지방산 모노- 또는 디글리세라이드 및/또는 C12-30지방 알콜 및/또는 왁스, 또는 이들의 혼합물을 기본으로함을 특징으로 하는 투여형.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 피복물로서 장용성 피복물을 가짐을 특징으로 하는 투여형.
  23. 제22항에 있어서, 장용성 피복물이 단량체 몰 비가 1:1인 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체(상표명: Eudragit LR), 단량체 몰 비가 1:2인 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체(상표명: Eudragit SR), 단량체 몰 비가 1:1인 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체(상표명: Eudragit L30-D55R), 단량체 몰 비가 7:3:1인 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트(상표명: Eudragit FSR), 쉘락, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트-숙시네이트, 셀룰로즈 아세테이트-프탈레이트 또는 이들 성분의 2종 이상의 혼합물로, 임의로 폴리(메트)아크릴레이트, 바람직하게는 Eudragit NE30DR및/또는 Eudragit RLR및/또는 Eudragit RSR과의 배합물로 이루어짐을 특징으로 하는 투여형.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 트라마돌을 비-지연 형태로 추가로 함유함을 특징으로 하는 투여형.
  25. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조 직후 활성 물질 트라마돌에 대한 이들의 지연된 방출 프로파일이 조절 단계없이 저장시 안정함을 특징으로 하는 투여형.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 지효성 피복물이 수성 매질로부터 도포되며 통상적인 건조 후에도 조절되지 않음을 특징으로 하는 투여형.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 트라마돌을 10 내지 1200㎎, 바람직하게는 20 내지 1000㎎, 특히 바람직하게는 100 내지 800㎎ 함유함을 특징으로 하는, 1일 1회 섭취용 투여형.
  28. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 트라마돌을 5 내지 600㎎, 바람직하게는 10 내지 500㎎, 특히 바람직하게는 50 내지 400㎎ 함유함을 특징으로 하는, 1일 2회 섭취용 투여형.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 통증 치료용 투여형.
  30. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 요실금 치료용 투여형.
  31. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 기침 치료용 투여형.
  32. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증 및/또는 알러지 반응 치료용 투여형.
  33. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 우울증 치료용 투여형.
  34. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물 및/또는 알콜 중독 치료용 투여형.
  35. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 위염 치료용 투여형.
  36. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 설사 치료용 투여형.
  37. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 심장혈관 질환 치료용 투여형.
  38. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환 치료용 투여형.
  39. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 정신병 치료용 투여형.
  40. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 간질 치료용 투여형.
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