KR100591488B1 - 항궤양 활성 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 제제의 제조방법 - Google Patents

항궤양 활성 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 제제는 불활성 핵; 가용성이거나 물에 쉽게 붕해되고 화학식 I, II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 독특한 단일 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액으로부터 수득되는 활성 층; 및 장용성 피복 중합체 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 용액으로부터 수득된 위액-내성 외부 피복 층을 포함한다.
당해 방법은 1) 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액을 분무함으로써 불활성 핵을 피복하고; 2) 이전 단계에서 분무하는 동안 형성된 활성 층을 건조시키고; 3) 하나 이상의 부형제와 함께 장용성 피복 중합체를 포함하는 용액을 분무함으로써 충전된 핵을 피복시켜 위액-내성 외부 피복 층을 수득함으로써 수행된다.
불활성 핵, 활성 층, 단일 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액, 항궤양 활성, 위액-내성 피복물, 장용성 피복 중합체, 부형제, 표면활성제, 가소제, 윤활제.

Description

항궤양 활성 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 제제의 제조방법{Process for producing oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound}
발명의 분야
본 발명은 항궤양 활성 화합물을 포함하는 경구 투여용 신규한 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
최근에 미세과립 형태로 방출 시스템을 제조하는 다수의 기술이 개발되었다. 이들 중 반죽, 압출, 구형화, 피복 등의 공정에 활성 성분과 부형제의 혼합물을 제공할 수 있다. 이러한 펠릿화 기술 각각은 상이한 기술을 필요로 하기 때문에, 많은 형태의 펠릿화 장치가 존재하며 이들 중에 피복 팬 또는 드럼, 유동 층 장치, 압출기-구형화기 및 원심분리 장치가 있다. 사실 각각의 기술을 사용하여 제조된 펠릿 사이에 상당한 차이가 존재하지만, 최종적인 결과는 동일하게 나타날 것이다.
유럽 특허 EP 제247983호, EP 제244380호, EP 제237200호 및 EP 제277741호, 및 국제 특허 WO 제92/22284호에 기술된 것과 같이, 항궤양 활성을 갖는 특정한 벤즈이미다졸의 제형의 경우에 다양한 형태의 미세과립이 기술되어 있다. 이러한 형태의 화합물들은 일반적으로 산-불안정성이고, 이러한 이유로 인해 이들을 위산 매질의 효과로부터 보호하기 위한 각종 방법이 개발되었다.
유럽 특허 EP 제247983호 및 EP 제244380호에서는, 알칼리성 미세 환경을 창출하는 부형제의 혼합물을 사용하는 습식 공정에 의해 활성 성분을 반죽시킨다. 혼합물을 압출시킨 다음, 구형화한다. 구형화된 미세과립을 물, 알칼리, 완충 용액, 중합체성 용액 등에 가용성인 부형제의 중간층 하나 이상으로 피복시킨 다음, 위액-내성 외부 층을 도포한다.
이것은 압출-구형화 방법이므로, 공정의 전체 수율이 다수의 인자에 좌우될 것이다. 한편으로는, 압출 상태 동안에 입자의 크기 및 형태가 크게 산포되는 것을 피하기 위해서 압출물의 단면적 및 길이와 같은 치수를 조절하는 것이 필수적이다. 두 인자는 후속적인 피복이 불규칙하게 되는 원인을 해명할 것이며, 미세과립의 완벽한 피복을 보장하기 위해 과량이 투입되지 않는한 활성 성분의 방출이 표준화될 경우에 또한 문제를 일으킬 수 있는 세공을 유도할 것이다. 다른 한편으로는, 이의 후속적인 구형화가 보장될 경우, 압출물의 응집성, 경도 및 가소성 특성이 조절되어야 한다.
상기한 문제에 반죽기, 압출기 및 구형화기와 같이 여러벌의 장치를 사용할 필요가 있다는 사실이 더해진다는 것은 반죽, 압출 및 구형화를 통한 손실이 다른 펠릿화 방법을 사용하는 경우 보다 훨씬 클 수 있다는 것을 의미한다.
유럽 특허 EP 제237200호, 및 스페인에서 ES 제2.052.697호로 공개된 EP 제277741호는 윤전 과립기(rotogranulating machine)를 사용하여 살포 분말로 피복(분말-층상화)시키는 한 예를 나타낸다. 항궤양 벤즈이미다졸계 화합물 및 치환도가 낮은 하이드록시프로필 셀룰로즈를 함유하는 산포제로 피복된 핵을 갖는 구형 과립이 기술되어 있다. 또한 씨딩 핵을 응집성 용액으로 분무시켜 습식화하고, 이들에 활성 성분 및 거의 치환되지 않은 하이드록시프로필 셀룰로즈를 함유하는 분말을 산포시킴을 특징으로 하는, 상기한 구형 과립의 제조방법도 기술되어 있다.
윤전 과립기를 사용하는 피복 기술은, 특히 공정의 초기 상태에서 마모가 매우 심하다. 임의의 유동 층에서 통상적인 환경인 공기의 공격으로 인한 기계 벽에 대한 입자의 마모와는 별도로, 윤전 과립기의 회전 디스크에 의해 발휘되는 전단력이 존재한다. 이들 모두는 흔히 과립의 파괴 및 마모와 같은 문제를 유발시킨다.
이러한 문제는 활성 성분 방출 조절을 더욱 어렵게 할 뿐만 아니라 과립 생산량에 상당한 영향을 미친다. 이러한 이유로, 그리고 이러한 문제를 감소시키기 위해서, 유럽 특허 EP 제277741호는 해결책으로서 매우 경질인 씨딩 핵을 사용할 것을 제안한다.
상기한 구형 과립을 제조하기 위해, 유럽 특허 EP 제277741호는 프로인트 캄파니(Freund Co.)의 CF360 윤전 과립기와 같은 원심분리형 윤전 과립기의 사용을 기술하고 있다. 이러한 방법에서, 2개의 층이 연속적으로 부가되는데, 이들은 완벽하게 개별적으로 존재하게 된다. 제1 층으로, 활성 성분을 수성 결합제 용액과 동시에 분말 형태의 부형제와 함께 가한다. 제2 층으로, 부형제를 수성 결합제 용액과 함께 분말 형태로 단순히 가한다. EP 제277741호에 따르는 활성 층의 부가 공정은, 층의 다공성이 크고, 초기 불활성 입자의 표면에 걸쳐 완벽하게 균일하지는 않은 방식으로 층이 분포됨을 의미한다.
수득된 구형 과립을 16시간 동안 건조시킨 후, 가장 최선의 범위의 입자를 선택하기 위해서 계단조의 체를 통해 통과시킨다. 최종적으로, 장용성 피복물을 도포하기 위해서, 무수 체질한 과립을 "부루스터(Wurster)"형 유동 층위에 놓는다. 요약하면, 유럽 특허 EP 제277741호에 기술된 위액-내성 피막을 갖는 구형 과립은 4벌의 상이한 장치를 통해 통과시킨다.
무수 분말 층상화 기술을 사용하여 펠릿을 피복하는 추가의 예는 EP 제642 797호 및 WO 제93 25204호에 기술되어 있다. 유럽 특허 EP 제642 797호에는 보호성의 분리된 불활성 반응 층을 포함하는 란소프라졸 펠릿이 기술되어 있다. 상기한 펠릿을 제조하기 위해 여러벌의 장치가 공정의 각 단계에 사용된다: 활성 피복을 위한 원심분리형 유동 층 과립기, 장용성 피복을 위한 유동 층 피복기 및 건조 단계용 진공기.
또한 특허 WO 제93 25204호에서는, 여러벌의 장치를 사용하는 공정을 사용하여 분리된 불활성 반응 층을 포함하는 오메프라졸 펠릿을 제조하였다.
발명의 설명
본 발명에서는, "부루스터"형 또는 이와 유사한 유동 층에서의 제형화 및 작업 방법이 개발되었다. 여기에서는 지금까지 기술된 방법에 영향을 미치는 부정적인 인자가 제거되었고, 벤즈이미다졸을 함유하는 펠릿에 대한 상기한 선행 특허의 방법과 관련하여 실질적인 변화가 도입되었다.
본 발명의 목적은 화학식 I 유형의 벤즈이미다졸 또는 화학식 II 또는 III의 항궤양 활성 성분(이후에는 일반적으로 항궤양 화합물로 명명됨)의 경구 투여를 위한 신규한 약제학적 제형을 발견하는 것이다.
Figure 112000001744819-pct00001
Figure 112000001744819-pct00002
Figure 112000001744819-pct00003
상기 화학식 I에서,
A는
Figure 112000001744819-pct00004
또는
Figure 112000001744819-pct00005
[여기서, R3 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시일 수 있고, R4는 수소, 알킬, 플루오르화되거나 플루오르화되지 않은 알콕시, 알콕시알콕시 또는 알콕시사이클로알킬이다]일 수 있고,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카보알콕시알킬, 카바모일, 카바모일알킬, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬설피닐이고,
R2는 수소, 알킬, 아실, 카보알콕시, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알킬카보닐메틸, 알콕시카보닐메틸 또는 알킬설포닐이고,
m은 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 신규한 생약 제형은, 다른 부형제와 함께 활성 성분(항궤양 화합물)을 함유하는 단일 수성 또는 하이드로알콜성 혼합물을 분무하여 불활성 핵을 피복시켜 형성된, 균질한 활성 충전 층 및 극히 비다공성인 표면을 갖는 구형 과립임을 특징으로 한다. 이후, 동일한 장치에서 짧은 건조 시간 후, 수득된 과립을 장용성 피복 단계에 적용한다. 임의로, 보다 낮은 습도를 수득하는 것이 필요한 경우, 추가로 건조시킬 수 있다.
상기한 제형은 당해 선행 기술 분야에 있는 어려움을 만족스럽고 혁신적으로 해결하고, 동시에 산 매질에서의 분해에 대한 내성(위액-내성)을 나타내고 알칼리성 매질에 신속히 용해되어 과립이 붕해되고 활성 성분이 우수하게 방출된다.
본 발명은 점도의 증가를 유발시켜 불활성 핵에 분무되는 것을 크게 방해하는 붕해성-팽윤성 부형제의 존재하에, 일반적으로 산 환경 또는 수성 용해물중에서 매우 불안정한 항궤양 화합물을 함유하는 수성 또는 하이드로알콜성 용액 현탁액으로 불활성 핵을 피복시키는데 수반되는 어려움을 해결한다.
피복 공정이 수행되는 "부루스터"형 유동 층 등은 윤전 과립화에 의해 유발되는 마모를 최소화한다. 따라서, 특별히 경질의 불활성 핵을 사용할 필요가 없다.
미세과립은 어떠한 반죽 또는 압출 공정도 거치지 않으며, 불활성 핵 피복물도 수성 결합제와 함께 산포되는 분말로 살포되지 않는다. 본 발명에서 사용된 미세과립은 항궤양 성분 및 하나 이상의 붕해성-팽윤성 부형제, 결합제, 알칼리화 매질, 표면활성제 및 희석제를 포함하는 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액으로 구성되는 단일 활성 층으로 피복된 불활성 핵으로 이루어진다.
단일 현탁액-용액을 불활성 핵상에 사출시키는 경우, 지금까지 공지된 방법보다 덜 다공성이고 보다 균질한 생성물이 수득되며, 모든 후속적인 작업이 상당히 간소화된다.
마찬가지로, 제조방법이 다수의 상이한 장치를 사용하여 수행되는 선행 기술 분야(EP 제244,380호, EP 제277,983호, EP 제237,200호, EP 제277,741호 및 PCT 제WO92/22289호)에서 발생되는 것과는 달리, 본 발명에서의 전체 공정은 단일의 유동 층 장치를 사용하여 수행함으로써 시간 및 생성물 손실을 최소화하고, 약제에 대한 우수 의약품 제조관리 기준(Good Manufacturing Practice; GMP)을 보다 쉽게 충족시킨다. 더욱이 취급 및 중간 단계의 회피로 기계 및 구축화에 필요한 투자액을 상당히 감소시킨다.
사용되는 불활성 핵은 이들의 조성에 소르비톨, 만니톨, 사카로스, 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 락토스, 글루코스, 트레할로스, 말티톨 및 프럭토스 중의 둘 이상의 물질을 가질 수 있는 미세구형 중성 과립이다. 이들의 초기 크기는 200 내지 1800㎛, 바람직하게는 600 내지 900㎛일 수 있다.
불활성 핵에 분무되는 단일의 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액은 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및 다른 부형제로 구성된다. 하이드로알콜성 매질은 50% v/v 이하, 바람직하게는 25 내지 45% v/v의 비율의 물:에탄올의 혼합물로 구성된다.
본 발명의 경구용 약제학적 제제는 이의 활성 성분으로서 항궤양 활성을 갖는 화합물을 포함하며, 또한
a) 불활성 핵;
b) - 화학식 I 또는 화학식 II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및
- 결합제, 알칼리 반응성 화합물, 표면활성제, 충전제 및 붕해성-팽윤성 부형제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상을 포함하는 단일 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액으로부터 제조된 가용성 활성 층 또는 물에 쉽게 붕해되는 층; 및
c) - 장용성 피복 중합체 및
- 가소제, 표면활성제, 안료 및 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 부형제 하나 이상을 포함하는 용액으로부터 제조된 위액-내성 외부 피막을 포함함을 특징으로 한다.
화학식 I
Figure 112003040908828-pct00006
화학식 II
삭제
Figure 112000001744819-pct00007
화학식 III
Figure 112000001744819-pct00008
상기 화학식 I에서,
A는
Figure 112000001744819-pct00029
또는
Figure 112000001744819-pct00010
[여기서, R3 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시일 수 있고, R4는 수소, 알킬, 플루오르화되거나 플루오르화되지 않은 알콕시, 알콕시알콕시 또는 알콕시사이클로알킬이다]일 수 있고,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카보알콕시알킬, 카바모일, 카바모일알킬, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬설피닐이고,
R2는 수소, 알킬, 아실, 카보알콕시, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알킬카보닐메틸, 알콕시카보닐메틸 또는 알킬설포닐이고,
m은 0 내지 4의 정수이다.
불활성 핵에 분무되는 화학식 I, II 또는 III의 활성 화합물의 현탁액-용액 중에 존재하는 부형제는 다음과 같다:
a) 결합제 또는 결합제의 혼합물: 물, 에탄올 또는 이들 둘의 혼합물(50% v/v 이하)에 용해된, 사카로스, 전분, 메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈(CMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 덱스트린 또는 아라비아 고무.
b) 인산삼나트륨, 인산이나트륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 인산알루미늄, 알루미늄 시트레이트, 탄산칼슘, 인산칼슘, 칼슘 시트레이트, 탄산나트륨, 인산나트륨, 나트륨 시트레이트, 탄산칼륨, 인산칼륨, 칼륨 시트레이트, 알루미늄/마그네슘의 혼합 화합물 Al2O3.6MgO.CO2.12H2O 또는 MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O 또는 유사한 화합물과 같은 알칼리 반응성을 갖는 화합물 및 알칼리 반응성을 갖는 아미노산.
c) 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 및 이온성 및 비이온성 표면활성제와 같은 표면활성제.
d) 락토스, 전분, 사카로스 또는 미세결정성 셀룰로즈와 같은 충전제.
e) 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈(CMCCa), 나트륨 글리콜레이트 전분 또는 하이드록시프로필 셀룰로즈(L-HPC)와 같은 붕해성-팽윤성 화합물.
일단, 활성 성분을 함유하는 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액을 분무함으로써 미세과립이 형성되면, 이들을 건조시키고 장용성 피복 층으로 피복한다.
장용성 피복 중합체로서 다음을 사용할 수 있다: 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 하이드록시부틸 셀룰로즈(HBC), HPMC, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈(HMC), HPC, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 피마자유, 셀룰로즈 프탈산 아세테이트, HPMC의 프탈레이트, HMC의 석시네이트 아세테이트, 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴, 키토산, 알긴산, 카라게닌, 갈락토만논, 트라가칸트, 셸락, 한천-한천, 아라비아 고무, 구아 고무, 크산탄 고무, 폴리아크릴산, 메타크릴산 및 이들의 염, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 이의 혼합물. 위액-내성 중합체는 트리에틸시트레이트(TEC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 세틸 및 스테아릴 알콜과 같은 가소제; 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 및 폴록사머와 같은 표면활성제; 이산화티탄 및 철 세스퀴옥사이드와 같은 안료; 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 윤활제를 이들의 혼합물과 함께 동반할 수 있다.
본 발명의 또다른 대상은 상기한 생약 제형의 제조방법이다.
본 발명의 경구용 약제학적 제제를 수득하는 방법은
1) - 화학식 I, II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및
- 결합제, 알칼리 반응성 화합물, 표면활성제, 충전제 및 붕해성-팽윤성 부형제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상을 포함하는 상기한 단일 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액을 분무시킴으로써 불활성 핵을 피복하고;
2) 이전 단계에서 분무하는 동안 형성된 활성 층을 건조시키고;
3) 가소제, 표면활성제, 안료 및 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상과 함께 장용성 피복 중합체를 함유하는 용액을 분무함으로써 충전된 핵을 피복시켜 위액-내성 외부 피복 층을 형성함을 특징으로 한다.
임의로, 충전된 핵을 피복시키는 단계 3) 후에, 추가로 건조시킨다.
각 성분에 대하여 사용된 방법 및 퍼센트를 특별히 참조하면서 본 발명의 방법을 설명할 것이다.
적합한 치수의 탱크에서, 알칼리 반응성 화합물을 수성 또는 하이드로알콜성 부형제에 0.1 내지 5%(p/p)의 비율로 도입함으로써 알칼리성 수성 또는 하이드로알콜성 용액을 제조한다. 연속적으로 진탕시키면서, 항궤양 벤즈이미다졸계 화합물 및 항궤양 활성을 갖는 또다른 화합물(6 내지 25% p/p)을 충전 물질(3 내지 15% p/p)과 함께 도입시킨다. 수득된 현탁액-용액에 제조된 용액의 사용 시간을 고려하여, 표면활성제(0.01 내지 3% p/p), 결합제 및 붕해성-팽윤성 제제를 각각 2 내지 10%의 비율로 가한다.
혼합물의 균질화는 연속적으로 진탕시키면서 주위 온도(23±2℃)에서 수행한다. 진탕은 불활성 펠릿 상에 활성 층을 분무시키는 동안 유지시킨다; 이러한 공정은 크기가 850㎛인 불활성 핵이 부어지는 "부루스터"형 유동 층 또는 유사 장치를 사용하여 수행한다. 분무 조건은 다음과 같다; 분무 압력: 2 내지 3bar. 생성물 온도: 35 내지 45℃. 공기 용적: 80 내지 90℃에서 700 내지 1200m3/h. 노즐 직경: 1.2mm).
일단 충전 단계가 완결되면, 활성 성분으로 피복된 핵을 동일한 장치에서 건조시킨다. 공기 유속은 35 내지 45℃의 온도에서 45분 동안 600 내지 800m3/h이다.
다음 단계는 활성 펠릿의 장용성 피복으로, 이는 동일 장치에서 수행된다. 위액-내성 중합체의 수성 또는 유기 분산액(10 내지 40% p/p)을 제조한다. 가소제(0.2 내지 10% p/p)를 또한 물에 용해시키고, 표면활성제를 일정하게 진탕시키면서 가하고(3% p/p 이하), 필요할 경우, 안료(0 내지 5% p/p) 및 윤활제(0.5 내지 16% p/p)를 가한다. 일단 혼합물이 균질화되면, 위액-내성 중합체의 분산액(25 내지 45% p/p)을 진탕시키면서 가한다.
보다 낮은 습도 함량을 수득하기 위해서, 추가의 건조는 통상적인 건조기를 사용하여 수행할 수 있다.
생성되는 미세과립의 90% 이상이 0.4 내지 1.95mm, 더욱 구체적으로는 0.5 내지 1.8mm의 직경을 가져야 한다.
본 발명의 핵은 산 매질에서의 용해에 내성이 있고, 알칼리성 매질에 빨리 용해되며, 장기간 저장하는 동안에 안정하고, 우수한 붕해 특성을 갖고, 활성 층은 상기한 특허들에서 기술된 과립보다 더 균질하고 덜 다공성이다.
본 발명은 불활성 핵을 충전시키기 위해 단일 현탁액-용액이 제조되기 때문에, 선행 기술 분야로부터 유도되는 단점을 만족스럽게 해결한다. 이러한 상황의 경우, 부루스터형 유동 층 등이 사용되는데, 이는 씨딩 핵을 활성 분말 및 결합제 용액으로 피복시키는 경우에 사용되어야 했던 윤전 과립기보다 마모가 훨씬 덜된다.
다수의 상이한 벌의 장치에서 발생하는 다른 공정과 달리, 불활성 핵의 충전을 시작한 시간으로부터 장용성 피복이 완결될 때까지의 전체 공정을 단일 "부루스터"형 유동 층 등에서 수행한다.
도 1은 주사 전자 현미경에 의해 수득된, 실시예 1의 란소프라졸(lansoprazol) 펠릿의 단면을 도시하는 사진이다.
도 2 및 3은 또한 전자 현미경에 의해 수득된, 존재하는 층의 세부를 추가로 도시하는 사진이다.
도 4는 피복물의 다공성을 도시하는 사진이다.
도 5, 6 및 7은 화학식 I의 위액-내성 피막을 갖는, 실시예 2의 오메프라졸(omeprazol) 펠릿의 단면을 도시하는 사진이다.
도 8은 피복물의 균질성 및 이의 소수의 세공을 도시하는 사진이다.
실시예
상기에서 설명한 모든 것을 보다 잘 이해하기 위해서, 비제한적인 실시예에 의해 본 발명의 양태의 실제적인 예를 개략적이고 단독으로 나타내는 몇몇 실시예가 제공된다.
실시예 1
충분한 용량의 스테인레스 스틸 용기에서, 인산삼나트륨의 알칼리화 수용액을 제조하고, 여기에 란소프라졸, 락토스 및 나트륨 라우릴 설페이트를 연속적으로 진탕시키면서 가한다. 혼합물이 균질해지면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(13.50% p/p)의 콜로이드성 수용액을 가하고, 생성물의 균질성을 보증하기위해서 계속 진탕시킨다. 이어서, L-HPC를 상기 용액-현탁액에 도입한다. 중성 펠릿 상에서의 분무 순간까지 계속 진탕시킨다.
란소프라졸.................................1.29kg
나트륨 라우릴 설페이트.....................5.28×10-3kg
결정화된 인산이나트륨......................0.052kg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈..............0.8kg
락토스.....................................0.51kg
하이드록시프로필 셀룰로즈..................0.39kg
물.........................................14.28kg
사카로스(62.5 내지 91.5%) 및 평균 크기가 800㎛인 전분(37.5 내지 8.5%)으로 구성된 불활성 핵 10kg을 니로(NIRO) "부루스터"형 유동 층에 도입하고, 다음과 같은 조건하에 앞서 제조된 용액-현탁액으로 피복시킨다: 공기 유속: 250m3/hour. 노즐 직경: 1.2mm. 분무 압력: 2.5bar. 생성물의 분무: 100g/min. 공기 온도: 85℃. 생성물 온도: 38℃.
이어서, 충전된 핵을 동일한 층에서 45분 동안 35℃의 온도에서 공기를 사용하여 공기 유속 250m3/h로 건조시켜 적합한 정도의 습도를 수득한다.
무수 과립은, 연속적으로 진탕시키면서 다른 부형제를 도입시킨 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로부터 제조한, 하기에서 상세히 기술되는 위액-내성 용액-현탁액을 분무함으로써 장용성 피복물로 도포한다.
활석...............................0.57kg
이산화티탄.........................0.18kg
폴리에틸렌 글리콜 6000.............0.18kg
폴리소르베이트.....................0.08kg
유드라지트(Eudragit) L30D55........5.78kg
물.................................12.14kg
작업 조건은 다음과 같다: 공기 유속: 250m3/hour. 노즐 직경: 1.2mm. 분무 압력: 2.5bar. 생성물의 분무: 100g/min. 공기 온도: 70℃. 생성물 온도: 36℃.
피복된 펠릿의 선택된 건조는 45분 동안 35℃의 온도에서 공기를 사용하여 공기 유속 250m3/h로 수행한다.
상이한 저장 조건(주위 온도, 및 40℃ 및 상대 습도 75%)하에 란소프라졸 펠릿의 배치 상에서 수행된 안정성 연구 결과는 하기와 같다.
저장 조건: 주위 온도 용기: 젤탄성 밀봉재를 포함하는 금속성 나사 관통된 마개가 장착된, 내부에 실리카 겔 백을 갖는 토파즈 유리 병
시험 시간 색상 위액-내성 방출 활성 성분 습도 440㎚에서의 투과도
0시간 유백색 98.8% 82.8% 33.0mg/370mg 1.62% 97%
1개월 유백색 98.6% 82.0% 33.0mg/370mg 1.50% 97%
3개월 유백색 97.0% 80.9% 32.8mg/370mg 1.48% 97%
6개월 유백색 97.4% 79.8% 32.0mg/370mg 1.47% 96%
18개월 유백색 97.4% 78.9% 31.9mg/370mg 1.46% 95%
저장 조건: 온도: 40℃, 습도: 75% 용기: 젤탄성 밀봉재를 포함하는 금속성 나사 관통된 마개가 장착된, 내부에 실리카 겔 백을 갖는 토파즈 유리 병
시험 시간 색상 위액-내성 방출 활성 성분 습도 440㎚에서의 투과도
0시간 유백색 98.8% 82.8% 33.0mg/370mg 1.62% 97%
1개월 유백색 97.8% 81.2% 32.0mg/370mg 0.90% 95%
3개월 유백색 97.6% 80.8% 31.8mg/370mg 1.27% 93%
6개월 유백색 96.9% 79.8% 31.2mg/370mg 1.32% 92%
저장 조건과 관계없이, 위액-내성 및 활성 성분의 방출에 대한 값은 초기 값에 비해 상당한 차이는 발견되지 않았다. 두 시험은 모두 파마코피아(Farmacopea) USP XXIII에 따라서 수행한다. 활성 성분력은 고분해 액체 크로마토그래피로 측정한다. 분해 생성물은 440㎚에서 검출된 투과도 결과를 기준으로 하여 평가한다.
수득된 결과로부터, 초기 값에 비해 큰 차이가 없다는 것을 추론할 수 있다. 40℃의 온도에서 6개월 동안 저장시에 활성이 약간 손실된 것으로 검출될 수 있는데, 이는 440㎚에서 투과도 값의 감소 이유를 설명한다.
수득된 결과는 시험된 저장 조건하에 활성 성분의 화학적 안정성을 나타낸다. 또한, 저장 동안 펠릿의 습도에서 상당한 변화가 검출되지 않고, 따라서 제형 의 물리적 안정성을 나타낸다.
이러한 결과 모두는 본 발명의 제형의 안정성을 나타내고, 또한 이들이 활성 층과 위액-내성 층 사이에 중간 분리 층을 갖지 않는다는 점에서 선행 기술 분야에서 기술된 바와 상이하다.
전자 주사 현미경 연구는 제올(Jeol) JSM6400 주사 현미경을 사용하여 수행한다. 도 1의 사진은 불활성 핵, 핵에 긴밀하게 결합된 활성 층 및 위액-내성 피막의 존재를 명백하게 나타내는, 실시예 1의 란소프라졸의 펠릿의 단면을 도시한다. 도 2 및 3의 사진은 이들 사이에 중간 분리 층이 부재함을 나타내면서 두 층의 세부를 보다 명백하게 추가로 도시한다. 도 4의 사진은 피막의 낮은 다공성을 도시한다. 표면 세공의 결핍은 펠릿의 물리적-화학적 안정성을 설명한다.
실시예 2
스테인레스 스틸 용기에서, 인산이나트륨의 알칼리화 수용액을 제조하고, 여기에 오메프라졸, 락토스 및 나트륨 라우릴 설페이트를 가한다. 전체적으로 균질하게 되도록 계속 진탕시키고, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(12.55% p/p) 및 하이드록시프로필 셀룰로즈(L-HPC)의 콜로이드성 용액을 가한다. 중성 펠릿 상에 분무될 때까지 계속 진탕시킨다.
용액-현탁액의 정성적-정량적 조성은 다음과 같다:
오메프라졸.................................1.38kg
나트륨 라우릴 설페이트.....................5.28×10-3kg
결정화된 인산이나트륨......................0.052kg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈..............0.68kg
락토스.....................................0.51kg
하이드록시프로필 셀룰로즈..................0.39kg
물.........................................14.28kg
사카로스(62.5 내지 91.5%) 및 평균 크기가 800㎛인 전분(37.5 내지 8.5%)으로 구성된 불활성 핵 10kg을 니로 "부루스터"형 유동 층에 도입하고, 다음과 같은 조건하에 앞서 제조된 용액-현탁액으로 피복시킨다: 공기 유속: 250m3/hour. 노즐 직경: 1.2mm. 분무 압력: 2.5bar. 생성물의 분무: 100g/min. 공기 온도: 75℃. 생성물 온도: 35℃.
이어서, 충전된 핵을 층에서 30분 동안 35℃의 온도에서 공기를 사용하여 공기 유속 250m3/h로 건조시켜 적합한 정도의 습도를 수득한다.
이어서, 연속적으로 진탕시키면서 다른 부형제가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 수용액(제형 I) 또는 연속적으로 진탕시키면서 다른 부형제가 도입된 아세톤 및 에틸 알콜의 유기 용액(제형 II)으로부터 제조되는 하기의 위액-내성 제형 중의 하나를 무수 과립에 분무함으로써 장용성 피복물을 도포한다.
제형 I
활석..........................................0.57kg
이산화티탄....................................0.18kg
폴리에틸렌 글리콜 6000........................0.18kg
폴리소르베이트................................0.08kg
유드라지트 L30D55.............................5.78kg
물............................................12.14kg
제형 II
아세톤.........................................20.86kg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트.......2.35kg
디에틸 프탈레이트..............................0.011kg
에틸 알콜......................................8.93kg
이러한 목적을 위해, 다음과 같은 조건하에 작업을 수행한다: 공기 유속: 250m3/hour. 노즐 직경: 1.2mm. 분무 압력: 2.5bar. 생성물의 분무: 100g/min. 공기 온도: 70℃. 생성물 온도: 36℃.
피복된 펠릿은 45분 동안 35℃의 온도에서 공기를 사용하여 유속 250m3/h로 건조시킨다.
상이한 저장 조건(주위 온도, 및 30℃ 및 상대 습도 65%)하에 오메프라졸의 배치 상에서 수행된 안정성 연구 결과는 하기와 같다.
저장 조건: 주위 온도 용기: 젤탄성 밀봉재를 포함하는 금속성 나사 관통된 마개가 장착된, 내부에 실리카 겔 백을 갖는 토파즈 유리 병
시험 시간 색상 위액-내성 방출 활성 성분 습도 440㎚에서의 투과도
0시간 유백색 99.0% 94.0% 20.4mg/233mg 1.12% 98%
1개월 유백색 99.6% 93.7% 20.5mg/233mg 1.14% 98%
3개월 유백색 98.9% 93.5% 20.6mg/233mg 1.20% 98%
6개월 유백색 98.6% 93.0% 20.3mg/233mg 1.25% 98%
18개월 유백색 97.4% 91.0% 20.2mg/233mg 1.35% 96%
저장 조건: 온도: 30℃, 습도: 65% 용기: 젤탄성 밀봉재를 포함하는 금속성 나사 관통된 마개가 장착된, 내부에 실리카 겔 백을 갖는 토파즈 유리 병
시험 시간 색상 위액-내성 방출 활성 성분 습도 440㎚에서의 투과도
0시간 유백색 99.0% 94.0% 20.4mg/233mg 1.12% 98%
1개월 유백색 98.0% 93.8% 20.0mg/233mg 1.16% 97%
3개월 유백색 97.8% 93.1% 20.5mg/233mg 1.26% 96%
6개월 유백색 97.0% 92.6% 20.3mg/233mg 1.37% 95%
위액-내성, 습도 및 방출 값은 시험된 저장 조건하에서의 펠릿의 물리적 안정성을 설명한다. 활성 성분력 및 440㎚에서의 투과도 값으로서는 제형의 화학적 안정성을 보장한다.
이러한 결과 모두는 본 발명의 제형의 안정성을 나타내고, 또한 이들이 활성 층과 위액-내성 층 사이에 중간 분리 층을 갖지 않는다는 점에서 선행 기술 분야에서 기술된 바와 상이하다.
전자 주사 현미경 연구는 제올 JSM6400 주사 현미경을 사용하여 수행한다. 도 5, 6 및 7의 사진은 제형 I의 위액-내성 피막을 갖는 실시예 2의 오메프라졸 펠릿의 단면을 도시한 것으로, 불활성 핵, 핵에 긴밀하게 결합된 활성 층 및 위액-내성 피막의 존재를 명백하게 나타낸다. 도 8의 사진은 펠릿의 물리적 안정성을 향상시키는 인자인 피막의 균질성 및 적은 수의 세공을 도시한다.

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  14. 1) 하기 명시되는 활성 성분, 알칼리 반응성 화합물 및 하기 명시되는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 부형제들을 포함하는 단일의 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액으로 분무시킴으로써 불활성 핵을 피복하는 단계;
    2) 단계 1)에서 형성된 활성 층을 건조시키는 단계; 및
    3) 하기 명시되는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 장용성 피복 중합체를 함유하는 용액을 분무함으로써 충전된 핵을 피복시켜 위액-내성 외부 피복 층을 형성하는 단계를 포함하고, 모든 단계가 단일 유동 층 피복기에서 수행됨을 특징으로 하는,
    a) 불활성 핵;
    b) - 화학식 I 또는 화학식 II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분,
    - 알칼리 반응성 화합물, 및
    - 결합제, 표면활성제, 충전제 및 붕해성-팽윤성 부형제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상을 포함하는 단일의 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액으로부터 제조된 가용성 활성 층 또는 물에 쉽게 붕해되는 층; 및
    c) - 장용성 피복 중합체 및
    - 가소제, 표면활성제, 안료 및 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 부형제 하나 이상을 포함하는 용액으로부터 제조된 위액-내성 외부 피막으로 이루어진 경구용 약제학적 제제를 제조하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006004886051-pct00030
    화학식 II
    Figure 112006004886051-pct00031
    화학식 III
    Figure 112006004886051-pct00032
    상기 화학식 I에서,
    A는
    Figure 112006004886051-pct00033
    또는
    Figure 112006004886051-pct00034
    [여기서, R3 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-4 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알콕시일 수 있고, R4는 수소, C1-4 알킬, 플루오르화되거나 플루오르화되지 않은 C1-8 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4-알콕시 또는 C1-4-알콕시-C3-6-사이클로알킬이다]일 수 있고,
    R1은 수소, C1-7 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 카보-C1-4-알콕시, 카보-C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 카바모일, 카바모일-C1-4-알킬, 하이드록시, C1-5-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 트리플루오로메틸, C1-4-아실, 카바모일옥시, 니트로, C1-4-아실옥시, 아릴로서 페닐, 아릴잔기가 페닐인 아릴옥시, C1-6-알킬티오 또는 C1-6-알킬설피닐이고,
    R2는 수소, C1-5-알킬, C1-4-아실, 카보-C1-4-알콕시, 카바모일, C1-4-알킬카바모일, 디-C1-4-알킬카바모일, C1-4-알킬카보닐메틸, C1-4-알콕시카보닐메틸 또는 C1-4-알킬설포닐이고,
    m은 0 내지 4의 정수이다.
  15. 제14항에 있어서, 충전된 핵을 피복시키는 단계 3) 이후에, 추가의 건조를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 약제학적으로 허용되는 부형제가, 물, 에탄올 또는 이들 둘의 50%(v/v)의 혼합물에 용해된, 사카로스, 전분, 메틸 셀룰로즈, CMC, HPC, HPMC, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 덱스트린 또는 아라비아 고무를 단독으로 또는 혼합하여 포함하는 그룹으로부터 선택되는 결합제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 알칼리 반응성 화합물이 인산삼나트륨, 인산이나트륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 인산알루미늄, 알루미늄 시트레이트, 탄산칼슘, 인산칼슘, 칼슘 시트레이트, 탄산나트륨, 인산나트륨, 나트륨 시트레이트, 탄산칼륨, 인산칼륨, 칼륨 시트레이트, 알루미늄/마그네슘의 혼합 화합물 Al2O3.6MgO.CO2.12H2O 또는 MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O 및 알칼리 반응성을 갖는 아미노산을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 약제학적으로 허용되는 부형제가, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 다른 이온성 및 비이온성 표면활성제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 표면 활성제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 약제학적으로 허용되는 부형제가, 락토스, 전분, 사카로스 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 충전제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 약제학적으로 허용되는 부형제가, 전분, CMCCa, 나트륨 글리콜레이트 전분 및 L-HPC를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 붕해성-팽윤성 부형제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 위액-내성 외부 피막에 존재하는 장용성 피복 중합체가 메틸 셀룰로즈, HEC, HBC, HPMC, 에틸 셀룰로즈, HMC, HPC, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 피마자유, 셀룰로즈 프탈산 아세테이트, HPMC의 프탈레이트, HMC의 석시네이트 아세테이트, 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴, 키토산, 알긴산, 카라기난, 갈락토만논, 트라가칸트, 셸락, 한천-한천, 아라비아 고무, 구아 고무, 크산탄 고무, 폴리아크릴산, 메타크릴산 및 이들의 염, PVA, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 옥사이드, 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제14항에 있어서, 위액-내성 외부 피막에 존재하는 부형제가 TEC, PEG, 세틸알콜 및 스테아릴 알콜을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 가소제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제14항에 있어서, 위액-내성 외부 피막에 존재하는 부형제가 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 및 폴록사머를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 표면활성제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제14항에 있어서, 위액-내성 외부 피막에 존재하는 부형제가 이산화티탄 및 철 세스퀴옥사이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 안료를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제14항에 있어서, 위액-내성 외부 피막에 존재하는 부형제가 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 윤활제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
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