CZ298700B6 - Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy - Google Patents
Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298700B6 CZ298700B6 CZ20000344A CZ2000344A CZ298700B6 CZ 298700 B6 CZ298700 B6 CZ 298700B6 CZ 20000344 A CZ20000344 A CZ 20000344A CZ 2000344 A CZ2000344 A CZ 2000344A CZ 298700 B6 CZ298700 B6 CZ 298700B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- coating
- gastric
- solution
- sodium
- Prior art date
Links
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 21
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 17
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- 239000011031 topaz Substances 0.000 description 4
- 229910052853 topaz Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004890 malting Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- HBNPFAVGROHRSG-UHFFFAOYSA-M sodium;butanedioic acid;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OC(=O)CCC(O)=O HBNPFAVGROHRSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rešení popisuje prostredek obsahující inertní jádro; solubilní aktivní vrstvu nebo vrstvu, která serychle rozpadá ve vode, která je pripravena z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze, který obsahuje: aktivní složky s protivredovou aktivitou; a zevní potah rezistentní na pusobení žaludecního média, který je pripraven z roztoku obsahujícího polymer pro enterální potah a alespon jednu prísadu. Zpusob prípravy prostredku obsahuje následující kroky: 1) potažení inertního jádra postrikem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokem-suspenzí; 2) sušení aktivní vrstvy vytvorené postrikem v predešlém kroku; 3) potažení aktivního jádra postrikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespon jednou farmaceuticky prijatelnou prísadou, za vzniku zevního potahu rezistentního na žaludecní prostredí.
Description
Řešení popisuje prostředek obsahující inertní jádro; solubilní aktivní vrstvu nebo vrstvu, která se rychle rozpadá ve vodě, která je připravena z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze, který obsahuje: aktivní složky s protivředovou aktivitou; a zevní potah rezistentní na působení žaludečního média, který je připraven z roztoku obsahujícího polymer pro enterální potah a alespoň jednu přísadu. Způsob přípravy prostředku obsahuje následující kroky: 1) potažení inertního jádra postřikem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokem-suspenzí; 2) sušení aktivní vrstvy vytvořené postřikem v předešlém kroku; 3) potažení aktivního jádra postřikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, za vzniku zevního potahu rezistentního na žaludeční prostředí.
Orální farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového farmaceutického prostředku pro orální podání, který obsahuje sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
V poslední době bylo vyvinuto mnoho technik pro přípravu systémů pro uvolňování léků ve formě mikrogranulí. V těchto technikách může být směs aktivní složky a přísad zpracována hněte15 ním, protlačováním, sferonizací, potahováním a podobně. Každá z těchto peletizačních technik vyžaduje jinou technologii, takže existuje mnoho typů peletizačních přístrojů: potahovací pánve nebo bubny, protlačovací-sferonizační přístroje a centrifugy, atd. Konečný výsledek zpracování je stejný, ačkoliv existují skutečné významné rozdíly mezi peletami vyrobenými každou z uvedených technik.
Různé typy mikrogranulí byly popsány pro prostředky obsahující některé benzimidazoly s protivředovou aktivitou, jako jsou ty, které jsou po psány v Evropských patentech EP 247 983, EP 244 380 a EP 277 741 a v mezinárodní přihlášce WO 92/22 284. Tento typ sloučenin je obecně labilní v kyselém prostředí a z tohoto důvodu byly vyvinuty různé postupy pro chránění těchto sloučenin před působením kyselého prostředí v žaludku.
V Evropských patentech EP 247 983 a EP 244 380 je aktivní složka hnětena za vlhka se směsí přísad, které umožňují vytvoření alkalického mikroprostředí. Směs je potom protlačena a potom sferonizována. Sferonizované mikrogranule jsou potaženy jednou nebo více mezivrstvami přísad rozpustných ve vodě, alkalických roztocích, pufrovacích roztocích, polymerických roztocích atd., a potom se nanesena zevní vrstva rezistentní na působení žaludečního média.
Protože se jedná o protlačování-sferonizační metodu, závisí celkový zisk tohoto procesu na mnoha faktorech. Dále, během protlaěovací fáze je zásadní kontrolovat rozměry jako je příčný a podélný průřez protlačeného materiálu, aby nedošlo k velkému rozptylu rozměru a tvaru částic. Oba tyto faktory mohou vysvětlit skutečnost, že následné potahování může být nepravidelné a mohou při něm vznikat póry, i přesto, že se použije nadbytek materiálu pro zajištění kompletního potažení mikrogranule, což může vést nakonec k problémům při rozměrném uvolňování aktivní složky. Dále musí být kontrolovány charakteristiky jako je soudržnost, tvrdost a plasticita, pokud má být provedena následná sferonizace.
K těmto problémům se přidává potřeba použití několika přístrojů, jako například hnětačích přístrojů, protlačovacích přístrojů a sferonizačních přístrojů, což vede k tomu, že ztráty během hnětení, protlačování a sferonizace mohou být vyšší než při použití jiných peletizačních technik.
Evropské patenty EP 237 200 a EP 277 741, kde druhý z nich byl ve Španělsku publikován jako ES 2 052 697, ukazují příklad potahování rozprašovaným práškem (potahování práškem) za použití rotogranulačního přístroje. Jsou popsány sférické granule, které mají jádro potažené prachovou vrstvou, která obsahuje protivředovou benzimidazolovou sloučeninu a hydroxypropyl50 celulózu s nízkým stupněm substituce. Také je popsán postup přípravy výše uvedených sférických granulí, při kterém jsou jádra granulí postříkána aglutinačním roztokem a potom jsou poprášena práškem obsahujícím aktivní složku a hydroxypropylcelulózu s nízkým stupněm substituce.
Technika potahování za použití rotačního granulačního přístroje je velmi abrazivní, zejména v počáteční fázi procesu. Kromě abraze částic o stěny přístroje způsobené působením vzduchu,
-1 CL 298700 B6 což je situace běžná v jakémkoliv fluidním loži, kde dochází k působení střihové síly vyvolávané rotačním diskem rotogranulačního přístroje. Toto často vede k potížím, jako je rozpad a obroušení granulí.
Tyto problémy nejen stěžují kontrolu uvolňování aktivní složky, ale také mají značný vliv na výtěžnost produkce granulí. Z tohoto důvodu, a pro zmenšení těchto problémů navrhuje EP 277 741 jako řešení použití extrémně tvrdých granulačních jader.
Pro přípravu výše uvedených sférických granulí popisuje Evropský patent 277 741 použití roto10 granulaěního přístroje, jako je CF360 rotogranulační přístroj (Freund Co.). V tomto postupu jsou dvě vrstvy přidávány postupně, za dokonalé oddělení těchto vrstev. V první vrstvě je nanesena aktivní složka s přísadami ve formě prášku simultánně s roztokem vodného pojivového činidla. Ve druhé vrstvě jsou přidány pouze přísady ve formě prášku spolu s roztokem vodného pojivového činidla. Postup přidání aktivní vrstvy podle EP 277 741 znamená, že vrstva je dosti porosní a nepokrývá dokonale homogenně povrch j ádra.
Získané sférické granule jsou sušeny po dobu 16 hodin a potom jsou prosety přes sadu sít pro výběr nej výhodnější velikosti. Nakonec jsou pro aplikaci enterálního potahu suché proseté granule umístěny do fluidního lože „Wursterova“ typu. Zkrátka, sférické granula s potahem rezis20 tentním na žaludeční médium popsané v Evropském patentu EP 277 741 jsou zpracovávány na několika přístrojích.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby orálního farmaceutického prostředku ve fluidním loži „Wursterova“ typu či podobném přístroji a prostředku tímto způsobem vyrobeného. U tohoto způsobu jsou eliminovány negativní faktory přítomné v doposud používaných způsobech a tento způsob se významně liší od dříve popsaných způsobů týkajících se přípravy pelet obsahujících benzimidazoly.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob výroby orálního farmaceutického prostředku sestávajícího z (a) inertního jádra (b) solubilní aktivní vrstvy nebo vrstvy se rychlou rozpustností ve vodě, která je připravena z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze sestávající z:
- aktivní složky s protivředovou aktivitou obecného vzorce I,
-2CZ 298700 B6 kde:
A může být:
ve kterém:
R3 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny vytvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkoxy; a
R4 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy (která může být volitelně substituovaná fluorem), alkoxyalkoxy nebo alkoxycykloalkyl;
R1 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, halogen, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboalkoxyalkyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluormethyl, acyl, karbamoyloxy, nitro, acyloxy, aryl, aryloxy, alkylthio nebo alkylsulfínyl;
R2je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, acyl, karboalkoxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonylmethyl, alkoxykarbonylmethyl nebo alkylsulfonyl; a m je celé číslo od 0 do 4;
nebo obecného vzorce II nebo III
- alkalicky reagující sloučeniny
- alespoň jedné farmaceuticky přijatelné přísady vybrané ze skupiny zahrnující: pojivo, alkalickou sloučeninu, povrchově aktivní činidlo, plnivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání; a (c) zevního potahu rezistentního proti působení žaludečního prostředí, který je připraven z roztoku sestávající z:
-3CZ 298700 B6
- polymeru pro enterální potah; a
- a alespoň jedné přísady zvolené z množiny, která zahrnuje změkčovací činidlo, povrchově aktivní činidlo, pigment a kluzné činidlo, přičemž tento způsob je charakteristický tím že obsahuje následující kroky:
1) potažení inertního jádra prostředkem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokemsuspenzí, který obsahuje aktivní složku a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu;
2) sušení aktivní vrstvy vytvořené postřikem v předešlém kroku 1;
3) potažení aktivní jádra obsahujícího první potah postřikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou pro výrobu zevního pota15 hu rezistentního na žaludeční prostředí;
přičemž všechny kroky se provádějí v potahovacím stroji s fluidním ložem.
Vynález se rovněž týká orálního farmaceutického prostředku vyrobeného výše uvedeným způso20 bem podle vynálezu.
Nové galenické prostředky, kteréjsou předmětem předkládaného vynález, jsou charakterizovány tím, že jsou tvořeny sférickými granulemi s homogenní vrstvou obsahující aktivní sloučeninu a velmi málo porosním povrchem, kteréjsou vyrobeny potažením inertního jádra postřikem jed25 nou vodnou nebo hydroalkoholickou směsí obsahující aktivní složku (protivředovou sloučeninu) a další přísady. Potom je na stejném přístroji a po krátkém sušení provedeno potažení získaných granulí enterálním potahem. Potom je žádoucí získání menšího objemu vody v prostředku, potom je případně možné provést další sušení.
Uvedené prostředky uspokojivě a nově řeší obtíže vyskytující se v oboru a zároveň jsou rezistentní na rozpouštění v kyselém médiu (rezistentní na působení žaludečního média) a rychle se rozpouštějí v alkalickém médiu, kde dochází k rozpadu granulí a vynikajícímu uvolňování aktivní složky.
Předkládaný vynález uspokojivě řeší obtíže spojené s potahováním inertních jader vodným nebo hydroalkoholovým roztokem obsahujícím protivředovou sloučeninu, která je obyčejně vysoce labilní v kyselém prostředí a při rozpuštění ve vodě, za přítomnosti činidel podporujících rozpadavost - činidel způsobujících nabobtnání, které zvyšuje viskozitu, která značně zhoršuje možnost postřiku inertních jader těmito roztoky.
„Wursterův“ typ fluidního lože a podobné typy, ve kterých je proveden proces potahování, minimalizuje abrazi způsobenou rotační granulací. Není proto nutné použít zvláště tvrdých inertních jader.
Mikrogranule není způsobována hnětením nebo protlačováním, ani není inertní jádro potahováno nástřikem prášku s vodným pojivém. Mikrogranule použitá v předkládaném vynálezu se skládá z inertního jádra, které je potaženo jednou aktivní vrstvou vyrobenou za použití vadné nebo hydroalkoholové suspenze-roztoku, která obsahuje protivředové činidlo a alespoň jedno činidla podporující rozpadavost-bobtnací činidlo, pojivo, alkalizační médium, povrchově aktivní činidlo a ředidlo.
Při nanášení jednoho roztoku-suspenze na inertní jádra je získán výrobek s vyšší homogenitou a menším množstvím pórů, než je možno dosáhnout při současných postupech, a všechny další postupy výroby jsou významně zjednodušeny.
-4CZ 298700 B6
Podobně, na rozdíl od dřívějších technik (EP 244 388, EP 277 983, EP 237 200, EP 277 741, PCT WO 92/22 289), při kterých byla výroba provedena za použití několika různých přístrojů, je v předkládaném vynálezu celá výroba provedena v jednom přístroji s fluidním ložem, což minimalizuje ztráty času a materiálu a lépe splňuje Good Manufacturing Praštíce (GMP) pro léčiva.
Dále, eliminace manipulace a mezistupňů značně snižuje investice na přístroji a prostory.
Použitá inertní jádra jsou mikrosférické neutrální granule, které mohou obsahovat dvě nebo více z následujících složek: sorbitol, manitol, sacharózu, škrob, mikrokrystalickou celulózu, laktózu, glukózu, trehalózu, maltitol a fruktózu. Počáteční velikost může být v rozmezí 200 pm až ίο 1800 pm, lépe v rozmezí 600 pm až 900 pm.
Vodný nebo hydroalkoholový roztok-suspenze, který je nanášen postřikem na inertní jádra, je vyroben z aktivní složky s protivředovou aktivitou a dalších přísad. Hydroalkoholové médium je připraveno ze směsi voda:ethanol v poměru menším než rovném 50% (obj./obi.), lépe 25 až
45% (obj./obj.).
Mezi činidla přítomná v suspenzí-roztoku aktivní sloučeniny vzorce I, II nebo II, který je nanášen postřikem na inertní jádra, patří:
(a) pojivo nebo směs pojiv, jako je sacharóza, škrob, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza (CMC), hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza (CMC), hydroxypropylcelulóza (PVP), dextrin nebo arabská klovatina, které jsou rozpouštěné ve vodě, ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody (50% obj./obj. nebo méně), (b) sloučenina s alkalickou reakcí jako je fosforečnan sodným nebo hydrogen fosforečnan sodný, oxid, hydroxid nebo uhličitan hliníku, hydroxid hlinitý, uhličitan, fosforečnan nebo citrát hliníku, vápníku, sodíku nebo draslíku, směsné sloučeniny hliníku/hořčíku Al2O3.6MgO.CO212H2O nebo MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny a alkalické aminokyseliny, (c) povrchově aktivní činidlo, jako je lauryl síran sodný, polysorbát, poloxamer nebo iontová a neiontová povrchově aktivní činidla, (d) plniva, jako je laktóza, škrob, sacharóza nebo mikrokrystalická celulóza, (e) činidlo podporující rozpadavost-bobtnání, jako je škrob, karboxymethylcelulóza vápenatá (CMCCa), glykolát škrob sodný nebo hydroxypropylcelulóza (L-HPC).
Po vytvoření mikrogranulí postřikem jader vodnou nebo hydroalkoholovou suspenzí-roztokem obsahujícím aktivní složku jsou tyto granule sušeny a potaženy enterálním potahem.
Jako enterální potah mohou být použity následující polymery: methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxybutylcelulóza (HBC), HPMC, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza (HMC), HPC, polyoxyethylenglykol, ricinový olej, celulóza-ftalát acetát, ftalát HPMC, sukcinátacetát HMC, karboxymethylamylpektin sodný, kyselina alginová, karageny, galakto45 manony, tragant, šelak, agar-arag, arabská klovatina, guarová klovatina, a xantanová guma, polyvinylalkohol (PVA), polyethylenové a polypropylenové oxidy a jejich směsi. Společně s polymerem rezistentním na působení žaludečního prostředí mohou být použita: změkčovací činidla, jako je triethylcitrát (TEC), polyethylenglykol (PEG), cetyl- a stearylakohol; povrchově aktivní činidla, jako je lauryl síran sodný, polysorbát, poloxamer; pigmenty, jako je oxid titaniči50 tý, oxid železitý; kluzná činidla, jako je talek, stearan hořečnatý nebo glycerilmonostearát, stejně jako směsi těchto činidel.
Při provádění způsobu přípravy orálního farmaceutického prostředku podle vynálezu se v tanku o vhodných rozměrech připraví alkalický vodný nebo hydroalkoholový roztok, pomocí přidání alkalické sloučeniny do vodného nebo hydroalkoholového vehikula, v procentuálním množství
-5CZ 298700 B6
0,1 až 5 % (hmotn./hmotn.). Za míšení se do roztoku přidá benzimidazolová sloučenina s protivředovou aktivitou a jiná sloučenina s protivředovou aktivitou (6 až 25 % (hmotn./hmotn.), spolu s plnivem (3 až 15 % (hmotn./hmotn.). Do získané suspenze-roztoku se přidá povrchově aktivní činidlo (0,01 až 3 % hmotn./hmotn.), pojivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání (2 až
10 %), podle doby použití připraveného roztoku.
Homogenizace směsi se provede kontinuálním míšením při teplotě okolo (23 ± 2 °C). Míšení pokračuje během postřikování aktivní vrstvy na inertní pelety; tento proces je proveden za použití „Wursterova“ typu fluidního lože nebo podobného přístroje, do kterého jsou vnesena inertní jádra o velikostí 850 pm. Postřikovači podmínky jsou následující: postřikovači tlak: 0,2 až 0,3 MPa. Teplota produktu: 35 až 45 °C. Objem vzduchu: 700 až 1200 m3/h při 80 až 90 °C. Průměr trysky: 1,2 mm.
Po dokončení nanášení aktivní složky se jádra potažená aktivní složkou suší ve stejném přístroji.
Průtok vzduchuje 600 až 800 m3/h a jeho teplota je 35 až 45 °C, doba sušení je 45 minut.
Dalším krokem je nanesení enterálního potahu na aktivní pelety, což se provede ve stejném přístroji. Připraví se vodná nebo organická disperze polymeru rezistentního na žaludeční prostředí (10 až 40% hmotn./hmotn.). Potom se ve vodě rozpustí změkčovací činidlo (0,2 až 10% hmotn./hmotn.) a za stálého míšení se do tohoto roztoku přidá povrchově aktivní činidlo (až do 3 % hmotn./hmotn). a - pokud je to nutné - pigmenty (0 až 5 % hmotn./hmotn.) a kluzná činidla (0,5 až 16 % hmotn./hmotn.). Po homogenizaci směsi se ze stálého míšení přidá disperze polymeru rezistentního na žaludeční prostředí (25 až 45 % hmotn./hmotn.).
Pro dosažení menší vlhkosti může být provedeno další sušení v běžném sušicím přístroji.
Více než 90 % výsledných mikrogranulí musí mít průměr mezi 0,4 až 1,95 mm, lépe mezi 0,5 až 1,8 mm.
Granule podle předkládaného vynálezu jsou rezistentní na rozpouštění v kyselém médiu, rozpouštějí se rychle v alkalickém médiu, jsou stabilní při dlouhodobém skladování, mají vynikající charakteristiky rozpadavosti a aktivní vrstva je více homogenní a méně porosní než granule popsané v dřívějších patentech.
Předkládaný vynález uspokojivě řeší nevýhody existující při použití dřívějších technik tím, že pro potažení inertních jader aktivní složkou je použit jediný roztok-suspenze. Pro tuto fázi je použito fluidní lože Wursterova typu nebo podobné, které je mnohem méně abrazivní než rotační granulační přístroj, který musí být použit pro potahování jader aktivním práškem a pojivovým roztokem.
Od začátku potahování inertních jader do dokončení nanesení enterálního potahuje celý proces proveden na jediném fluidním loži „Wursterova“ typu nebo na podobném přístroji, na rozdíl do jiných technik, které vyžadovaly použití několika různých přístrojů.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je fotografie získaná při skenování elektronovým mikroskopem, která ukazuje řez lansoprazolovou peletou z příkladu 1.
Obr. 2 a 3 jsou také fotografie získané elektronovým mikroskopem, které ukazují další podrobnosti přítomných vrstev.
Obr. 4 je fotografie ukazující porositu potahu.
-6CZ 298700 B6
Obr. 5, 6 a 7 jsou fotografie ukazující řezy omeprazolovou peletou z příkladu 2 s potahem rezistentní na žaludeční prostředí vzorce I.
Obr. 8 je fotografie ukazující homogenitu potahu a několik pórů potahu.
Příklady provedení vynálezu
Pro lepší pochopení popisu uvedeného výše následující některé příklady, které schematicky ío a pouze ilustrativně ukazují praktické příklady provedení předkládaného vynálezu.
Příklad 1
V nádobě z nerez oceli o dostatečné kapacitě se připraví alkalický vodný roztok fosforečnanu sodného a do tohoto - roztoku se přidá lansoprazol, laktóza a lauryl síran sodný, za trvalého míšení. Po vytvoření homogenní směsi se přidá koloidní vodný roztok hydroxypropylmethylcelulózy (13,50 % hmotn./hmotn.), za stálého míšení pro zajištění homogenity materiálu. Potom se do tohoto roztoku-suspenze přidá L-HPC. Míšení pokračuje do postřiku na neutrální pelety.
Lansoprazol 1,29 kg
Lauryl síran sodný 5,28 x 10'3 kg
Krystalický fosforečnan sodný 0,052 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,8 kg
Laktóza 0,51 kg
Hydroxypropylcelulóza 0,39 kg
Voda 14,28 kg kg inertních jader, vyrobených ze sacharóza (62,5 až 91,5 % a škrobu (37,5 až 8,5 %) o prů30 měrné velikosti 800 pm, se vloží do NIRO fluidního lože Wursterova typu a provede se potažení těchto jader roztokem-suspenzní připravenou výše, za následujících podmínek: průtok vzduchu:
250 m3/h; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 0,25 MPa; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 85 °C; teplota produktu: 38 °C.
Aktivní jádra se potom suší ve stejném loži po dobu 45 minut vzduchem o teplotě 35 °C a za průtoku vzduchu 250 m3/h, pro dosažení požadovaného stupně vlhkostí.
Suché granule se potom potáhnou enterálním potahem, kde toto potažení se provede postřikem roztokem-suspenzí rezistentním na žaludeční prostředí, který je popsán dále a který je připraven z vodného roztoku polyethylenglykolu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení:
Talek 0,57 kg
Oxid titaničitý θ, 18 kg
Polyethylenglykol 6000 0,18 kg
Polysorbat 0,08 kg
Eudragit L30D55 5,78 kg
Voda 12,14 kg
Pracovní podmínky byly následující: průtok vzduchu: 250 m3/h, průměr trysek: 1,2 mm; postři50 kovací tlak: 0,25 MPa; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 70 °C; teplota produktu: 36 °C.
-7CZ 298700 B6
Volitelné sušení potažených pelet se provede během 45 minut vzduchem o teplotě 35 °C a při průtoku vzduchu 250 m3/h.
Dále jsou uvedeny výsledky testů stability provedených na šarži lansoprazolových pelet při 5 různých sladovacích podmínkách: teplotě okolí a 40 °C a relativní vlhkosti 75%.
| Skladovací podmínky: teplota okolí Kontejner: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním | ||||||
| čas | barva | Rezistence žaludeční prostředí | Uvolnění | Aktivní složka | Vlhkost | Propustnost pro světlo při 440 nm |
| 0 h. | krémově bílá | 98,8% | 82,8% | 33,Omg/ 370 mg | 1,62% | 97% |
| 1 m. | krémově bílá | 98,6% | 82,0% | 33,Omg/ 370 mg | 1,50% | 97% |
| 3 m. | krémově bílá | 97,0% | 80,9% | 32,8mg/ 370 mg | 1,48% | 97% |
| 6 m. | krémově bílá | 97,4% | 79,8% | 32,Omg/ 370 mg | 1,47% | 96% |
| 18 m | krémově bílá | 97,4% | 78,9% | 31,9mg/ 370 mg | 1,46% | 95% |
| Skladovací podmínky: 40 °C, 75% relativní vlhkost Kontejner: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním | ||||||
| čas | barva | Rezistence žaludeční prostředí | Uvolnění | Aktivní složka | Vlhkost | Propustnost pro světlo při 440 nm |
| 0 h. | krémově bílá | 98,8% | 82,8% | 33,Omg/ 370 mg | 1,62% | 97% |
| 1 m. | krémově bílá | 97,8% | 81,2% | 32, Omg/ 370 mg | 0,90% | 95% |
| 3 m. | krémově bílá | 97,6% | 80,8% | 31,8mg/ 370 mg | 1,27% | 93% |
| 6 m. | krémově bílá | 96,9% | 79,8% | 3l,2mg/ 370 mg | 1,32% | 92% |
ío Nebyly zjištěny žádné významné odlišnosti v hodnotách pro rezistenci na žaludeční prostředí a uvolňování aktivní složky vzhledem k počátečním hodnotám, nezávisle na podmínkách skladování. Oba testy byly provedeny podle Farmacopea USP XXIII. Množství aktivní složky bylo stanoveno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Degradační produkty byly hodnoceny podle propustnosti pro světlo při 400 nm.
-8CZ 298700 B6
Ze získaných výsledků může být odvozeno, že neexistují významné rozdíly vzhledem k výchozím hodnotám. Při šestiměsíčním skladování při teplotě 40 °C je detekována mírná ztráta aktivity, která může vysvětlit snížení hodnot propustnosti pro světlo při 440 nm.
Získané výsledky ukazují chemickou stabilitu aktivní složky za testovaných podmínek skladování. Kromě toho, během skladování nebyly detekovány významné variace vlhkosti pelet, což ukazuje na fyzikální stabilitu prostředku.
Všechny tyto výsledky ukazují stabilitu prostředků podle předkládaného vynálezu, které se liší od prostředků známých v oboru v tom, že neobsahují mezivrstvu mezi aktivní vrstvou a vrstvou rezistentní na působení žaludečního média.
Analýza elektronovým skenovacím mikroskopem byla provedena na Jeol JSM6400 skenovacím mikroskopu. Fotografie č. 1 ukazuje řez lansoprazolovou peletou příkladu 1 a jasně ukazuje přítomnost inertního jádra, aktivní vrstvy, která je těsně navázána na jádro, a potahu rezistentního na žaludeční prostředí. Fotografie č. 3 a 4 ukazují delší detaily obou vrstev a je zde patrná nepřítomnost oddělující mezivrstvy. Fotografie č. 4 ukazuje nízkou porositu potahu. Chybění povrchových párů vysvětluje fyzikálně-chemickou stabilitu pelet.
Příklad 2
V nádobě z nerez oceli o dostatečné kapacitě se připraví alkalický vodný roztok fosforečnanu sodného a do tohoto roztoku se přidá omeprazol, laktóza a lauryl síran sodný. Po vytvoření homogenní směsi se přidá koloidní vodný roztok hydroxypropylmethylcelulózy (12,55 % hmotn./hmotn.) a hydroxypropylcelulóza (L-HPC). Míšení pokračuje do postřiku na neutrální pelety.
Omeprazol 1,38 kg
Lauryl síran sodný 5,28 x 10'3 kg
Krystalický fosforečnan sodný 0,052 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,68 kg
Laktóza 0,51 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,39 kg
Voda 14,28 kg kg inertních jader, vyrobených ze sacharózy (62,5 až 91,5 %) a škrobu (37,5 až 8,5 %) o průměrné velikostí 800 pm, se vloží do KIRO fluidního lože Wursterova typu a provede se potažení těchto jader roztokem-suspenzí připravenou výše, za následujících podmínek: průtok vzduchu:
2 5 0 m3/h; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 0,25 MPa; postřikování: 100 g/min; teplota vzduchu: 75 °C; teplota produktu: 35 °C.
Aktivní jádra se potom suší ve stejném loži po dobu 30 minut vzduchem o teplotě 35 °C a za průtoku vzduchu 250 m3/h, pro dosažení požadovaného stupně vlhkostí.
Suché granule se potom potáhnou enterálním potahem, kde toto potažení se provede postřikem roztokem-suspenzí rezistentním na žaludeční prostředí, který je popsán dále a který je připraven z vodného roztoku polyethylenglykolu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení (prostředek I), nebo který je připraven z roztoku acetonu a ethylalkoholu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení (prostředek II).
-9CZ 298700 B6
Prostředek I
Talek 0,57 kg
Oxid titaničitý 0,18 kg
Polyethylenglykol 6000 0,18 kg
Polysorbat 0,08 kg
Eudragit L30D55 5,78 kg
Voda 12,14 kg
Prostředek II
Aceton 20,86 kg
Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 2,35 kg
Diethylftalát 0,011 kg
Ethylakohol 8,93 kg
Pracovní podmínky byly následující: průtok vzduchu: 250 m3/h; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 0,25 MPa; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 70 °C; teplota produktu: 36 °C.
Potažené pelety byly sušeny během 45 minut vzduchem o teplotě 35 °C a při průtoku vzduchu 250 m3/h.
Dále jsou uvedeny výsledky testů stability provedených na šarži omeprazolových pelet při růz25 ných skladovacích podmínkách: teplotě okolí a 30 °C a relativní vlhkostí 65 %.
| Skladovací podmínky: teplota okolí Kontejner: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním | ||||||
| čas | barva | Rezistence žaludeční prostředí | Uvolnění | Aktivní složka | Vlhkost | Propustnost pro světlo při 440 nm |
| 0 h. | krémově bílá | 99,0 % | 94,0 % | 20,4 mg/ 233 mg | 1,12 % | 98 % |
| 1 m. | krémově bílá | 99,6 % | 93,7 % | 20,5 mg/ 233 mg | 1,14 % | 98 % |
| 3 m. | krémově bílá | 98,9 % | 93,5 % | 20,6 mg/ 233 mg | 1,20 % | 98 % |
| 6 m. | krémově bílá | 98,6 % | 93,0 % | 20,3 mg/ 233 mg | 1,25 % | 98 % |
| 18 m | krémově (bílá | 97,4 % | 91,0 % | 20,2 mg/ 233 mg | 1,35 % | 96 % |
-10CZ 298700 B6
| Skladovací podmínky: 30 °C, relativní vlhkost 65% Kontejner: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním | ||||||
| čas | barva | Rezistence žaludeční prostředí | Uvolnění | Aktivní složka | Vlhkost | Propustnost pro světlo při 440 nm |
| 0 h. | krémově bílá | 99,0% | 94,0% | 20,4mg/ 233 mg | 1,12% | 98% |
| 1 m. | krémově bílá | 98,0% | 93,8% | 20, Omg/ 233 mg | 1,16% | 97% |
| 3 m. | krémově bílá | 97,8% | 93,1% | 20,5mg/ 233 mg | 1,26% | 96% |
| 6 m. | krémově bílá | 97,0% | 92,6% | 20,3mg/ 233 mg | 1,37% | 95% |
Rezistence na žaludeční prostředí, vlhkost a hodnoty uvolňování ukazují fyzikální stabilitu pelet při použitých skladovacích podmínkách. Množství aktivní složky a hodnoty propustnosti pro světlo při 440 nm ukazují na chemickou stabilitu prostředku.
Všechny tyto výsledky ukazují stabilitu prostředků podle předkládaného vynálezu, které se liší od prostředků známých v oboru vtom, že neobsahují mezivrstvu mezi aktivní vrstvou a vrstvou rezistentní na působení žaludečního média.
Analýza elektronovým skenovacím mikroskopem byla provedena na Jeol JSM6400 skenovacím mikroskopu. Fotografie č. 5, 6 a 7 ukazují řezy omeprazolovou peletou příkladu 2 s potahem rezistentním na žaludeční prostředí, který má složení I, a jasně ukazuje přítomnost inertního jádra, aktivní vrstvy, kteráje těsně navázána na jádro, a potahu rezistentního na žaludeční pro15 středí. Fotografie č. 8 ukazuje homogenitu potahu a malý počet pórů, kde tyto dva faktory zvyšují fyzikální stabilitu pelety.
- 11 CZ 298700 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1) potažení inertního jádra postřikem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokemsuspenzí, který obsahuje aktivní složku, alkalicky reagující sloučeninu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu;
25 2) sušení aktivní vrstvy vytvořené postřikem v předešlém kroku 1;
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že po kroku potahování aktivního jádra se provádí další sušení.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné přísady přítomné ve vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi zahrnují pojivo zvolené ze skupiny zahrnující sacharózu, škrob, methylcelulózu, CMC, HPC, HPMC, polyvinylpyrrolidon (PVP), dextrin nebo arabskou klovatinu, které jsou rozpuštěné ve vodě, ethanolu nebo ve směsi ethanolu
40 a vody, kde jsou obě složky zastoupeny 50 % (obj./obj.).
3) potažení aktivního jádra obsahujícího první potah postřikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou pro výrobu zevního potahu rezistentního na žaludeční prostředí;
přičemž všechny kroky se provádějí v potahovacím stroji s fluidním ložem.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalicky reagující sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, oxid hořečnatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, hydroxid hlinitý, uhličitan, fosforečnan nebo citrát hliní45 ku, vápníku, sodíku nebo draslíku, směsné sloučeniny hliníku/hořčíku Al2O3.6MgO.CO2.12H2O nebo MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O a alkalické aminokyseliny.
-13CZ 298700 B6
5. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že farmaceuticky přijatelné přísady přítomné ve vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi zahrnují povrchově aktivní činidlo zvolené ze skupiny zahrnující lauryl síran sodný, polysorbát, poloxamer nebo jiná iontová a neiontová povrchově aktivní činidla.
5 a
- alespoň jedné farmaceuticky přijatelné přísady vybrané ze skupiny zahrnující: pojivo, alkalickou sloučeninu, povrchově aktivní činidlo, plnivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání; a (c) zevního potahu rezistentního proti působení žaludečního prostředí, který je připraven z roztoku sestávající z:
- polymeru pro enterální potah; a 15
- a alespoň jedné přísady zvolené z množiny, která zahrnuje změkčovací činidlo, povrchově aktivní činidlo, pigment a kluzné činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
5 1. Způsob výroby orálního farmaceutického prostředku sestávajícího z (a) inertního jádra;
(b) solubilní aktivní vrstvy nebo vrstvy se rychlou rozpustností ve vodě, která je připravena io z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze sestávající z:
- aktivní složky s protivředovou aktivitou obecného vzorce I, ve kterém:
R3 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkoxy; a
R4 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy (která může být volitelně substituovaná fluorem), alkoxyalkoxy nebo alkoxycykloalkyl;
R1 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, halogen, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboalkoxyalkyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluormethyl, acyl, karbamoyloxy, nitro, acyloxy, aryl, aryloxy, alkylthio nebo alkylsulfinyl;
R2je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, acyl, karboalkoxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonylmethyl, alkoxykarbonylmethyl nebo alkylsulfonyl; a m je celé číslo od 0 do 4;
nebo obecného vzorce II nebo III
- 12CZ 298700 B6
- alkalicky reagující sloučeniny
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné přísady přítomné ve vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi zahrnují plnivo zvolené ze skupiny zahrnující laktózu, škrob, sacharózu a mikrokrystalickou celulózu.
ío
7. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že farmaceuticky přijatelné přísady přítomné ve vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi zahrnují činidlo podporující rozpadavost-bobtnání zvolené ze skupiny zahrnující škrob, CMCCa, glykolát škrob sodný a L-HPC.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer tvořící enterální potah
15 v zevním potahu rezistentním na žaludeční prostředí se zvolí ze skupiny zahrnující methylcelulózu, HEC, HBC, HPMC, ethylcelulózu, HMC, HPC, polyoxyethylenglykol, ricinový olej, celulóza ftalát acetát, ftalát HPMC, sukcinátacetát HMC, karboxy-methylamylpektin sodný, chitosan, kyselinu alginovou, karagenany, galaktomanony, tragant, šelak, agar-agar, arabskou klovatinu, guarovou klovatinu a xantanovou gumu, polyakiylové kyseliny, methakryláty ajejich soli, PVA,
20 polyethylenové a polypropylenové oxidy ajejich směsi.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přísady přítomné v zevním potahu rezistentním na žaludeční prostředí zahrnují změkčovací činidlo zvolené ze skupiny zahrnující TEC, PEG, cetyl- a stearylalkohol.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přísady přítomné v zevním potahu rezistentním na žaludeční prostředí zahrnují povrchově aktivní činidlo zvolené ze skupiny zahrnující lauryl síran sodný, polysorbát a poloxamer.
30
11. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že přísady přítomné v zevním potahu rezistentním na žaludeční prostředí zahrnují pigment zvolený ze skupiny zahrnující oxid titaniěitý a oxid železitý.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přísady přítomné v zevním pota35 hu rezistentním na žaludeční prostředí zahrnují kluzné činidlo zvolené ze skupiny zahrnující talek, stearan hořečnatý a glycerylmonostearát.
13. Orální farmaceutický přípravek připravitelný způsobem podle nároků 1 až 12.
40 14. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že inertním jádrem je neutrální sférická mikrogranule, která může obsahovat dvě nebo více z následujících složek: sorbitol, manitol, sacharózu, škrob, mikrokiystalickou celulózu, laktózu, glukózu, trehalózu, maltitol a fruktózu.
45 15. Orální farmaceutický přípravek podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že inertní jádro má počáteční velikost mezi 200 pm a 1800 pm, výhodně mezi 600 pm až 900 pm.
8 výkresů
- 14CZ 298700 B6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701816A ES2137862B1 (es) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000344A3 CZ2000344A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ298700B6 true CZ298700B6 (cs) | 2007-12-27 |
Family
ID=8300432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000344A CZ298700B6 (cs) | 1997-07-31 | 1998-07-13 | Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020098242A1 (cs) |
| EP (1) | EP1010423B1 (cs) |
| JP (1) | JP3961217B2 (cs) |
| KR (1) | KR100591488B1 (cs) |
| AR (1) | AR013242A1 (cs) |
| AT (1) | ATE317688T1 (cs) |
| AU (1) | AU751609B2 (cs) |
| BG (1) | BG64967B1 (cs) |
| CA (1) | CA2307037C (cs) |
| CR (1) | CR5826A (cs) |
| CZ (1) | CZ298700B6 (cs) |
| DE (1) | DE69833490T2 (cs) |
| DK (1) | DK1010423T3 (cs) |
| ES (3) | ES2137862B1 (cs) |
| GT (1) | GT199800113A (cs) |
| HN (1) | HN1998000113A (cs) |
| HR (1) | HRP20000053B1 (cs) |
| HU (1) | HU230635B1 (cs) |
| IL (1) | IL134158A (cs) |
| MY (1) | MY121353A (cs) |
| NO (1) | NO20000435L (cs) |
| NZ (1) | NZ502590A (cs) |
| PA (1) | PA8456401A1 (cs) |
| PE (1) | PE105199A1 (cs) |
| PL (1) | PL192961B1 (cs) |
| PT (1) | PT1010423E (cs) |
| RU (1) | RU2207114C2 (cs) |
| SK (1) | SK284892B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000264T2 (cs) |
| TW (1) | TW533201B (cs) |
| UA (1) | UA66800C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999006032A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA986893B (cs) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6228400B1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
| BR0115585A (pt) | 2000-11-28 | 2005-12-13 | Fmc Corp | Composições de revestimento de pronta liberação, endurecìvel, comestìvel, seca e, úmida, forma de dosagem sólida, e, método para revestir uma forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, confeito, semente, ração animal, fertilizante, comprimido de pesticida ou alimento |
| US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| KR100447085B1 (ko) * | 2001-11-08 | 2004-09-04 | 바램제약주식회사 | 마그네슘이온, 칼슘이온 또는 철이온이 고농도로 결합된알긴산의 제조 방법 |
| MXPA04004775A (es) * | 2001-11-21 | 2005-02-17 | Eisai Co Ltd | Composicion de preparacion que contiene un compuesto fisiologicamente activo inestable de acido y un proceso para producirlo. |
| US20050163846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-07-28 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same |
| US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| ES2299710T3 (es) * | 2002-08-02 | 2008-06-01 | Ratiopharm Gmbh | Preparacion farmaceutica que contiene un compuesto de bencimidazol mezclado con celulosa microcristalina y un metodo para su preparacion. |
| WO2004041195A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| EP1608347B1 (en) * | 2003-03-28 | 2014-08-13 | Sigmoid Pharma Limited | Solid oral dosage form containing seamless microcapsules |
| TWI398273B (zh) * | 2003-07-18 | 2013-06-11 | Santarus Inc | 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法 |
| BRPI0509148B8 (pt) | 2004-03-22 | 2021-05-25 | Abbott Products Gmbh | composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina contendo tensoativos, seus usos e respectivos processos de fabricação |
| AU2005225283B2 (en) * | 2004-03-26 | 2008-09-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Controlled-release pharmaceutical composition and method for producing the same |
| CN1938006B (zh) | 2004-03-31 | 2010-11-10 | Bpsi控股公司 | 用于口服摄取基质的肠溶包衣 |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| CA2581764A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Minicapsule formulations |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| ES2409347T3 (es) | 2004-10-21 | 2013-06-26 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Composiciones farmacéuticas de sabor enmascarado con agentes porogénicos gastrosolubles |
| BRPI0500586A (pt) * | 2005-02-21 | 2006-10-10 | Fundacao Oswaldo Cruz | composição farmacêutica, processo para preparar dita composição, uso da respectiva composição no tratamento da imunodeficiência causada por infecção pelo hiv e respectivo método de tratamento |
| WO2006111980A2 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Ideal Cures Pvt. Ltd. | Pva based film coating and film coating compositions |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| HUE034739T2 (en) | 2005-07-29 | 2018-02-28 | Abbott Laboratories Gmbh | Reduced viral pancreatin |
| US11266607B2 (en) | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| US9198871B2 (en) | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| EP1930030A1 (en) * | 2005-09-29 | 2008-06-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pulse preparation having improved disintegration properties in vivo |
| US10072256B2 (en) | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| US20100105738A1 (en) * | 2006-10-06 | 2010-04-29 | Mitsuru Mizuno | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| KR101670016B1 (ko) | 2007-02-20 | 2016-10-27 | 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 | 안정한 소화 효소 조성물 |
| JP2010523555A (ja) | 2007-04-04 | 2010-07-15 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | 「経口医薬組成物」 |
| US8951570B2 (en) * | 2007-04-26 | 2015-02-10 | Sigmoid Pharma Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
| CA2685593A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Sigmoid Pharma Limited | Combination pharmaceutical compositions |
| US20100247737A1 (en) * | 2007-11-27 | 2010-09-30 | Hiroshi Sakamoto | Method for producing granulated preparation |
| WO2009109856A2 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Axcan Pharma Inc. | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
| US20110038933A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-02-17 | Dexcell Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| US8840934B2 (en) * | 2009-01-02 | 2014-09-23 | Rainbow Pharmaceutical Sa | Uses of ammonium chloride |
| EP2471518B1 (en) | 2009-05-18 | 2017-08-23 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
| WO2011018504A2 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Sigmoid Pharma Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
| WO2011067667A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| US20110217426A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-08 | Perry Stephen C | Enteric coating composition |
| PT2621476E (pt) | 2010-10-01 | 2014-10-16 | Aptalis Pharma Ltd | Formulações de pancrelipase de baixa potência com revestimento entérico |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| EP2714015B1 (en) * | 2011-06-01 | 2017-03-15 | FMC Corporation | Controlled release solid dose forms |
| US10953025B2 (en) * | 2011-07-14 | 2021-03-23 | Able Cerebral, Llc | Composition, device and method for delayed and sustained release of brain energy molecules |
| CN103945832B (zh) * | 2011-07-14 | 2017-03-29 | 能脑有限责任公司 | 用于脑能量分子延迟释放和持续释放的组合物，装置及方法 |
| MX351014B (es) | 2011-08-08 | 2017-09-28 | Aptalis Pharma Ltd | Metodo para la prueba de disolucion de composiciones solidas que contienen enzimas digestivas. |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| WO2015020943A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Aptalis Pharma Ltd. | Digestive enzyme composition suitable for enteral administration |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| WO2015193730A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Aptalis Pharma Ltd. | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts |
| MX2014008314A (es) * | 2014-07-07 | 2016-01-06 | Andres Abelino Choza Romero | Procedimiento para mezclar sustancias, mediante nebulizacion. |
| TWI535784B (zh) | 2014-08-26 | 2016-06-01 | 財團法人工業技術研究院 | 剪切增稠配方、及包含其之複合材料 |
| AU2015341695B2 (en) | 2014-11-07 | 2021-07-08 | Sublimity Therapeutics Limited | Compositions comprising cyclosporin |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2799241A (en) * | 1949-01-21 | 1957-07-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Means for applying coatings to tablets or the like |
| JPS517116A (en) * | 1974-06-11 | 1976-01-21 | Shinetsu Chemical Co | Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| ATE156707T1 (de) * | 1991-06-21 | 1997-08-15 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| ES2145102T3 (es) * | 1993-09-09 | 2000-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Formulacion que comprende una sustancia antibacteriana y una sustancia antiulcerosa. |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
-
1997
- 1997-07-31 ES ES009701816A patent/ES2137862B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-07 TW TW087110962A patent/TW533201B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 UA UA2000020750A patent/UA66800C2/uk unknown
- 1998-07-13 KR KR1020007001023A patent/KR100591488B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 EP EP98932185A patent/EP1010423B1/en not_active Revoked
- 1998-07-13 HU HU0002524A patent/HU230635B1/hu unknown
- 1998-07-13 DK DK98932185T patent/DK1010423T3/da active
- 1998-07-13 AU AU82173/98A patent/AU751609B2/en not_active Expired
- 1998-07-13 DE DE69833490T patent/DE69833490T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 TR TR2000/00264T patent/TR200000264T2/xx unknown
- 1998-07-13 PL PL338613A patent/PL192961B1/pl unknown
- 1998-07-13 SK SK103-2000A patent/SK284892B6/sk unknown
- 1998-07-13 NZ NZ502590A patent/NZ502590A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 ES ES98932185T patent/ES2256943T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 WO PCT/ES1998/000204 patent/WO1999006032A2/es active IP Right Grant
- 1998-07-13 CZ CZ20000344A patent/CZ298700B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 HR HR20000053A patent/HRP20000053B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 CA CA002307037A patent/CA2307037C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 JP JP2000504847A patent/JP3961217B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 AT AT98932185T patent/ATE317688T1/de active
- 1998-07-13 IL IL13415898A patent/IL134158A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 PT PT98932185T patent/PT1010423E/pt unknown
- 1998-07-13 RU RU2000104866/14A patent/RU2207114C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 AR ARP980103576A patent/AR013242A1/es unknown
- 1998-07-23 HN HN1998000113A patent/HN1998000113A/es unknown
- 1998-07-23 PE PE1998000660A patent/PE105199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-24 CR CR5826A patent/CR5826A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-27 GT GT199800113A patent/GT199800113A/es unknown
- 1998-07-28 MY MYPI98003435A patent/MY121353A/en unknown
- 1998-07-30 PA PA19988456401A patent/PA8456401A1/es unknown
- 1998-07-31 ZA ZA986893A patent/ZA986893B/xx unknown
-
1999
- 1999-01-27 ES ES009900157A patent/ES2156699B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-26 US US09/491,624 patent/US20020098242A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-27 NO NO20000435A patent/NO20000435L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 BG BG104193A patent/BG64967B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298700B6 (cs) | Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy | |
| RU2207121C2 (ru) | Фармацевтический препарат омепразола | |
| KR100350138B1 (ko) | 산-분해성오메프라졸을함유하는신규조성물과그의제조과정 | |
| JPH09511767A (ja) | 新規な経口用の医薬使用形態 | |
| KR20010074914A (ko) | 오메프라졸 제형 | |
| EP1720527A2 (en) | A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug | |
| EP4072533B1 (en) | Dosage form comprising an alkaline agent and an enteric coating layer | |
| WO2012001705A2 (en) | Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole | |
| CA2290824A1 (en) | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation | |
| US20060051421A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds | |
| IL293653A (en) | Dosage form for use in treating or preventing of a disease | |
| JP2000212085A (ja) | オメプラゾ―ル又はその他類似物を含有する高安定性経口医薬製剤及びその製法 | |
| CA3160869C (en) | Dosage form for use in treating or preventing of a disease | |
| RU2161481C2 (ru) | Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения | |
| AU745707B2 (en) | novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation | |
| MXPA00001087A (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180713 |