CZ288028B6

CZ288028B6 - Způsob výroby lékové formy obsahující karbamazepin se zpožděným uvolňováním účinné látky

Info

Publication number: CZ288028B6
Application number: CZ19963826A
Authority: CZ
Inventors: Karl-Friedrich Landgraf; Sabine Reiss; Eberhard Schubert
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date: 1994-07-01
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 2001-04-11
Also published as: GEP19991819B; ES2122630T3; ATE169818T1; PL317996A1; LT97012A; BR9508202A; LV11820B; RU2141825C1; LV11820A; DK0768882T3; SK164696A3; DE4423078B4; CZ382696A3; HU9603565D0; CN1101191C; CN1153475A; LT4251B; KR100344477B1; EE03954B1; EP0768882B1

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby lékové formy obsahující karbamazepin se zpožděným uvolňováním účinné látky, který spočívá v tom, že se filmotvorná látka v kombinaci se změkčovadlem nastříká jako vodný roztok a/nebo disperze na karbamazepin. Dosahuje se lékové formy, kterou jsou dělitelné tablety nebo plněné kapsle prosté dihydrátu karbamazepinu.ŕ

Description

Způsob výroby lékové formy obsahující karbamazepin se zpožděným uvolňováním účinné látky

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby orálně aplikovatelné lékové formy obsahující karbamazepin se požděným uvolňováním účinné látky.

Dosavadní stav techniky

Karbamazepin, 5-H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid, se zejména používá jako antiepileptikum.

Obchodně dostupnou galenickou formou karbamazepinu jsou tablety se 200 mg účinné látky, retardované tablety se 200 až 500 mg účinné látky a sirup.

Jak známo, tvoří karbamazepin při kontaktu s vodou v nejkratším čase dihydrát. Již při granulování v intenzivním mísiči nebo v granulátoru s fluidním ložem s vodnou granulační kapalinou dochází ke tvorbě dihydrátu. Tento dihydrát existuje v krystalické formě jako jehličky, které mohou narůst až do velikosti částic 500 pm. Toto negativně ovlivňuje další zpracování, zejména při tvorbě retardujících povlaků.

Známé způsoby výroby proto upouštějí od vodných médií a preferují použití organických rozpouštědel.

Zpožděné uvolňování účinné látky může být provedeno různými typy a způsoby. Pro karbamazepin je v DE 32 77 520 popsáno formulování, při kterém se účinná látka smísí s běžnými tabletovacími pomocnými látkami a slisuje se na jádro, nebo se naplní do kapslí. Jádro, popřípadě kapsle, se potáhne směsí kyselina methakrylová - methylester kyseliny methakrylové rozpouštěné v isopropanolu, která obsahuje acetylbutylcitrát jako změkčovadlo. Použitím organického rozpouštědla se tak zabrání tvorbě dihydrátu karbamazepinu.

V DE 38 68 077 a DE 37 25 824 je nárokována kompozice karbamazepin - pomocná látka, která obsahuje ochranný koloid, jenž inhibuje růst krystalů karbamazepinu za přítomnosti vody. Karbamazepin obsahující jádro se zde potáhne organickým roztokem acetátu celulózy. Ve filmu se vyrobí vhodným způsobem průchody ve formě otvorů.

Způsob výroby těchto formulací má tu nevýhodu, že práce musí být prováděny v organických rozpouštědlech, což zatěžuje životní prostředí a následkem toho jsou vysoké náklady a výdaje.

Dále nejsou tyto výše popsané, vyrobené lékové formy (tablety popřípadě kapsle) dělitelné, protože při dělení se poškozují otvory a tím by mohlo docházet ke ztrátě retardované účinnosti. Jsou tak omezeny dávkovači možnosti.

Dále jsou známy přípravky (tablety), které při dělení nebo rozpadu na jednotlivé částice v kapalinách mimo nebo v zažívacím traktu neztrácejí svoji retardovanou účinnost.

Ve Pharm. Ind. 55 (10), 940 až 947 (1993) jsou popsány pevné orální přípravky, ve kterých jednotlivé částice jsou potaženy vodnými disperzemi z kopolymerů kyseliny methakrylové a esterů kyseliny methakrylové a slisovány na tablety. Přípravkem 25 až 50 % pomocných látek se dosáhne rychlejšího rozpadu tablet. Přípravek změkčovadla umožňuje podstatné zvýšení roztažnosti potahu a zajišťuje mechanickou stabilitu.

-1 CZ 288028 B6

Uváděny jsou zde potahy pro krystaly účinné látky paracetamolu, chloridu draselného a kyseliny acetylsalicylové, granulátu theofylinu a pelety indometacinu a theofylinu.

Předložený vynález řeší úlohu nalézt vhodný způsob pro výrobu lékové formy, obsahující karbamazepin, při kterém přes použití vody jako rozpouštědla nebo dispergačního činidla je zabráněno růstu krystalů spojeného s dihydrátem karbamazepinu a tím dosáhnout vyhovujícího zpožděného uvolnění karbamazepinu.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby lékové formy obsahující karbamazepin se zpožděným uvolňováním účinné látky, jehož podstata spočívá v tom, že se filmotvomá látka v kombinaci se změkčovadlem nastříká jako vodný roztok a/nebo disperze na karbamazepin.

Při výhodném provedení vynálezu se jako filmotvomá látka použije polymethakrylátová směs, například polyethylakrylát a polymethylmethakrylát v hmotnostním poměru 2:1, polyethylakrylát, polymethylmethakrylát a chlorid polytrimethylamonioethylmethakiylátu ve směsi v hmotnostním poměru 1 : 2 : 0,1 nebo 1:2: 0,2.

Při jiném výhodném provedení vynálezu hmotnostní poměr karbamazepinu k fílmotvomé látce činí 1 : 0,03 až 1 : 0,5.

Při dalším výhodném provedení tohoto vynálezu se použije látka v kombinaci se změkčovadlem v hmotnostním poměru 1 : 0,05 až 1 : 0,25.

Výhodné provedení výše uvedeného vynálezu a jeho výhodných řešení spočívá ve způsobu, při kterém hmotnostní poměr fílmotvomé látky ke změkčovadlu činí výhodně 1 : 0,15 až 1 : 0,22. Přitom je výhodné, pokud při způsobu se jako změkčovadlo použije glyceroltriacetát nebo triethylcitrát.

Výhodné provedení předmětu vynálezu spočívá v tom, že při způsobu se popřípadě k disperzi fílmotvomé látky přidá dělicí činidlo jako talek v hmotnostním poměru 1 : 0,4 až 1 : 1 a/nebo se ve fluidní vrstvě následně nastříká jako separátní suspenze.

Při výše popsaném způsobu a všech jeho výše uvedených výhodných provedeních se potažený karbamazepin smísí s další pomocnou látkou, slisuje na dělitelné tablety nebo plní do kapslí.

Při výše popsaném způsobu a všech jeho výše uvedených výhodných provedeních se také potažený karbamazepin bez dalších pomocných látek plní do kapslí.

Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.

Podle tohoto vynálezu se tedy filmotvomá látka v kombinaci se změkčovadlem jako vodný roztok a/nebo disperze nanese na karbamazepin může být popřípadě smísen s dalšími pomocnými látkami a slisován na tablety nebo naplněn do kapslí. Pro retardování karbamazepinu se jako filmotvomá látka použije polymethakrylátová disperze. Výhodná je přitom:

- směs z polyethylakrylátu a polymethylmethakrylátu v poměru 2 : 1 (Eudragit* NE 3 OD),

- směs z polyethylakrylátu, polymethylmethakrylátu a chloridu polytrimethylamonioethakrylátu ve směsi 1 : 2 : 0,1 (Eudragit* RS 30 D) nebo

- uvedené směsi v poměru 1 : 2 : 0,2 (Eudragit* RL 30 D).

-2CZ 288028 B6

Jako ve vodě rozpustné změkčovadlo přichází v úvahu například glyceroltriacetát nebo triethylcitrát. Tyto mohou být použity v poměru suché lakové substance ke změkčovadlu odpovídajícím od 1 : 0,05 do 1 : 0,25, výhodně od 1 : 0,15 do 1 : 0,22.

Poměr karbamezapinu k filmotvomé látce se řídí podle účinku retardace, který má být dosažen, a činí od 1 :0,03 do 1 : 0,5. Zejména se používá poměru karbamazepinu k filmotvomé látce od 1 : 0,05 až do 1 : 0,1, výhodně však od 1 : 0,05 až do 1 : 0,08.

Křivky uvolňování pro takové rozdílné poměry karbamazepinu k fílmotvomému činidlu jsou uvedeny na obr. 1. Jako metody se použije disoluční test podle USPXXII pro karbamazepin (médium: voda s přísadou soli, 1 % dodecylsulfátu sodného).

Překvapivě mohlo být zabráněno složením lékové formy karbamazepinu podle tohoto vynálezu jeho spontánní tvorbě dihydrátu při kontaktu s vodou, což je spojeno s jehličkovitým růstem krystalů a tím s obtížnějším zpracováním.

Filmotvomá látka v kombinaci se změkčovadlem se nastříká jako vodný roztok a/nebo disperze výhodně ve granulátoru s fluidním ložem.

K disperzi může navíc pro zabránění slepení potažených částic být přidáno dělicí činidlo a/nebo být ve fluidní vrstvě následně nastříkáno jako oddělená suspenze. Nanáší se například talek v poměru koncentrace lakové substance k dělicímu činidlu od 1 :0,4 až do 1:1, výhodně od : 0,45 do 1 : 0,55.

K potaženým karbamazepinovým krystalům mohou být přimíšeny o sobě známým způsobem další galenické pomocné látky. Takto vyrobené směsi nebo také potažené krystaly je možno plnit do tvrdých želatinových kapslí nebo slisovat na dělitelné tablety. S dalším zpracováním potaženého karbamazepinu spojené mechanické zatížení jednotlivé částice, zejména při tabletování, nevede k poškození filmového potahu.

Léková forma vykazuje stejné prodloužení rychlosti rozpouštění, zkoušeno podle metody USP XXII pro karbamazepin, jako potažený karbamazepin (obr. 2).

Způsob podle vynálezu je vysvětlen následujícími příklady provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ze 2,23 kg Eudragitu RS 30 D, 135 g glyceroltriacetátu rozpouštěného ve 2,35 1 vody a 325 g talku suspendovaného ve vodě se vyrobí suspenze. Suspenze se nastříká do granulátoru s fluidní vrstvou WSG 15 (fa Glatt) na 10 kg karbamazepinu. Potom se nastříká suspenze 625 g talku ve

1 vody. Takto získaný granulát se smísí s 914 g mikrokrystalické celulózy, 653 g nerozpustného polyvidonu, 70 g vysocedisperzního oxidu křemičitého a 35 g stearátu hořečnatého. Směs se slisuje na tablety s obsahem účinné látky 200, 400 nebo 600 mg karbamazepinu nebo se odpovídající množství granulátu naplní do kapslí velikosti 1.

Příklad 2

Ze 340 g Eudragitu RS 30 D, 20,4 g triethylcitrátu rozpouštěného v 0,3 1 vody a 40 g talku suspendovaného v 0,1 1 vody se vyrobí suspenze. Suspenze se nastříká do granulátoru s fluidním ložem GPCG 1 (fa Glatt) při teplotě produktu 27 až 30 °C na 1 kg karbamazepinu. Takto získaný

-3CZ 288028 B6 granulát se smísí se 65 g mikrokiystalické celulózy, 65 g nerozpustného polyvidonu, 7 g vysocedisperzního oxidu křemičitého a 3,5 g stearátu hořečnatého. Směs se slisuje na tablety s obsahem účinné látky 200, 400 nebo 600 mg karbamazepinu nebo se naplní do kapslí velikosti

1.

Příklad 3

Ze 29 g Eudragitu NE 30 D, 1,3 g glyceroltriacetátu v 0,03 1 vody a 9 g talku se suspendovaného v 0,03 1 vody se vyrobí suspenze. Suspenze se nastříká v granulátoru s fluidním ložem UNI Glatt při teplotě produktu 27 až 30 °C na 250 g karbamazepinu. Získaný granulát se smísí se 16 g mikrokrystalické celulózy, 16 g nerozpustného polyvidonu, 2 g vysocedisperzního oxidu křemičitého a 1 g stearátu hořečnatého. Směs se slisuje na tablety s obsahem účinné látky 200, 400 nebo 600 mg karbamazepinu nebo se odpovídající množství naplní do kapslí velikosti 1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby lékové formy obsahující karbamazepin se zpožděným uvolňováním účinné látky, vyznačující se tím, že se filmotvomá látka v kombinaci se změkčovadlem nastříká jako vodný roztok a/nebo disperze na karbamazepin.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako filmotvomá látka použije polymethakrylátová směs, například polyethylakrylát a polymethylmethakrylát v hmotnostním poměru 2:1, polyethylakiylát, polymethylmethakrylát a chlorid polytrimethylamonioethylmethakiylátu ve směsi v hmotnostním poměru 1 : 2 : 0,1 nebo 1:2: 0,2.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr karbamazepinu k filmotvorné látce činí 1 : 0,03 až 1 : 0,5.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije filmotvomá látka v kombinaci se změkčovadlem v hmotnostním poměru 1 : 0,05 až 1 : 0,25.
5. Způsob podle nároků la 4, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr filmotvorné látky ke změkčovadlu činí výhodně 1 : 0,15 až 1 : 0,22.
6. Způsob podle nároků 1, 4 a 5, vyznačující se tím, že se jako změkčovadlo použije glyceroltricetát nebo triethy lcitrát.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se popřípadě kdisperzi filmotvorné látky přidá dělicí činidlo jako talek v hmotnostním poměru 1 : 0,4 až 1 : 1 a/nebo se ve fluidní vrstvě následně nastříká jako separátní suspenze.
8. Způsob podle nároků laž7, vyznačující se tím, že se potažený karbamazepin smísí s další pomocnou látkou, slisuje na dělitelné tablety nebo plní do kapslí.
9. Způsob podle nároků laž7, vyznačující se tím, že se potažený karbamazepin bez dalších pomocných látek plní do kapslí.