CZ298700B6 - Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy - Google Patents
Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298700B6 CZ298700B6 CZ20000344A CZ2000344A CZ298700B6 CZ 298700 B6 CZ298700 B6 CZ 298700B6 CZ 20000344 A CZ20000344 A CZ 20000344A CZ 2000344 A CZ2000344 A CZ 2000344A CZ 298700 B6 CZ298700 B6 CZ 298700B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- coating
- gastric
- solution
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rešení popisuje prostredek obsahující inertní jádro; solubilní aktivní vrstvu nebo vrstvu, která serychle rozpadá ve vode, která je pripravena z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze, který obsahuje: aktivní složky s protivredovou aktivitou; a zevní potah rezistentní na pusobení žaludecního média, který je pripraven z roztoku obsahujícího polymer pro enterální potah a alespon jednu prísadu. Zpusob prípravy prostredku obsahuje následující kroky: 1) potažení inertního jádra postrikem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokem-suspenzí; 2) sušení aktivní vrstvy vytvorené postrikem v predešlém kroku; 3) potažení aktivního jádra postrikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespon jednou farmaceuticky prijatelnou prísadou, za vzniku zevního potahu rezistentního na žaludecní prostredí.
Description
Řešení popisuje prostředek obsahující inertní jádro; solubilní aktivní vrstvu nebo vrstvu, která se rychle rozpadá ve vodě, která je připravena z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze, který obsahuje: aktivní složky s protivředovou aktivitou; a zevní potah rezistentní na působení žaludečního média, který je připraven z roztoku obsahujícího polymer pro enterální potah a alespoň jednu přísadu. Způsob přípravy prostředku obsahuje následující kroky: 1) potažení inertního jádra postřikem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokem-suspenzí; 2) sušení aktivní vrstvy vytvořené postřikem v předešlém kroku; 3) potažení aktivního jádra postřikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, za vzniku zevního potahu rezistentního na žaludeční prostředí.
Orální farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového farmaceutického prostředku pro orální podání, který obsahuje sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
V poslední době bylo vyvinuto mnoho technik pro přípravu systémů pro uvolňování léků ve formě mikrogranulí. V těchto technikách může být směs aktivní složky a přísad zpracována hněte15 ním, protlačováním, sferonizací, potahováním a podobně. Každá z těchto peletizačních technik vyžaduje jinou technologii, takže existuje mnoho typů peletizačních přístrojů: potahovací pánve nebo bubny, protlačovací-sferonizační přístroje a centrifugy, atd. Konečný výsledek zpracování je stejný, ačkoliv existují skutečné významné rozdíly mezi peletami vyrobenými každou z uvedených technik.
Různé typy mikrogranulí byly popsány pro prostředky obsahující některé benzimidazoly s protivředovou aktivitou, jako jsou ty, které jsou po psány v Evropských patentech EP 247 983, EP 244 380 a EP 277 741 a v mezinárodní přihlášce WO 92/22 284. Tento typ sloučenin je obecně labilní v kyselém prostředí a z tohoto důvodu byly vyvinuty různé postupy pro chránění těchto sloučenin před působením kyselého prostředí v žaludku.
V Evropských patentech EP 247 983 a EP 244 380 je aktivní složka hnětena za vlhka se směsí přísad, které umožňují vytvoření alkalického mikroprostředí. Směs je potom protlačena a potom sferonizována. Sferonizované mikrogranule jsou potaženy jednou nebo více mezivrstvami přísad rozpustných ve vodě, alkalických roztocích, pufrovacích roztocích, polymerických roztocích atd., a potom se nanesena zevní vrstva rezistentní na působení žaludečního média.
Protože se jedná o protlačování-sferonizační metodu, závisí celkový zisk tohoto procesu na mnoha faktorech. Dále, během protlaěovací fáze je zásadní kontrolovat rozměry jako je příčný a podélný průřez protlačeného materiálu, aby nedošlo k velkému rozptylu rozměru a tvaru částic. Oba tyto faktory mohou vysvětlit skutečnost, že následné potahování může být nepravidelné a mohou při něm vznikat póry, i přesto, že se použije nadbytek materiálu pro zajištění kompletního potažení mikrogranule, což může vést nakonec k problémům při rozměrném uvolňování aktivní složky. Dále musí být kontrolovány charakteristiky jako je soudržnost, tvrdost a plasticita, pokud má být provedena následná sferonizace.
K těmto problémům se přidává potřeba použití několika přístrojů, jako například hnětačích přístrojů, protlačovacích přístrojů a sferonizačních přístrojů, což vede k tomu, že ztráty během hnětení, protlačování a sferonizace mohou být vyšší než při použití jiných peletizačních technik.
Evropské patenty EP 237 200 a EP 277 741, kde druhý z nich byl ve Španělsku publikován jako ES 2 052 697, ukazují příklad potahování rozprašovaným práškem (potahování práškem) za použití rotogranulačního přístroje. Jsou popsány sférické granule, které mají jádro potažené prachovou vrstvou, která obsahuje protivředovou benzimidazolovou sloučeninu a hydroxypropyl50 celulózu s nízkým stupněm substituce. Také je popsán postup přípravy výše uvedených sférických granulí, při kterém jsou jádra granulí postříkána aglutinačním roztokem a potom jsou poprášena práškem obsahujícím aktivní složku a hydroxypropylcelulózu s nízkým stupněm substituce.
Technika potahování za použití rotačního granulačního přístroje je velmi abrazivní, zejména v počáteční fázi procesu. Kromě abraze částic o stěny přístroje způsobené působením vzduchu,
-1 CL 298700 B6 což je situace běžná v jakémkoliv fluidním loži, kde dochází k působení střihové síly vyvolávané rotačním diskem rotogranulačního přístroje. Toto často vede k potížím, jako je rozpad a obroušení granulí.
Tyto problémy nejen stěžují kontrolu uvolňování aktivní složky, ale také mají značný vliv na výtěžnost produkce granulí. Z tohoto důvodu, a pro zmenšení těchto problémů navrhuje EP 277 741 jako řešení použití extrémně tvrdých granulačních jader.
Pro přípravu výše uvedených sférických granulí popisuje Evropský patent 277 741 použití roto10 granulaěního přístroje, jako je CF360 rotogranulační přístroj (Freund Co.). V tomto postupu jsou dvě vrstvy přidávány postupně, za dokonalé oddělení těchto vrstev. V první vrstvě je nanesena aktivní složka s přísadami ve formě prášku simultánně s roztokem vodného pojivového činidla. Ve druhé vrstvě jsou přidány pouze přísady ve formě prášku spolu s roztokem vodného pojivového činidla. Postup přidání aktivní vrstvy podle EP 277 741 znamená, že vrstva je dosti porosní a nepokrývá dokonale homogenně povrch j ádra.
Získané sférické granule jsou sušeny po dobu 16 hodin a potom jsou prosety přes sadu sít pro výběr nej výhodnější velikosti. Nakonec jsou pro aplikaci enterálního potahu suché proseté granule umístěny do fluidního lože „Wursterova“ typu. Zkrátka, sférické granula s potahem rezis20 tentním na žaludeční médium popsané v Evropském patentu EP 277 741 jsou zpracovávány na několika přístrojích.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby orálního farmaceutického prostředku ve fluidním loži „Wursterova“ typu či podobném přístroji a prostředku tímto způsobem vyrobeného. U tohoto způsobu jsou eliminovány negativní faktory přítomné v doposud používaných způsobech a tento způsob se významně liší od dříve popsaných způsobů týkajících se přípravy pelet obsahujících benzimidazoly.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob výroby orálního farmaceutického prostředku sestávajícího z (a) inertního jádra (b) solubilní aktivní vrstvy nebo vrstvy se rychlou rozpustností ve vodě, která je připravena z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze sestávající z:
- aktivní složky s protivředovou aktivitou obecného vzorce I,
-2CZ 298700 B6 kde:
A může být:
ve kterém:
R3 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny vytvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkoxy; a
R4 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy (která může být volitelně substituovaná fluorem), alkoxyalkoxy nebo alkoxycykloalkyl;
R1 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, halogen, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboalkoxyalkyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluormethyl, acyl, karbamoyloxy, nitro, acyloxy, aryl, aryloxy, alkylthio nebo alkylsulfínyl;
R2je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, acyl, karboalkoxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonylmethyl, alkoxykarbonylmethyl nebo alkylsulfonyl; a m je celé číslo od 0 do 4;
nebo obecného vzorce II nebo III
- alkalicky reagující sloučeniny
- alespoň jedné farmaceuticky přijatelné přísady vybrané ze skupiny zahrnující: pojivo, alkalickou sloučeninu, povrchově aktivní činidlo, plnivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání; a (c) zevního potahu rezistentního proti působení žaludečního prostředí, který je připraven z roztoku sestávající z:
-3CZ 298700 B6
- polymeru pro enterální potah; a
- a alespoň jedné přísady zvolené z množiny, která zahrnuje změkčovací činidlo, povrchově aktivní činidlo, pigment a kluzné činidlo, přičemž tento způsob je charakteristický tím že obsahuje následující kroky:
1) potažení inertního jádra prostředkem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokemsuspenzí, který obsahuje aktivní složku a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu;
2) sušení aktivní vrstvy vytvořené postřikem v předešlém kroku 1;
3) potažení aktivní jádra obsahujícího první potah postřikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou pro výrobu zevního pota15 hu rezistentního na žaludeční prostředí;
přičemž všechny kroky se provádějí v potahovacím stroji s fluidním ložem.
Vynález se rovněž týká orálního farmaceutického prostředku vyrobeného výše uvedeným způso20 bem podle vynálezu.
Nové galenické prostředky, kteréjsou předmětem předkládaného vynález, jsou charakterizovány tím, že jsou tvořeny sférickými granulemi s homogenní vrstvou obsahující aktivní sloučeninu a velmi málo porosním povrchem, kteréjsou vyrobeny potažením inertního jádra postřikem jed25 nou vodnou nebo hydroalkoholickou směsí obsahující aktivní složku (protivředovou sloučeninu) a další přísady. Potom je na stejném přístroji a po krátkém sušení provedeno potažení získaných granulí enterálním potahem. Potom je žádoucí získání menšího objemu vody v prostředku, potom je případně možné provést další sušení.
Uvedené prostředky uspokojivě a nově řeší obtíže vyskytující se v oboru a zároveň jsou rezistentní na rozpouštění v kyselém médiu (rezistentní na působení žaludečního média) a rychle se rozpouštějí v alkalickém médiu, kde dochází k rozpadu granulí a vynikajícímu uvolňování aktivní složky.
Předkládaný vynález uspokojivě řeší obtíže spojené s potahováním inertních jader vodným nebo hydroalkoholovým roztokem obsahujícím protivředovou sloučeninu, která je obyčejně vysoce labilní v kyselém prostředí a při rozpuštění ve vodě, za přítomnosti činidel podporujících rozpadavost - činidel způsobujících nabobtnání, které zvyšuje viskozitu, která značně zhoršuje možnost postřiku inertních jader těmito roztoky.
„Wursterův“ typ fluidního lože a podobné typy, ve kterých je proveden proces potahování, minimalizuje abrazi způsobenou rotační granulací. Není proto nutné použít zvláště tvrdých inertních jader.
Mikrogranule není způsobována hnětením nebo protlačováním, ani není inertní jádro potahováno nástřikem prášku s vodným pojivém. Mikrogranule použitá v předkládaném vynálezu se skládá z inertního jádra, které je potaženo jednou aktivní vrstvou vyrobenou za použití vadné nebo hydroalkoholové suspenze-roztoku, která obsahuje protivředové činidlo a alespoň jedno činidla podporující rozpadavost-bobtnací činidlo, pojivo, alkalizační médium, povrchově aktivní činidlo a ředidlo.
Při nanášení jednoho roztoku-suspenze na inertní jádra je získán výrobek s vyšší homogenitou a menším množstvím pórů, než je možno dosáhnout při současných postupech, a všechny další postupy výroby jsou významně zjednodušeny.
-4CZ 298700 B6
Podobně, na rozdíl od dřívějších technik (EP 244 388, EP 277 983, EP 237 200, EP 277 741, PCT WO 92/22 289), při kterých byla výroba provedena za použití několika různých přístrojů, je v předkládaném vynálezu celá výroba provedena v jednom přístroji s fluidním ložem, což minimalizuje ztráty času a materiálu a lépe splňuje Good Manufacturing Praštíce (GMP) pro léčiva.
Dále, eliminace manipulace a mezistupňů značně snižuje investice na přístroji a prostory.
Použitá inertní jádra jsou mikrosférické neutrální granule, které mohou obsahovat dvě nebo více z následujících složek: sorbitol, manitol, sacharózu, škrob, mikrokrystalickou celulózu, laktózu, glukózu, trehalózu, maltitol a fruktózu. Počáteční velikost může být v rozmezí 200 pm až ίο 1800 pm, lépe v rozmezí 600 pm až 900 pm.
Vodný nebo hydroalkoholový roztok-suspenze, který je nanášen postřikem na inertní jádra, je vyroben z aktivní složky s protivředovou aktivitou a dalších přísad. Hydroalkoholové médium je připraveno ze směsi voda:ethanol v poměru menším než rovném 50% (obj./obi.), lépe 25 až
45% (obj./obj.).
Mezi činidla přítomná v suspenzí-roztoku aktivní sloučeniny vzorce I, II nebo II, který je nanášen postřikem na inertní jádra, patří:
(a) pojivo nebo směs pojiv, jako je sacharóza, škrob, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza (CMC), hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza (CMC), hydroxypropylcelulóza (PVP), dextrin nebo arabská klovatina, které jsou rozpouštěné ve vodě, ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody (50% obj./obj. nebo méně), (b) sloučenina s alkalickou reakcí jako je fosforečnan sodným nebo hydrogen fosforečnan sodný, oxid, hydroxid nebo uhličitan hliníku, hydroxid hlinitý, uhličitan, fosforečnan nebo citrát hliníku, vápníku, sodíku nebo draslíku, směsné sloučeniny hliníku/hořčíku Al2O3.6MgO.CO212H2O nebo MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny a alkalické aminokyseliny, (c) povrchově aktivní činidlo, jako je lauryl síran sodný, polysorbát, poloxamer nebo iontová a neiontová povrchově aktivní činidla, (d) plniva, jako je laktóza, škrob, sacharóza nebo mikrokrystalická celulóza, (e) činidlo podporující rozpadavost-bobtnání, jako je škrob, karboxymethylcelulóza vápenatá (CMCCa), glykolát škrob sodný nebo hydroxypropylcelulóza (L-HPC).
Po vytvoření mikrogranulí postřikem jader vodnou nebo hydroalkoholovou suspenzí-roztokem obsahujícím aktivní složku jsou tyto granule sušeny a potaženy enterálním potahem.
Jako enterální potah mohou být použity následující polymery: methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxybutylcelulóza (HBC), HPMC, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza (HMC), HPC, polyoxyethylenglykol, ricinový olej, celulóza-ftalát acetát, ftalát HPMC, sukcinátacetát HMC, karboxymethylamylpektin sodný, kyselina alginová, karageny, galakto45 manony, tragant, šelak, agar-arag, arabská klovatina, guarová klovatina, a xantanová guma, polyvinylalkohol (PVA), polyethylenové a polypropylenové oxidy a jejich směsi. Společně s polymerem rezistentním na působení žaludečního prostředí mohou být použita: změkčovací činidla, jako je triethylcitrát (TEC), polyethylenglykol (PEG), cetyl- a stearylakohol; povrchově aktivní činidla, jako je lauryl síran sodný, polysorbát, poloxamer; pigmenty, jako je oxid titaniči50 tý, oxid železitý; kluzná činidla, jako je talek, stearan hořečnatý nebo glycerilmonostearát, stejně jako směsi těchto činidel.
Při provádění způsobu přípravy orálního farmaceutického prostředku podle vynálezu se v tanku o vhodných rozměrech připraví alkalický vodný nebo hydroalkoholový roztok, pomocí přidání alkalické sloučeniny do vodného nebo hydroalkoholového vehikula, v procentuálním množství
-5CZ 298700 B6
0,1 až 5 % (hmotn./hmotn.). Za míšení se do roztoku přidá benzimidazolová sloučenina s protivředovou aktivitou a jiná sloučenina s protivředovou aktivitou (6 až 25 % (hmotn./hmotn.), spolu s plnivem (3 až 15 % (hmotn./hmotn.). Do získané suspenze-roztoku se přidá povrchově aktivní činidlo (0,01 až 3 % hmotn./hmotn.), pojivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání (2 až
10 %), podle doby použití připraveného roztoku.
Homogenizace směsi se provede kontinuálním míšením při teplotě okolo (23 ± 2 °C). Míšení pokračuje během postřikování aktivní vrstvy na inertní pelety; tento proces je proveden za použití „Wursterova“ typu fluidního lože nebo podobného přístroje, do kterého jsou vnesena inertní jádra o velikostí 850 pm. Postřikovači podmínky jsou následující: postřikovači tlak: 0,2 až 0,3 MPa. Teplota produktu: 35 až 45 °C. Objem vzduchu: 700 až 1200 m3/h při 80 až 90 °C. Průměr trysky: 1,2 mm.
Po dokončení nanášení aktivní složky se jádra potažená aktivní složkou suší ve stejném přístroji.
Průtok vzduchuje 600 až 800 m3/h a jeho teplota je 35 až 45 °C, doba sušení je 45 minut.
Dalším krokem je nanesení enterálního potahu na aktivní pelety, což se provede ve stejném přístroji. Připraví se vodná nebo organická disperze polymeru rezistentního na žaludeční prostředí (10 až 40% hmotn./hmotn.). Potom se ve vodě rozpustí změkčovací činidlo (0,2 až 10% hmotn./hmotn.) a za stálého míšení se do tohoto roztoku přidá povrchově aktivní činidlo (až do 3 % hmotn./hmotn). a - pokud je to nutné - pigmenty (0 až 5 % hmotn./hmotn.) a kluzná činidla (0,5 až 16 % hmotn./hmotn.). Po homogenizaci směsi se ze stálého míšení přidá disperze polymeru rezistentního na žaludeční prostředí (25 až 45 % hmotn./hmotn.).
Pro dosažení menší vlhkosti může být provedeno další sušení v běžném sušicím přístroji.
Více než 90 % výsledných mikrogranulí musí mít průměr mezi 0,4 až 1,95 mm, lépe mezi 0,5 až 1,8 mm.
Granule podle předkládaného vynálezu jsou rezistentní na rozpouštění v kyselém médiu, rozpouštějí se rychle v alkalickém médiu, jsou stabilní při dlouhodobém skladování, mají vynikající charakteristiky rozpadavosti a aktivní vrstva je více homogenní a méně porosní než granule popsané v dřívějších patentech.
Předkládaný vynález uspokojivě řeší nevýhody existující při použití dřívějších technik tím, že pro potažení inertních jader aktivní složkou je použit jediný roztok-suspenze. Pro tuto fázi je použito fluidní lože Wursterova typu nebo podobné, které je mnohem méně abrazivní než rotační granulační přístroj, který musí být použit pro potahování jader aktivním práškem a pojivovým roztokem.
Od začátku potahování inertních jader do dokončení nanesení enterálního potahuje celý proces proveden na jediném fluidním loži „Wursterova“ typu nebo na podobném přístroji, na rozdíl do jiných technik, které vyžadovaly použití několika různých přístrojů.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je fotografie získaná při skenování elektronovým mikroskopem, která ukazuje řez lansoprazolovou peletou z příkladu 1.
Obr. 2 a 3 jsou také fotografie získané elektronovým mikroskopem, které ukazují další podrobnosti přítomných vrstev.
Obr. 4 je fotografie ukazující porositu potahu.
-6CZ 298700 B6
Obr. 5, 6 a 7 jsou fotografie ukazující řezy omeprazolovou peletou z příkladu 2 s potahem rezistentní na žaludeční prostředí vzorce I.
Obr. 8 je fotografie ukazující homogenitu potahu a několik pórů potahu.
Příklady provedení vynálezu
Pro lepší pochopení popisu uvedeného výše následující některé příklady, které schematicky ío a pouze ilustrativně ukazují praktické příklady provedení předkládaného vynálezu.
Příklad 1
V nádobě z nerez oceli o dostatečné kapacitě se připraví alkalický vodný roztok fosforečnanu sodného a do tohoto - roztoku se přidá lansoprazol, laktóza a lauryl síran sodný, za trvalého míšení. Po vytvoření homogenní směsi se přidá koloidní vodný roztok hydroxypropylmethylcelulózy (13,50 % hmotn./hmotn.), za stálého míšení pro zajištění homogenity materiálu. Potom se do tohoto roztoku-suspenze přidá L-HPC. Míšení pokračuje do postřiku na neutrální pelety.
Lansoprazol 1,29 kg
Lauryl síran sodný 5,28 x 10'3 kg
Krystalický fosforečnan sodný 0,052 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,8 kg
Laktóza 0,51 kg
Hydroxypropylcelulóza 0,39 kg
Voda 14,28 kg kg inertních jader, vyrobených ze sacharóza (62,5 až 91,5 % a škrobu (37,5 až 8,5 %) o prů30 měrné velikosti 800 pm, se vloží do NIRO fluidního lože Wursterova typu a provede se potažení těchto jader roztokem-suspenzní připravenou výše, za následujících podmínek: průtok vzduchu:
250 m3/h; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 0,25 MPa; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 85 °C; teplota produktu: 38 °C.
Aktivní jádra se potom suší ve stejném loži po dobu 45 minut vzduchem o teplotě 35 °C a za průtoku vzduchu 250 m3/h, pro dosažení požadovaného stupně vlhkostí.
Suché granule se potom potáhnou enterálním potahem, kde toto potažení se provede postřikem roztokem-suspenzí rezistentním na žaludeční prostředí, který je popsán dále a který je připraven z vodného roztoku polyethylenglykolu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení:
Talek 0,57 kg
Oxid titaničitý θ, 18 kg
Polyethylenglykol 6000 0,18 kg
Polysorbat 0,08 kg
Eudragit L30D55 5,78 kg
Voda 12,14 kg
Pracovní podmínky byly následující: průtok vzduchu: 250 m3/h, průměr trysek: 1,2 mm; postři50 kovací tlak: 0,25 MPa; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 70 °C; teplota produktu: 36 °C.
-7CZ 298700 B6
Volitelné sušení potažených pelet se provede během 45 minut vzduchem o teplotě 35 °C a při průtoku vzduchu 250 m3/h.
Dále jsou uvedeny výsledky testů stability provedených na šarži lansoprazolových pelet při 5 různých sladovacích podmínkách: teplotě okolí a 40 °C a relativní vlhkosti 75%.
| Skladovací podmínky: teplota okolí Kontejner: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním | ||||||
| čas | barva | Rezistence žaludeční prostředí | Uvolnění | Aktivní složka | Vlhkost | Propustnost pro světlo při 440 nm |
| 0 h. | krémově bílá | 98,8% | 82,8% | 33,Omg/ 370 mg | 1,62% | 97% |
| 1 m. | krémově bílá | 98,6% | 82,0% | 33,Omg/ 370 mg | 1,50% | 97% |
| 3 m. | krémově bílá | 97,0% | 80,9% | 32,8mg/ 370 mg | 1,48% | 97% |
| 6 m. | krémově bílá | 97,4% | 79,8% | 32,Omg/ 370 mg | 1,47% | 96% |
| 18 m | krémově bílá | 97,4% | 78,9% | 31,9mg/ 370 mg | 1,46% | 95% |
| Skladovací podmínky: 40 °C, 75% relativní vlhkost Kontejner: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním | ||||||
| čas | barva | Rezistence žaludeční prostředí | Uvolnění | Aktivní složka | Vlhkost | Propustnost pro světlo při 440 nm |
| 0 h. | krémově bílá | 98,8% | 82,8% | 33,Omg/ 370 mg | 1,62% | 97% |
| 1 m. | krémově bílá | 97,8% | 81,2% | 32, Omg/ 370 mg | 0,90% | 95% |
| 3 m. | krémově bílá | 97,6% | 80,8% | 31,8mg/ 370 mg | 1,27% | 93% |
| 6 m. | krémově bílá | 96,9% | 79,8% | 3l,2mg/ 370 mg | 1,32% | 92% |
ío Nebyly zjištěny žádné významné odlišnosti v hodnotách pro rezistenci na žaludeční prostředí a uvolňování aktivní složky vzhledem k počátečním hodnotám, nezávisle na podmínkách skladování. Oba testy byly provedeny podle Farmacopea USP XXIII. Množství aktivní složky bylo stanoveno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Degradační produkty byly hodnoceny podle propustnosti pro světlo při 400 nm.
-8CZ 298700 B6
Ze získaných výsledků může být odvozeno, že neexistují významné rozdíly vzhledem k výchozím hodnotám. Při šestiměsíčním skladování při teplotě 40 °C je detekována mírná ztráta aktivity, která může vysvětlit snížení hodnot propustnosti pro světlo při 440 nm.
Získané výsledky ukazují chemickou stabilitu aktivní složky za testovaných podmínek skladování. Kromě toho, během skladování nebyly detekovány významné variace vlhkosti pelet, což ukazuje na fyzikální stabilitu prostředku.
Všechny tyto výsledky ukazují stabilitu prostředků podle předkládaného vynálezu, které se liší od prostředků známých v oboru v tom, že neobsahují mezivrstvu mezi aktivní vrstvou a vrstvou rezistentní na působení žaludečního média.
Analýza elektronovým skenovacím mikroskopem byla provedena na Jeol JSM6400 skenovacím mikroskopu. Fotografie č. 1 ukazuje řez lansoprazolovou peletou příkladu 1 a jasně ukazuje přítomnost inertního jádra, aktivní vrstvy, která je těsně navázána na jádro, a potahu rezistentního na žaludeční prostředí. Fotografie č. 3 a 4 ukazují delší detaily obou vrstev a je zde patrná nepřítomnost oddělující mezivrstvy. Fotografie č. 4 ukazuje nízkou porositu potahu. Chybění povrchových párů vysvětluje fyzikálně-chemickou stabilitu pelet.
Příklad 2
V nádobě z nerez oceli o dostatečné kapacitě se připraví alkalický vodný roztok fosforečnanu sodného a do tohoto roztoku se přidá omeprazol, laktóza a lauryl síran sodný. Po vytvoření homogenní směsi se přidá koloidní vodný roztok hydroxypropylmethylcelulózy (12,55 % hmotn./hmotn.) a hydroxypropylcelulóza (L-HPC). Míšení pokračuje do postřiku na neutrální pelety.
Omeprazol 1,38 kg
Lauryl síran sodný 5,28 x 10'3 kg
Krystalický fosforečnan sodný 0,052 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,68 kg
Laktóza 0,51 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,39 kg
Voda 14,28 kg kg inertních jader, vyrobených ze sacharózy (62,5 až 91,5 %) a škrobu (37,5 až 8,5 %) o průměrné velikostí 800 pm, se vloží do KIRO fluidního lože Wursterova typu a provede se potažení těchto jader roztokem-suspenzí připravenou výše, za následujících podmínek: průtok vzduchu:
2 5 0 m3/h; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 0,25 MPa; postřikování: 100 g/min; teplota vzduchu: 75 °C; teplota produktu: 35 °C.
Aktivní jádra se potom suší ve stejném loži po dobu 30 minut vzduchem o teplotě 35 °C a za průtoku vzduchu 250 m3/h, pro dosažení požadovaného stupně vlhkostí.
Suché granule se potom potáhnou enterálním potahem, kde toto potažení se provede postřikem roztokem-suspenzí rezistentním na žaludeční prostředí, který je popsán dále a který je připraven z vodného roztoku polyethylenglykolu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení (prostředek I), nebo který je připraven z roztoku acetonu a ethylalkoholu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení (prostředek II).
-9CZ 298700 B6
Prostředek I
Talek 0,57 kg
Oxid titaničitý 0,18 kg
Polyethylenglykol 6000 0,18 kg
Polysorbat 0,08 kg
Eudragit L30D55 5,78 kg
Voda 12,14 kg
Prostředek II
Aceton 20,86 kg
Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 2,35 kg
Diethylftalát 0,011 kg
Ethylakohol 8,93 kg
Pracovní podmínky byly následující: průtok vzduchu: 250 m3/h; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 0,25 MPa; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 70 °C; teplota produktu: 36 °C.
Potažené pelety byly sušeny během 45 minut vzduchem o teplotě 35 °C a při průtoku vzduchu 250 m3/h.
Dále jsou uvedeny výsledky testů stability provedených na šarži omeprazolových pelet při růz25 ných skladovacích podmínkách: teplotě okolí a 30 °C a relativní vlhkostí 65 %.
| Skladovací podmínky: teplota okolí Kontejner: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním | ||||||
| čas | barva | Rezistence žaludeční prostředí | Uvolnění | Aktivní složka | Vlhkost | Propustnost pro světlo při 440 nm |
| 0 h. | krémově bílá | 99,0 % | 94,0 % | 20,4 mg/ 233 mg | 1,12 % | 98 % |
| 1 m. | krémově bílá | 99,6 % | 93,7 % | 20,5 mg/ 233 mg | 1,14 % | 98 % |
| 3 m. | krémově bílá | 98,9 % | 93,5 % | 20,6 mg/ 233 mg | 1,20 % | 98 % |
| 6 m. | krémově bílá | 98,6 % | 93,0 % | 20,3 mg/ 233 mg | 1,25 % | 98 % |
| 18 m | krémově (bílá | 97,4 % | 91,0 % | 20,2 mg/ 233 mg | 1,35 % | 96 % |
-10CZ 298700 B6
| Skladovací podmínky: 30 °C, relativní vlhkost 65% Kontejner: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním | ||||||
| čas | barva | Rezistence žaludeční prostředí | Uvolnění | Aktivní složka | Vlhkost | Propustnost pro světlo při 440 nm |
| 0 h. | krémově bílá | 99,0% | 94,0% | 20,4mg/ 233 mg | 1,12% | 98% |
| 1 m. | krémově bílá | 98,0% | 93,8% | 20, Omg/ 233 mg | 1,16% | 97% |
| 3 m. | krémově bílá | 97,8% | 93,1% | 20,5mg/ 233 mg | 1,26% | 96% |
| 6 m. | krémově bílá | 97,0% | 92,6% | 20,3mg/ 233 mg | 1,37% | 95% |
Rezistence na žaludeční prostředí, vlhkost a hodnoty uvolňování ukazují fyzikální stabilitu pelet při použitých skladovacích podmínkách. Množství aktivní složky a hodnoty propustnosti pro světlo při 440 nm ukazují na chemickou stabilitu prostředku.
Všechny tyto výsledky ukazují stabilitu prostředků podle předkládaného vynálezu, které se liší od prostředků známých v oboru vtom, že neobsahují mezivrstvu mezi aktivní vrstvou a vrstvou rezistentní na působení žaludečního média.
Analýza elektronovým skenovacím mikroskopem byla provedena na Jeol JSM6400 skenovacím mikroskopu. Fotografie č. 5, 6 a 7 ukazují řezy omeprazolovou peletou příkladu 2 s potahem rezistentním na žaludeční prostředí, který má složení I, a jasně ukazuje přítomnost inertního jádra, aktivní vrstvy, kteráje těsně navázána na jádro, a potahu rezistentního na žaludeční pro15 středí. Fotografie č. 8 ukazuje homogenitu potahu a malý počet pórů, kde tyto dva faktory zvyšují fyzikální stabilitu pelety.
- 11 CZ 298700 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1) potažení inertního jádra postřikem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokemsuspenzí, který obsahuje aktivní složku, alkalicky reagující sloučeninu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu;
25 2) sušení aktivní vrstvy vytvořené postřikem v předešlém kroku 1;
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že po kroku potahování aktivního jádra se provádí další sušení.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné přísady přítomné ve vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi zahrnují pojivo zvolené ze skupiny zahrnující sacharózu, škrob, methylcelulózu, CMC, HPC, HPMC, polyvinylpyrrolidon (PVP), dextrin nebo arabskou klovatinu, které jsou rozpuštěné ve vodě, ethanolu nebo ve směsi ethanolu
40 a vody, kde jsou obě složky zastoupeny 50 % (obj./obj.).
3) potažení aktivního jádra obsahujícího první potah postřikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou pro výrobu zevního potahu rezistentního na žaludeční prostředí;
přičemž všechny kroky se provádějí v potahovacím stroji s fluidním ložem.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalicky reagující sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, oxid hořečnatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, hydroxid hlinitý, uhličitan, fosforečnan nebo citrát hliní45 ku, vápníku, sodíku nebo draslíku, směsné sloučeniny hliníku/hořčíku Al2O3.6MgO.CO2.12H2O nebo MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O a alkalické aminokyseliny.
-13CZ 298700 B6
5. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že farmaceuticky přijatelné přísady přítomné ve vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi zahrnují povrchově aktivní činidlo zvolené ze skupiny zahrnující lauryl síran sodný, polysorbát, poloxamer nebo jiná iontová a neiontová povrchově aktivní činidla.
5 a
- alespoň jedné farmaceuticky přijatelné přísady vybrané ze skupiny zahrnující: pojivo, alkalickou sloučeninu, povrchově aktivní činidlo, plnivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání; a (c) zevního potahu rezistentního proti působení žaludečního prostředí, který je připraven z roztoku sestávající z:
- polymeru pro enterální potah; a 15
- a alespoň jedné přísady zvolené z množiny, která zahrnuje změkčovací činidlo, povrchově aktivní činidlo, pigment a kluzné činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
5 1. Způsob výroby orálního farmaceutického prostředku sestávajícího z (a) inertního jádra;
(b) solubilní aktivní vrstvy nebo vrstvy se rychlou rozpustností ve vodě, která je připravena io z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze sestávající z:
- aktivní složky s protivředovou aktivitou obecného vzorce I, ve kterém:
R3 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkoxy; a
R4 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy (která může být volitelně substituovaná fluorem), alkoxyalkoxy nebo alkoxycykloalkyl;
R1 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, halogen, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboalkoxyalkyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluormethyl, acyl, karbamoyloxy, nitro, acyloxy, aryl, aryloxy, alkylthio nebo alkylsulfinyl;
R2je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, acyl, karboalkoxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonylmethyl, alkoxykarbonylmethyl nebo alkylsulfonyl; a m je celé číslo od 0 do 4;
nebo obecného vzorce II nebo III
- 12CZ 298700 B6
- alkalicky reagující sloučeniny
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné přísady přítomné ve vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi zahrnují plnivo zvolené ze skupiny zahrnující laktózu, škrob, sacharózu a mikrokrystalickou celulózu.
ío
7. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že farmaceuticky přijatelné přísady přítomné ve vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi zahrnují činidlo podporující rozpadavost-bobtnání zvolené ze skupiny zahrnující škrob, CMCCa, glykolát škrob sodný a L-HPC.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer tvořící enterální potah
15 v zevním potahu rezistentním na žaludeční prostředí se zvolí ze skupiny zahrnující methylcelulózu, HEC, HBC, HPMC, ethylcelulózu, HMC, HPC, polyoxyethylenglykol, ricinový olej, celulóza ftalát acetát, ftalát HPMC, sukcinátacetát HMC, karboxy-methylamylpektin sodný, chitosan, kyselinu alginovou, karagenany, galaktomanony, tragant, šelak, agar-agar, arabskou klovatinu, guarovou klovatinu a xantanovou gumu, polyakiylové kyseliny, methakryláty ajejich soli, PVA,
20 polyethylenové a polypropylenové oxidy ajejich směsi.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přísady přítomné v zevním potahu rezistentním na žaludeční prostředí zahrnují změkčovací činidlo zvolené ze skupiny zahrnující TEC, PEG, cetyl- a stearylalkohol.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přísady přítomné v zevním potahu rezistentním na žaludeční prostředí zahrnují povrchově aktivní činidlo zvolené ze skupiny zahrnující lauryl síran sodný, polysorbát a poloxamer.
30
11. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že přísady přítomné v zevním potahu rezistentním na žaludeční prostředí zahrnují pigment zvolený ze skupiny zahrnující oxid titaniěitý a oxid železitý.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přísady přítomné v zevním pota35 hu rezistentním na žaludeční prostředí zahrnují kluzné činidlo zvolené ze skupiny zahrnující talek, stearan hořečnatý a glycerylmonostearát.
13. Orální farmaceutický přípravek připravitelný způsobem podle nároků 1 až 12.
40 14. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že inertním jádrem je neutrální sférická mikrogranule, která může obsahovat dvě nebo více z následujících složek: sorbitol, manitol, sacharózu, škrob, mikrokiystalickou celulózu, laktózu, glukózu, trehalózu, maltitol a fruktózu.
45 15. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že inertní jádro má počáteční velikost mezi 200 pm a 1800 pm, výhodně mezi 600 pm až 900 pm.
8 výkresů
- 14CZ 298700 B6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701816A ES2137862B1 (es) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000344A3 CZ2000344A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ298700B6 true CZ298700B6 (cs) | 2007-12-27 |
Family
ID=8300432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000344A CZ298700B6 (cs) | 1997-07-31 | 1998-07-13 | Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020098242A1 (cs) |
| EP (1) | EP1010423B1 (cs) |
| JP (1) | JP3961217B2 (cs) |
| KR (1) | KR100591488B1 (cs) |
| AR (1) | AR013242A1 (cs) |
| AT (1) | ATE317688T1 (cs) |
| AU (1) | AU751609B2 (cs) |
| BG (1) | BG64967B1 (cs) |
| CA (1) | CA2307037C (cs) |
| CR (1) | CR5826A (cs) |
| CZ (1) | CZ298700B6 (cs) |
| DE (1) | DE69833490T2 (cs) |
| DK (1) | DK1010423T3 (cs) |
| ES (3) | ES2137862B1 (cs) |
| GT (1) | GT199800113A (cs) |
| HN (1) | HN1998000113A (cs) |
| HR (1) | HRP20000053B1 (cs) |
| HU (1) | HU230635B1 (cs) |
| IL (1) | IL134158A (cs) |
| MY (1) | MY121353A (cs) |
| NO (1) | NO20000435L (cs) |
| NZ (1) | NZ502590A (cs) |
| PA (1) | PA8456401A1 (cs) |
| PE (1) | PE105199A1 (cs) |
| PL (1) | PL192961B1 (cs) |
| PT (1) | PT1010423E (cs) |
| RU (1) | RU2207114C2 (cs) |
| SK (1) | SK284892B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000264T2 (cs) |
| TW (1) | TW533201B (cs) |
| UA (1) | UA66800C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999006032A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA986893B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6228400B1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
| IL155959A0 (en) | 2000-11-28 | 2003-12-23 | Fmc Corp | Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| KR100447085B1 (ko) * | 2001-11-08 | 2004-09-04 | 바램제약주식회사 | 마그네슘이온, 칼슘이온 또는 철이온이 고농도로 결합된알긴산의 제조 방법 |
| JP4540092B2 (ja) * | 2001-11-21 | 2010-09-08 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 酸に不安定な生理活性化合物を含有する製剤組成物及びその製法 |
| US20050163846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-07-28 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same |
| US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| PL208130B1 (pl) * | 2002-08-02 | 2011-03-31 | Ratiopharm Gmbh | Preparat farmaceutyczny zawierający związek benzoimidazolu w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną oraz sposób jego otrzymywania |
| EP1556010A4 (en) * | 2002-10-31 | 2007-12-05 | Supergen Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS TARGETING SPECIFIC REGIONS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| EP1608347B1 (en) * | 2003-03-28 | 2014-08-13 | Sigmoid Pharma Limited | Solid oral dosage form containing seamless microcapsules |
| JP2006528181A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにそれらを作製および使用する方法 |
| CN1933850B (zh) | 2004-03-22 | 2011-01-12 | 索尔瓦药物有限公司 | 含表面活性剂的、含脂肪酶产品尤其是胰酶的口服药物组合物 |
| KR100794078B1 (ko) * | 2004-03-26 | 2008-01-10 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 용출 제어 제제 및 그의 제조 방법 |
| AU2005231145B8 (en) * | 2004-03-31 | 2010-11-11 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric coatings for orally ingestible substrates |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| EP1802287A2 (en) * | 2004-09-27 | 2007-07-04 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Minicapsule formulations |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ728442A (en) | 2004-10-21 | 2018-05-25 | Adare Pharmaceuticals Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| BRPI0500586A (pt) * | 2005-02-21 | 2006-10-10 | Fundacao Oswaldo Cruz | composição farmacêutica, processo para preparar dita composição, uso da respectiva composição no tratamento da imunodeficiência causada por infecção pelo hiv e respectivo método de tratamento |
| WO2006111980A2 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Ideal Cures Pvt. Ltd. | Pva based film coating and film coating compositions |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| PL1913138T3 (pl) | 2005-07-29 | 2017-07-31 | Abbott Laboratories Gmbh | Sposoby wytwarzania pankreatyny w proszku o niskiej zawartości wirusa |
| US9198871B2 (en) | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| US11266607B2 (en) | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| EP1930030A1 (en) * | 2005-09-29 | 2008-06-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pulse preparation having improved disintegration properties in vivo |
| US10072256B2 (en) | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| US20100105738A1 (en) * | 2006-10-06 | 2010-04-29 | Mitsuru Mizuno | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| JP5966202B2 (ja) | 2007-02-20 | 2016-08-10 | アラガン ファーマシューティカルズ インターナショナル リミテッド | 安定な消化酵素組成物 |
| ES2400964T3 (es) | 2007-04-04 | 2013-04-15 | Sigmoid Pharma Limited | Composiciones famacéuticas de ciclosporina |
| US8951570B2 (en) * | 2007-04-26 | 2015-02-10 | Sigmoid Pharma Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
| CA2685591A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Sigmoid Pharma Limited | Pharmaceutical nimodipine compositions |
| JPWO2009069280A1 (ja) * | 2007-11-27 | 2011-04-07 | 大原薬品工業株式会社 | 造粒物の製造法 |
| US10087493B2 (en) | 2008-03-07 | 2018-10-02 | Aptalis Pharma Canada Ulc | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
| EP2293782B1 (en) * | 2008-05-06 | 2015-08-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| US8840934B2 (en) * | 2009-01-02 | 2014-09-23 | Rainbow Pharmaceutical Sa | Uses of ammonium chloride |
| SI2432455T1 (sl) | 2009-05-18 | 2015-04-30 | Sigmoid Pharma Limited | Sestava, obsegajoäśa oljne kapljice |
| CN107582526A (zh) | 2009-08-12 | 2018-01-16 | 希格默伊德药业有限公司 | 包含聚合物基质和油相的免疫调节组合物 |
| ES2668203T3 (es) | 2009-12-02 | 2018-05-17 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen |
| US20110217426A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-08 | Perry Stephen C | Enteric coating composition |
| UA111726C2 (uk) | 2010-10-01 | 2016-06-10 | Апталіс Фарма Лімітед | Препарат панкреліпази низької сили з кишковорозчинним покриттям |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| ES2628303T3 (es) * | 2011-06-01 | 2017-08-02 | Fmc Corporation | Formas de dosis sólidas de liberación controlada |
| US10953025B2 (en) * | 2011-07-14 | 2021-03-23 | Able Cerebral, Llc | Composition, device and method for delayed and sustained release of brain energy molecules |
| WO2013010137A2 (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Jacks Health Technologies Llc | A composition, device and method for delayed and sustained release of brain energy molecules |
| JP6004549B2 (ja) | 2011-08-08 | 2016-10-12 | アプタリス ファーマ リミテッドＡｐｔａｌｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 消化酵素を含む組成物の溶出試験の方法 |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| EP3639846B1 (en) | 2013-08-09 | 2022-09-28 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Digestive enzyme composition suitable for enteral administration |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| WO2015193730A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Aptalis Pharma Ltd. | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts |
| MX2014008314A (es) * | 2014-07-07 | 2016-01-06 | Andres Abelino Choza Romero | Procedimiento para mezclar sustancias, mediante nebulizacion. |
| TWI535784B (zh) | 2014-08-26 | 2016-06-01 | 財團法人工業技術研究院 | 剪切增稠配方、及包含其之複合材料 |
| JP6716582B2 (ja) | 2014-11-07 | 2020-07-01 | サブリミティ・セラピューティクス・リミテッドＳｕｂｌｉｍｉｔｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | シクロスポリンを含む組成物 |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2799241A (en) * | 1949-01-21 | 1957-07-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Means for applying coatings to tablets or the like |
| JPS517116A (en) * | 1974-06-11 | 1976-01-21 | Shinetsu Chemical Co | Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| DE69127275T2 (de) * | 1991-06-21 | 1998-03-12 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches Verfahren für Omeprazol enthaltende Pellets |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| ATE192932T1 (de) * | 1993-09-09 | 2000-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
-
1997
- 1997-07-31 ES ES009701816A patent/ES2137862B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-07 TW TW087110962A patent/TW533201B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 TR TR2000/00264T patent/TR200000264T2/xx unknown
- 1998-07-13 HU HU0002524A patent/HU230635B1/hu unknown
- 1998-07-13 JP JP2000504847A patent/JP3961217B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 IL IL13415898A patent/IL134158A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 WO PCT/ES1998/000204 patent/WO1999006032A2/es active IP Right Grant
- 1998-07-13 ES ES98932185T patent/ES2256943T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 CA CA002307037A patent/CA2307037C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 UA UA2000020750A patent/UA66800C2/uk unknown
- 1998-07-13 DE DE69833490T patent/DE69833490T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 CZ CZ20000344A patent/CZ298700B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 KR KR1020007001023A patent/KR100591488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 PL PL338613A patent/PL192961B1/pl unknown
- 1998-07-13 AT AT98932185T patent/ATE317688T1/de active
- 1998-07-13 SK SK103-2000A patent/SK284892B6/sk unknown
- 1998-07-13 NZ NZ502590A patent/NZ502590A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 EP EP98932185A patent/EP1010423B1/en not_active Revoked
- 1998-07-13 RU RU2000104866/14A patent/RU2207114C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 AU AU82173/98A patent/AU751609B2/en not_active Expired
- 1998-07-13 PT PT98932185T patent/PT1010423E/pt unknown
- 1998-07-13 DK DK98932185T patent/DK1010423T3/da active
- 1998-07-22 AR ARP980103576A patent/AR013242A1/es unknown
- 1998-07-23 PE PE1998000660A patent/PE105199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-23 HN HN1998000113A patent/HN1998000113A/es unknown
- 1998-07-24 CR CR5826A patent/CR5826A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-27 GT GT199800113A patent/GT199800113A/es unknown
- 1998-07-28 MY MYPI98003435A patent/MY121353A/en unknown
- 1998-07-30 PA PA19988456401A patent/PA8456401A1/es unknown
- 1998-07-31 ZA ZA986893A patent/ZA986893B/xx unknown
-
1999
- 1999-01-27 ES ES009900157A patent/ES2156699B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-26 US US09/491,624 patent/US20020098242A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-27 NO NO20000435A patent/NO20000435L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 HR HR20000053A patent/HRP20000053B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 BG BG104193A patent/BG64967B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298700B6 (cs) | Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy | |
| RU2207121C2 (ru) | Фармацевтический препарат омепразола | |
| KR100350138B1 (ko) | 산-분해성오메프라졸을함유하는신규조성물과그의제조과정 | |
| JPH09511767A (ja) | 新規な経口用の医薬使用形態 | |
| KR20010074914A (ko) | 오메프라졸 제형 | |
| WO2005092297A2 (en) | A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug | |
| US20060051421A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds | |
| WO2012001705A2 (en) | Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole | |
| CA2290824A1 (en) | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation | |
| CA3160876A1 (en) | Dosage form comprising an alkaline agent and an enteric coating layer | |
| CN114828832A (zh) | 用于治疗和预防疾病的剂型 | |
| JP2000212085A (ja) | オメプラゾ―ル又はその他類似物を含有する高安定性経口医薬製剤及びその製法 | |
| RU2161481C2 (ru) | Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения | |
| CA3160869A1 (en) | Dosage form for use in treating or preventing of a disease | |
| AU745707B2 (en) | novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation | |
| MXPA00001087A (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180713 |