KR20010022439A - 항궤양 활성 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 제제 및이의 제조방법 - Google Patents

항궤양 활성 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 제제 및이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

불활성 핵; 가용성이거나 물에 쉽게 붕해되고 화학식 I, II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 단일 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액으로부터 수득되는 활성 층; 및 장용성 피복 중합체 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 용액으로부터 수득된 위-내성 외부 피복물 층을 포함한다.
당해 방법은 1) 단일 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액을 분무함으로써 불활성 핵을 피복하고; 2) 이전 단계의 분무 동안 형성된 활성 층을 건조시키고; 3) 하나 이상의 부형제와 함께 장용성 피복 중합체를 포함하는 용액을 분무함으로써 하전된 핵을 피복시켜 위-내성 외부 피복물 층을 수득함으로써 수행된다.

Description

항궤양 활성 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 제제 및 이의 제조방법{Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production}
발명의 분야
본 발명은 항궤양 활성 화합물을 포함하는 경구 투여용 신규한 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
최근에, 미세과립 형태로 방출 시스템을 제조하는 다수의 기법이 개발되었다. 이들 중, 활성 성분과 부형제의 혼합물을 혼련, 압출, 구형화, 피복 등의 공정에 제안될 수 있다. 이러한 펠릿화 기법 중의 각각은 상이한 기법을 필요로 하기 때문에, 많은 형태의 펠릿화 장치, 특히 피복 팬 또는 드럼, 유동 상 장치, 압출기-구형화기 및 원심 분리 장치가 존재한다. 각각의 기법을 사용하여 제조된 펠릿 사이에는 상당한 차이가 존재한다는 사실에도 불구하고, 최종적인 결과는 동일하게 나타날 것이다.
유럽 특허 EP 제247983호, EP 제244380호, EP 제237200호 및 EP 제277741호, 및 국제 특허 WO 제92/22284호에 기술된 것과 같이, 항궤양 활성을 갖는 특정의 벤즈이미다졸의 제형에 대한 다양한 형태의 미세 과립이 기술되어 있다. 이러한 형태의 화합물은 일반적으로 산-불안정성이고, 이러한 이유로 인해 이들을 위산 매질의 효과로부터 보호하기 위한 각종 방법이 개발되었다.
유럽 특허 EP 제247983호 및 EP 제244380호에서, 활성 성분은 알칼리성 미세 환경을 창출하는 부형제의 혼합물을 사용하여 습식 공정에 의해 혼련시킨다. 혼합물을 압출시킨 다음, 구형화한다. 구형화된 미세과립을 물, 알칼리, 완충 용액, 중합체성 용액 등에 가용성인 부형제의 중간체 층 하나 이상으로 피복시킨 다음, 외부 위-내성 층을 도포한다.
이것이 압출-구형화 방법이기 때문에, 공정의 전체 수율은 많은 인자에 따를 것이다. 한편으로는, 압출 상 동안, 입자의 크기 및 형태에서 큰 분산을 피하기 위해서 압출물의 단면적 및 길이와 같은 치수를 조절하는 것은 필수적이다. 두 인자는 후속적인 피복이 불규칙하다는 것을 설명할 것이고, 심지어는 이것이 활성 성분의 표준화 방출이 될 경우 또한 문제를 일으킬 수 있지만, 미세과립의 완전한 피복을 보증하기 위해서 과량이 투입되지 않는 한 세공의 존재를 유도할 것이다. 다른 한편으로는, 이의 후속적인 구형화가 보증될 경우, 압출물의 응집성, 경도 및 가소성 특성은 조절되어야 한다.
상기한 문제에 혼련기, 압출기 및 구형화기와 같은 장치의 다수개의 부품을 사용할 필요가 있다는 사실이 더해진다는 것은 혼련, 압출 및 구형화를 통한 손실이 다른 펠릿화 방법보다 훨씬 클 수 있다는 것을 의미한다.
유럽 특허 EP 제237200호 및 스페인에서 ES 제2.052.697호로 공개된 EP 제277741호는 윤전 과립화기(rotogranulating machine)를 사용하여 산재된 분말(분말-층화)을 사용하는 피복의 한 예를 나타낸다. 항궤양 벤즈이미다졸계 화합물 및 치환도가 낮은 하이드록시프로필 셀룰로즈를 함유하는 살포된 분말로 피복된 핵을 갖는 구형 과립이 기술된다. 씨딩 핵을 접합성 용액으로 분무시켜 습식화하고, 이들을 활성 성분을 함유하는 분말로 살포하고, 하이드록시프로필 셀룰로즈가 거의 대체되지 않음을 특징으로 하는, 상기한 구형 과립의 제조방법도 또한 기술된다.
윤전 과립화기를 사용하는 피복 기법은, 특히 공정의 초기 상태에서 마모가 매우 심하다. 특정 유동 상에서 통상적인 상황인 공기의 공격으로 인한 기계의 벽에 대한 입자의 마모와는 별도로, 윤전 과립화기의 회전 디스크에 의해 발휘되는 전단력이 존재한다. 이들 모두는 흔히 과립의 파괴 및 마모와 같은 문제를 유도한다.
이러한 문제는 활성 성분의 방출의 조절을 더욱 어렵게 할 뿐만 아니라 과립 생산량에 대한 상당한 효과를 갖는다. 이러한 이유로, 및 이러한 문제를 감소시키기위해서, 유럽 특허 EP 제277741호는 해결책으로서 매우 경질의 씨딩 핵을 사용할 것을 제안한다.
상기한 구형 과립을 제조하기 위해, 유럽 특허 제277741호는 프로인트 캄파니(Freund Co.)의 CF360 윤전 과립화기와 같은 원심분리형 윤전 과립화기의 사용을 기술한다. 이러한 방법에서, 이들은 완전히 개별적으로 방치되지만, 2개의 층을 연속적으로 가한다. 제1 층으로, 활성 성분을 수성 결합제 용액과 동시에 분말 형태의 부형제와 함께 가한다. 제2 층으로, 부형제를 수성 결합제 용액과 함께 분말 형태로 간단히 가한다. EP 제277741호에 따르는 활성 층의 첨가 방법은 층이 매우 다공성이고, 초기 불활성 입자의 표면에 완전히 균일하지는 않도록 분포되는 것을 의미한다.
수득된 구형 과립을 16시간 동안 건조시킨 후, 가장 최선의 범위의 입자를 선택하기 위해서 계단조의 체를 통해 통과시킨다. 최종적으로, 장용성 피복물을 도포하기 위해서, 무수 체질한 과립을 "부루스터(Wurster)"형 유동 상에 놓는다. 결국, 유럽 특허 EP 제277741호에 기술된 위 내성 피복물을 갖는 구형 과립은 장치의 4개의 상이한 부품을 통해 통과시킨다.
발명의 설명
본 발명에서, "부루스터"형 등의 유동 상에서의 제형화 및 작업 방법론이 개발되었다. 여기에서, 지금까지 기술된 방법에 영향을 미치는 부정적인 인자는 제거되고, 벤즈이미다졸을 함유하는 펠릿에 대한 상기한 특허의 방법에 관하여 실질적인 변화가 도입된다.
본 발명의 목적은 화학식 I 유형의 벤즈이미다졸 또는 화학식 II 또는 III의 의 항궤양 활성 성분(이후에는 일반적으로 항궤양 화합물로 명명됨)의 경구 투여를 위한 신규한 약제학적 제형을 발견하는 것이다.
상기 화학식 I 내지 III에서,
A는또는[여기서, R3및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시일 수 있고, R4는 수소, 알킬, 플루오르화되거나 플루오르화되지 않은 알콕시, 알콕시알콕시 또는 알콕시사이클로알킬이다]일 수 있고,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카보알콕시알킬, 카바모일, 카바모일알킬,, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬설피닐이고,
R2는 수소, 알킬, 아실, 카보알콕시, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알킬카보닐메틸, 알콕시카보닐메틸 또는 알킬설포닐이고,
m은 0 내지 4의 모든 수이다.
본 발명의 신규한 생약 제형은 이들이 균질한 활성 하전 층 및 매우 비다공성 표면을 갖고, 다른 부형제와 함께 활성 성분(항궤양 화합물)을 함유하는 단일 또는 하이드로알콜성 혼합물을 분무함으로써 불활성 핵을 피복시켜 형성된 구형 과립임을 특징으로 한다. 따라서, 동일한 장치에서 짧은 건조 시간에 따라, 수득된 과립을 장용성 피복 단계에 적용한다. 임의로, 보다 낮은 습도를 수득하는 것을 목적화할 경우, 추가의 건조에 의지할 수 있어야 한다.
상기한 제형은 당해 기술 분야의 선행 상태에서 기술된 어려움을 만족스럽고 혁신적으로 해결하고, 동시에 산 매질에서의 분해에 대한 내성(위-내성)을 나타내고 과립의 붕해 및 활성 성분의 우수한 방출과 함께 알칼리성 매질에 빨리 용해된다.
본 발명은 불활성 핵을 불활성 핵에 이의 분무를 막대하게 방해하는 점도의 증가를 유발하는 붕해성-팽윤성 부형제의 존재하에, 일반적으로 산 환경 또는 수성 분리에서 매우 불안정한 항궤양 화합물을 함유하는 수성 또는 하이드로알콜성 용액 현탁액으로 피복하는데 관련되는 어려움을 해결한다.
피복 공정이 수행되는 "부루스터"형 유동 상 등은 윤전 과립화에 의해 유발되는 마모를 최소화한다. 따라서, 특별히 경질의 불활성 핵을 사용할 필요가 없다.
미세과립은 특정 혼련 또는 압출 공정에 적용시키지 않고, 수성 결합제와 함께 살포된 분말을 사용하여 산재된 불활성 핵 피복물도 또한 적용시키지 않는다. 본 발명에 사용된 미세과립은 항궤양 성분 및 하나 이상의 붕해성-팽윤성 부형제, 결합제, 알칼리화 매질, 표면활성제 및 희석제를 포함하는 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액으로 이루어진 단일 활성 층으로 피복된 불활성 핵으로 구성된다.
단일 현탁액-용액을 불활성 핵 속에 투입할 경우, 지금까지 공지된 방법에서보다 덜 다공성이고 보다 균질한 생성물이 수득되고, 모든 후속적인 작업은 매우 단순화된다.
마찬가지로, 제조방법이 장치의 다수의 상이한 부품을 사용하여 수행되는 선행 기술 분야(EP 제244.380호, EP 제277.983호, EP 제237.200호, EP 제277.741호, PCT 제WO92/22289호)에서 발생하는 것과는 달리, 본 발명에서의 전체 공정은 유동 상 장치의 단일 부품을 사용하여 수행함으로써, 시간 손실 및 생성물 손실을 최소화하고, 약물에 대한 의약품 제조 품질 관리 기준(GMP)을 보다 쉽게 충족시킨다. 더욱 나은 것은 취급 및 중간체 단계의 회피가 기계 및 건축물에 필요한 투자액을 상당히 감소시킨다는 것이다.
사용되는 불활성 핵은 이들의 조성에 소르비톨, 만니톨, 사카로스, 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 락토스, 글루코스, 트레할로스, 말티톨 및 프럭토스 중의 둘 이상을 가질 수 있는 미세구형 중성 과립이다. 이들의 초기 크기는 200 내지 1800㎛, 바람직하게는 600 내지 900㎛일 수 있다.
불활성 핵에 분무되는 단일 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액은 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및 다른 부형제로 구성된다. 하이드로알콜성 매질은 50% v/v 이하, 바람직하게는 25 내지 45% v/v의 비율의 물:에탄올의 혼합물로 구성된다.
본 발명의 경구용 약제학적 제제는 이의 활성 성분으로서 항궤양 활성을 갖는 화합물을 포함하며,
a) 불활성 핵;
b) - 화학식 I 또는 화학식 II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및
- 결합제, 알칼리성 반응 화합물, 표면활성제, 충전제 및 붕해성-팽윤성 부형제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상을 포함하는 단일 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액으로부터 제조된 가용성 활성 층 또는 물에 쉽게 붕해되는 층 및
c) - 장용성 피복 중합체 및
- 가소제, 표면활성제, 안료 및 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 부형제 하나 이상을 포함하는 용액으로부터 제조된 위-내성 외부 피복물을 포함함을 특징으로 한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 화학식 I 내지 III에서,
A는또는[여기서, R3및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시일 수 있고, R4는 수소, 알킬, 플루오르화되거나 플루오르화되지 않은 알콕시, 알콕시알콕시 또는 알콕시사이클로알킬이다]일 수 있고,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카보알콕시알킬, 카바모일, 카바모일알킬, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬설피닐이고,
R2는 수소, 알킬, 아실, 카보알콕시, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알킬카보닐메틸, 알콕시카보닐메틸 또는 알킬설포닐이고,
m은 0 내지 4의 모든 수이다.
불활성 핵에 분무되는 화학식 I, II 또는 III의 활성 화합물의 현탁액-용액 중에 존재하는 부형제는 다음과 같다:
a) 결합제 또는 결합제의 혼합물: 물, 에탄올 또는 이들 둘의 혼합물(50% v/v 이하)에 용해된, 사카로스, 전분, 메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈(CMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 덱스트린 또는 아라비아 고무.
b) 인산삼나트륨 및 인산이나트륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 또는 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 알루미늄, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨의 탄산염, 인산염 또는 시트르산염, 알루미늄/마그네슘의 혼합 화합물 Al2O3.6MgO.CO2.12H2O 또는 MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O 또는 유사한 화합물과 같은 알칼리성 반응을 갖는 화합물 및 알칼리성 반응을 갖는 아미노산.
c) 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 폴록사머 및 이온성 및 비이온성 표면활성제와 같은 표면활성제.
d) 락토스, 전분, 사카로스 또는 미세결정성 셀룰로즈와 같은 충전제.
e) 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈(CMCCa), 나트륨 글리콜레이트 전분 또는 하이드록시프로필 셀룰로즈(L-HPC)와 같은 붕해성-팽윤성 화합물.
일단, 활성 성분을 함유하는 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액을 분무함으로써 미세과립이 형성되면, 이들은 건조시키고 장용성 피복물 층으로 피복한다.
다음을 장용성 피복 중합체로 사용할 수 있다: 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 하이드록시부틸 셀룰로즈(HBC), HPMC, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈(HMC), HPC, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 아주까리 오일, 셀룰로즈 프탈산 아세테이트, HPMC의 프탈레이트, HMC의 석시네이트 아세테이트, 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴, 키토산, 알긴산, 카라기난스, 갈락토만논스, 트라가간트, 셸락, 한천-한천, 아라비아 고무, 구아 고무 및 크산탄 고무, 폴리아크릴산, 메타크릴산 및 이들의 염, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 이의 혼합물. 위-내성 중합체는 트리에틸시트레이트(TEC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 세틸 및 스테아릴 알콜과 같은 가소제; 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 및 폴록사머와 같은 표면활성제; 이산화티탄 및 철 세스퀴옥사이드와 같은 안료; 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 글리세릴 모노스레아레이트와 같은 윤활제를 이들의 혼합물과 함께 동반할 수 있다.
본 발명의 또다른 대상은 상기한 생약 제형의 제조방법이다.
본 발명의 경구용 약제학적 제제를 수득하는 방법은
1) - 화학식 I, II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및
- 결합제, 알칼리성 반응 화합물, 표면활성제, 충전제 및 붕해성-팽윤성 부형제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상을 포함하는 상기한 단일 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액을 분무시킴으로써 불활성 핵을 피복하고;
2) 이전 단계의 분무 동안 형성된 활성 층을 건조시키고;
3) 가소제, 표면활성제, 안료 및 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상과 함께 장용성 피복 중합체를 함유하는 용액을 분무함으로써 하전된 핵을 피복시켜 위-내성 외부 피복물 층을 형성함을 특징으로 한다.
임의로, 하전된 핵을 피복시키는 단계 3) 후에, 추가로 건조시킨다.
각 성분에 대하여 사용된 방법 및 퍼센트에 대한 특별한 참조와 함께 본 발명의 방법을 설명한다.
적합한 치수의 탱크에서, 알칼리성 반응 화합물을 수성 또는 하이드로알콜성 비히클에 0.1 내지 5%(p/p)의 비율로 도입함으로서 알칼리성 수성 또는 하이드로알콜성 용액을 제조한다. 연속적으로 진탕시키면서, 항궤양 벤즈이미다졸계 화합물 및 항궤양 활성을 갖는 또다른 화합물(6 내지 25% p/p)을 충전제(3 내지 15% p/p)와 함께 도입한다. 수득된 현탁액-용액에 제조된 용액의 사용 시간을 고려하여, 표면활성제(0.01 내지 3% p/p), 결합제 및 붕해성-팽윤성 제제를 각각 2 내지 10%의 비율로 가한다.
혼합물의 균질화는 연속적으로 진탕시키면서 주위 온도(23±2℃)에서 수행한다. 진탕은 불활성 펠릿 상의 활성층의 분무 상 동안 유지시킨다; 이러한 공정은 크기가 850㎛인 불활성 핵이 이동하는 "부루스터"형 유동 상 또는 유사 장치를 사용하여 수행한다. 분무 조건은 다음과 같다; 분무 압력: 2 내지 3bar, 생성물 온도: 35 내지 45℃. 공기 용적: 80 내지 90℃에서 700 내지 1200m3/h. 노즐 직경: 1.2mm).
일단 상을 하전시키는 것이 완결되면, 활성 성분으로 피복된 핵을 동일한 장치에서 건조시킨다. 공기 유속은 35 내지 45℃의 온도에서 45분 동안 600 내지 800m3/h이다.
다음 단계는 활성 펠릿의 장용성 피복으로, 이는 동일 장치에서 수행된다. 위-내성 중합체의 수성 또는 유기 분산액(10 내지 40% p/p)을 제조한다. 가소제(0.2 내지 10% p/p)를 또한 물에 용해시키고, 표면활성제를 일정하게 진탕시키면서 가하고(3% p/p 이하), 필요할 경우, 안료(0 내지 5% p/p) 및 윤활제(0.5 내지 16% p/p)를 가한다. 일단 혼합물이 균질화되면, 위-내성 중합체의 분산액(25 내지 45% p/p)을 진탕시키면서 가한다.
보다 낮은 습도 함량을 수득하기 위해서, 추가의 건조는 통상적인 건조기를 사용하여 수행할 수 있다.
생성되는 미세과립의 90% 이상이 0.4 내지 1.95mm, 더욱 구체적으로는 0.5 내지 1.8mm의 직경을 가져야 한다.
본 발명의 핵은 산 매질에서의 용해에 내성이고, 알칼리성 매질에 빨리 용해되며, 장기한 저장 동안 안정하고, 우수한 붕해 특성을 갖고, 활성 층은 상기한 특허들에서 기술된 과립보다 더 균질하고 덜 다공성이다.
본 발명은 단일 현탁액-용액이 불활성 핵을 하전시키기 위해 제조되기 때문에, 선행 기술 분야로부터 유도되는 단점을 만족스럽게 해결한다. 이러한 상을 위해, 부루스터 형 유동 상 등이 사용되고, 이는 씨딩 핵을 활성 분말 및 결합제 용액으로 피복시킬 경우 사용되었던 윤전 과립화기보다 마모성이 훨씬 덜하다.
장치의 다수의 상이한 부품에서 발생하는 다른 공정과 달리, 불활성 핵의 하전을 시작한 시간으로부터 장용성 피복이 완결될 때까지, 전체 공정을 단일 "부루스터"형 유동 상 등에서 수행한다.
도 1은 주사 전자 현미경에 의해 수득된, 실시예 1의 란소프라졸(lansoprazol) 펠릿의 단면을 도시하는 사진이다.
도 2 및 3은 또한 전자 현미경에 의해 수득된, 존재하는 층의 세부를 추가로 도시하는 사진이다.
도 4는 피복물의 다공성을 도시하는 사진이다.
도 5, 6 및 7은 화학식 I의 위-내성 피복물을 갖는 실시예 2의 오메프라졸(omeprazol) 펠릿의 단면을 도시하는 사진이다.
도 8은 피복물의 균질성 및 소수의 세공을 도시하는 사진이다.
실시예
상기 설정된 모든 것을 보다 잘 이해하기 위해서, 비제한적인 실시예에 의해 본 발명의 양태의 실제적인 예를 개략적이고 단독으로 나타내는 몇몇 실시예가 제공된다.
실시예 1
충분한 용량의 스테인레스 스틸 용기에서, 인산삼나트륨의 알칼리화 수용액을 제조하고, 여기에 란소프라졸, 락토스 및 나트륨 라우릴 설페이트를 연속적으로 진탕시키면서 가한다. 혼합물이 균질할 경우, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(13.50% p/p)의 콜로이드성 수용액을 가하고, 생성물의 균질성을 보증하기위해서 계속 진탕시킨다. 이어서, L-HPC를 상기 용액-현탁액에 도입한다. 중성 펠릿 상에서의 분무 순간까지 계속 진탕시킨다.
란소프라졸.................................1.29kg
나트륨 라우릴 설페이트.....................5.28×10-3kg
결정화된 인산이나트륨......................0.052kg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈..............0.8kg
락토스.....................................0.51kg
하이드록시프로필 셀룰로즈..................0.39kg
물.........................................14.28kg
사카로스(62.5 내지 91.5%) 및 평균 크기가 800㎛인 전분(37.5 내지 8.5%)으로 구성된 불활성 핵 10kg을 니로(NIRO) "부루스터"형 유동 상에 도입하고, 다음과 같은 조건하에 미리 제조된 용액-현탁액으로 피복시킨다: 공기 유속: 250m3/hour. 노즐 직경: 1.2mm. 분무 압력: 2.5bar. 생성물의 분무: 100g/min. 공기 온도: 85℃. 생성물 온도: 38℃.
이어서, 하전된 핵을 동일한 상에서 45분 동안 35℃의 온도에서 공기를 사용하여 공기 유속 250m3/h로 건조시켜 적합한 정도의 습도를 수득한다.
무수 과립을, 하기 상세화되고 연속적으로 진탕시키면서 다른 부형제가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로부터 제조되는 위-내성 용액-현탁액을 분무함으로써 장용성 피복에 적용한다.
활석...............................0.57kg
이산화티탄.........................0.18kg
폴리에틸렌 글리콜 6000.............0.18kg
폴리소르베이트.....................0.08kg
유드라지트(Eudragit) L30D55........5.78kg
물.................................12.14kg
작업 조건은 다음과 같다: 공기 유속: 250m3/hour. 노즐 직경: 1.2mm. 분무 압력: 2.5bar. 생성물의 분무: 100g/min. 공기 온도: 70℃. 생성물 온도: 36℃.
피복된 펠릿의 임의의 건조는 45분 동안 35℃의 온도에서 공기를 사용하여 공기 유속 250m3/h로 수행한다.
상이한 저장 조건(주위 온도, 및 40℃ 및 상대 습도 75%)하에 란소프라졸 펠릿의 배치 상에서 수행된 안정성 연구 결과는 하기와 같다.
저장 조건: 주위 온도용기: 젤탄성 밀봉재를 포함하는 금속성 나사 관통된 상부가 장착된, 내부에 실리카 겔 백을 갖는 토파즈 유리 병
시험 시간 색상 위-내성 방출 활성 성분 습도 440㎚에서의 투과도
0시간 유백색 98.8% 82.8% 33.0mg/370mg 1.62% 97%
1개월 유백색 98.6% 82.0% 33.0mg/370mg 1.50% 97%
3개월 유백색 97.0% 80.9% 32.8mg/370mg 1.48% 97%
6개월 유백색 97.4% 79.8% 32.0mg/370mg 1.47% 96%
18개월 유백색 97.4% 78.9% 31.9mg/370mg 1.46% 95%
저장 조건: 온도: 40℃, 75% 습도용기: 젤탄성 밀봉재를 포함하는 금속성 나사 관통된 상부가 장착된, 내부에 실리카 겔 백을 갖는 토파즈 유리 병
시험 시간 색상 위-내성 방출 활성 성분 습도 440㎚에서의 투과도
0시간 유백색 98.8% 82.8% 33.0mg/370mg 1.62% 97%
1개월 유백색 97.8% 81.2% 32.0mg/370mg 0.90% 95%
3개월 유백색 97.6% 80.8% 31.8mg/370mg 1.27% 93%
6개월 유백색 96.9% 79.8% 31.2mg/370mg 1.32% 92%
저장 조건과 관계없이, 위-내성 및 활성 성분의 방출에 대한 값의 초기 값에 대한 상당한 차이는 발견되지 않았다. 두 시험은 파마코피아(Farmacopea) USP XXIII에 따라서 수행한다. 활성 성분의 힘은 고분해 액체 크로마토그래피로 측정한다. 분해 생성물은 440㎚에서 검출된 투과도 결과를 기준으로 하여 평가된다.
수득된 결과로부터, 초기 값에 대하여 큰 차이가 없다는 것을 추론할 수 있다. 활성에서의 약간의 손실은 40℃의 온도에서 6개월 동안 저장시에 검출될 수 있고, 이는 440㎚에서 투과도 값의 감소를 설명할 것이다.
수득된 결과는 시험된 저장 조건하에 활성 성분의 화학적 안정성을 나타낸다. 또한, 저장 동안 펠릿의 습도에서 상당한 변화가 검출되지 않고, 따라서 제형의 물리적 안정성을 나타낸다.
이러한 결과 모두는 본 발명의 제형의 안정성을 나타내고, 이는 또한 이들이 활성 층과 위-내성 층 사이에 중간체 분리 층을 갖지 않는다는 점에서 선행 기술 분야에서 기술된 바와 상이하다.
전자 주사 현미경 연구는 제올(Jeol) JSM6400 주사 현미경을 사용하여 수행한다. 사진 제1번은 불활성 핵, 핵에 긴밀하게 결합된 활성 층 및 위-내성 피복물의 존재를 명백하게 도시하는, 실시예 1의 란소프라졸의 펠릿의 단면을 도시한다. 사진 제2번 및 제3번은 이들 사이에 중간제 분리 층의 부재를 나타내면서 두 층의 세부를 보다 명백하게 추가로 도시한다. 사진 제4번은 피복물의 낮은 다공성을 도시한다. 표면 세공의 부족은 펠릿의 물리적-화학적 안정성을 설명한다.
실시예 2
스테인레스 스틸 용기에서, 인산이나트륨의 알칼리화 수용액을 제조하고, 여기에 오메프라졸, 락토스 및 나트륨 라우릴 설페이트를 가한다. 전체적인 균질도로 계속 진탕시키고, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(12.55% p/p) 및 하이드록시프로필 셀룰로즈(L-HPC)의 콜로이드성 용액을 가한다. 중성 펠릿 상에서의 분무 순간까지 계속 진탕시킨다.
용액-현탁액의 정성적-정량적 조성은 다음과 같다:
오메프라졸.................................1.38kg
나트륨 라우릴 설페이트.....................5.28×10-3kg
결정화된 인산이나트륨......................0.052kg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈..............0.68kg
락토스.....................................0.51kg
하이드록시프로필 셀룰로즈..................0.39kg
물.........................................14.28kg
사카로스(62.5 내지 91.5%) 및 평균 크기가 800㎛인 전분(37.5 내지 8.5%)으로 구성된 불활성 핵 10kg을 니로 "부루스터"형 유동 상에 도입하고, 다음과 같은 조건하에 미리 제조된 용액-현탁액으로 피복시킨다: 공기 유속: 250m3/hour. 노즐 직경: 1.2mm. 분무 압력: 2.5bar. 생성물의 분무: 100g/min. 공기 온도: 75℃. 생성물 온도: 35℃.
이어서, 하전된 핵을 상에서 30분 동안 35℃의 온도에서 공기를 사용하여 공기 유속 250m3/h로 건조시켜 적합한 정도의 습도를 수득한다.
이어서, 무수 과립을, 연속적으로 진탕시키면서 다른 부형제가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 수용액(제형 I) 또는 연속적으로 진탕시키면서 다른 부형제가 도입된 아세톤 및 에틸 알콜의 유기 용액(제형 II)으로부터 제조되는 하기 나타낸 위-내성 제형 중의 하나를 분무함으로써 장용성 피복에 적용한다.
제형 I
활석..........................................0.57kg
이산화티탄....................................0.18kg
폴리에틸렌 글리콜 6000........................0.18kg
폴리소르베이트................................0.08kg
유드라지트 L30D55.............................5.78kg
물............................................12.14kg
제형 II
아세톤.........................................20.86kg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트.......2.35kg
디에틸 프탈레이트..............................0.011kg
에틸 알콜......................................8.93kg
이러한 목적을 위해, 다음과 같은 조건하에 작업을 수행한다: 공기 유속: 250m3/hour. 노즐 직경: 1.2mm. 분무 압력: 2.5bar. 생성물의 분무: 100g/min. 공기 온도: 70℃. 생성물 온도: 36℃.
피복된 펠릿은 45분 동안 35℃의 온도에서 공기를 사용하여 유속 250m3/h로 건조시킨다.
상이한 저장 조건(주위 온도, 및 30℃ 및 상대 습도 65%)하에 오메프라졸의 배치 상에서 수행된 안정성 연구 결과는 하기와 같다.
저장 조건: 주위 온도용기: 젤탄성 밀봉재를 포함하는 금속성 나사 관통된 상부가 장착된, 내부에 실리카 겔 백을 갖는 토파즈 유리 병
시험 시간 색상 위-내성 방출 활성 성분 습도 440㎚에서의 투과도
0시간 유백색 99.0% 94.0% 20.4mg/233mg 1.12% 98%
1개월 유백색 99.6% 93.7% 20.5mg/233mg 1.14% 98%
3개월 유백색 98.9% 93.5% 20.6mg/233mg 1.20% 98%
6개월 유백색 98.6% 93.0% 20.3mg/233mg 1.25% 98%
18개월 유백색 97.4% 91.0% 20.2mg/233mg 1.35% 96%
저장 조건: 온도: 30℃, 65% 습도용기: 젤탄성 밀봉재를 포함하는 금속성 나사 관통된 상부가 장착된, 내부에 실리카 겔 백을 갖는 토파즈 유리 병
시험 시간 색상 위-내성 방출 활성 성분 습도 440㎚에서의 투과도
0시간 유백색 99.0% 94.0% 20.4mg/233mg 1.12% 98%
1개월 유백색 98.0% 93.8% 20.0mg/233mg 1.16% 97%
3개월 유백색 97.8% 93.1% 20.5mg/233mg 1.26% 96%
6개월 유백색 97.0% 92.6% 20.3mg/233mg 1.37% 95%
위-내성, 습도 및 방출 값은 시험된 저장 조건하에 펠릿의 물리적 안정성을 설명한다. 활성 성분의 힘 및 440㎚에서의 투과도 값은 제형의 화학적 안정성을 보증한다.
이러한 결과 모두는 본 발명의 제형의 안정성을 나타내고, 이는 또한 이들이 활성 층과 위-내성 층 사이에 중간체 분리 층을 갖지 않는다는 점에서 선행 기술 분야에서 기술된 바와 상이하다.
전자 주사 현미경 연구는 제올 JSM6400 주사 현미경을 사용하여 수행한다. 사진 제5번, 제6번 및 제7번은 불활성 핵, 핵에 긴밀하게 결합된 활성 층 및 위-내성 피복물의 존재를 명백하게 도시하는, 제형 I의 위-내성 피복물을 갖는 실시예 2의 오메프라졸의 펠릿의 단면을 도시한다. 사진 제8번은 펠릿의 물리적 안정성을 향상시키는 인자인 피복물의 균질도 및 적은 수의 세공을 도시한다.

Claims (25)

  1. a) 불활성 핵;
    b) - 화학식 I 또는 화학식 II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및
    - 결합제, 알칼리성 반응 화합물, 표면활성제, 충전제 및 붕해성-팽윤성 부형제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상을 포함하는 단일 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액으로부터 제조된 가용성 활성 층 또는 물에 쉽게 붕해되는 층 및
    c) - 장용성 피복 중합체 및
    - 가소제, 표면활성제, 안료 및 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 부형제 하나 이상을 포함하는 용액으로부터 제조된 위-내성 외부 피복물을 포함함을 특징으로 하는, 활성 성분으로서 항궤양 활성을 갖는 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 제제.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기 화학식 I 내지 III에서,
    A는또는[여기서, R3및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시일 수 있고, R4는 수소, 알킬, 플루오르화되거나 플루오르화되지 않은 알콕시, 알콕시알콕시 또는 알콕시사이클로알킬이다]일 수 있고,
    R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카보알콕시알킬, 카바모일, 카바모일알킬,, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬설피닐이고,
    R2는 수소, 알킬, 아실, 카보알콕시, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알킬카보닐메틸, 알콕시카보닐메틸 또는 알킬설포닐이고,
    m은 0 내지 4의 모든 수이다.
  2. 제1항에 있어서, 불활성 핵이, 이의 조성에 소르비톨, 만니톨, 사카로스, 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 락토스, 글루코스, 트레할로스, 말티톨 또는 프럭토스 중의 둘 이상을 포함하는 중성의 구형 미세과립임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불활성 핵의 초기 크기가 200 내지 1800㎛, 바람직하게는 600 내지 900㎛임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 결합제가 물, 에탄올 또는 이들 둘의 50%(v/v)의 혼합물에 용해된, 사카로스, 전분, 메틸 셀룰로즈, CMC, HPC, HPMC, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 덱스트린 또는 아라비아 고무를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 알칼리성 반응 화합물이 인산삼나트륨, 인산이나트륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 알루미늄, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨의 탄산염, 인산염 또는 시트르산염, 알루미늄/마그네슘의 혼합 화합물 Al2O3.6MgO.CO2.12H2O 또는 MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O 또는 알칼리성 반응을 갖는 아미노산을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 표면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 이온성 및 비이온성 표면활성제를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제1항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 충전제가 락토스, 전분, 사카로스 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제1항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 붕해성-팽윤성 부형제가 전분, CMCCa, 나트륨 글리콜레이트 전분 및 L-HPC를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 외부 위-내성 피복물에 존재하는 장용성 피복 중합체가 메틸 셀룰로즈, HEC, HBC, HPMC, 에틸 셀룰로즈, HMC, HPC, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 아주까리 오일, 셀룰로즈 프탈산 아세테이트, HPMC의 프탈레이트, HMC의 석시네이트 아세테이트, 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴, 키토산, 알긴산, 카라기난스, 갈락토만논스, 트라가간트, 셸락, 한천-한천, 아라비아 고무, 구아 고무 및 크산탄 고무, 폴리아크릴산, 메타크릴산 및 이들의 염, PVA, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제1항에 있어서, 외부 위-내성 피복물에 존재하는 가소제가 TEC, PEG, 세틸 및 스테아릴 알콜을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제1항에 있어서, 외부 위-내성 피복물 층에 존재하는 표면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 및 폴록사머를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제1항에 있어서, 외부 위-내성 피복물 층에 존재하는 안료가 이산화티탄 및 철 세스퀴옥사이드를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 제1항에 있어서, 외부 위-내성 피복물 층에 존재하는 윤활제가 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 모노스레아레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 1) - 화학식 I, II 또는 III의 항궤양 활성을 갖는 활성 성분 및
    - 결합제, 알칼리성 반응 화합물, 표면활성제, 충전제 및 붕해성-팽윤성 부형제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상을 포함하는 단일 수성 또는 하이드로알콜성 현탁액-용액을 분무시킴으로써 불활성 핵을 피복하고;
    2) 이전 단계의 분무 동안 형성된 활성 층을 건조시키고;
    3) 가소제, 표면활성제, 안료 및 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상과 함께 장용성 피복 중합체를 함유하는 용액을 분무함으로써 하전된 핵을 피복시켜 위-내성 외부 피복물 층을 형성함을 특징으로 하여, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 경구용 약제학적 제제를 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기 화학식 I 내지 III에서,
    A는또는[여기서, R3및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시일 수 있고, R4는 수소, 알킬, 플루오르화되거나 플루오르화되지 않은 알콕시, 알콕시알콕시 또는 알콕시사이클로알킬이다]일 수 있고,
    R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카보알콕시알킬, 카바모일, 카바모일알킬,, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬설피닐이고,
    R2는 수소, 알킬, 아실, 카보알콕시, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알킬카보닐메틸, 알콕시카보닐메틸 또는 알킬설포닐이고,
    m은 0 내지 4의 모든 수이다.
  15. 제14항에 있어서, 하전된 핵을 피복시키는 단계 3) 이후에, 추가의 건조를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 결합제가 물, 에탄올 또는 이들 둘의 50%(v/v)의 혼합물에 용해된, 사카로스, 전분, 메틸 셀룰로즈, CMC, HPC, HPMC, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 덱스트린 또는 아라비아 고무를 단독으로 또는 혼합하여 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 알칼리성 반응 화합물이 인산삼나트륨, 인산이나트륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 알루미늄, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨의 탄산염, 인산염 또는 시트르산염, 알루미늄/마그네슘의 혼합 화합물 Al2O3.6MgO.CO2.12H2O 또는 MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O 및 알칼리성 반응을 갖는 아미노산을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 표면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 다른 이온성 및 비이온성 표면활성제를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 충전제가 락토스, 전분, 사카로스 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 수성 또는 하이드로알콜성 용액-현탁액에 존재하는 붕해성-팽윤성 부형제가 전분, CMCCa, 나트륨 글리콜레이트 전분 및 L-HPC를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 외부 위-내성 피복물에 존재하는 장용성 피복 중합체가 메틸 셀룰로즈, HEC, HBC, HPMC, 에틸 셀룰로즈, HMC, HPC, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 아주까리 오일, 셀룰로즈 프탈산 아세테이트, HPMC의 프탈레이트, HMC의 석시네이트 아세테이트, 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴, 키토산, 알긴산, 카라기난스, 갈락토만논스, 트라가간트, 셸락, 한천-한천, 아라비아 고무, 구아 고무, 크산탄 고무, 폴리아크릴산, 메타크릴산 및 이들의 염, PVA, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제14항에 있어서, 외부 위-내성 피복물에 존재하는 가소제가 TEC, PEG, 세틸 및 스테아릴 알콜을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제14항에 있어서, 외부 위-내성 피복물 층에 존재하는 표면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 및 폴록사머를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제14항에 있어서, 외부 위-내성 피복물 층에 존재하는 안료가 이산화티탄 및 철 세스퀴옥사이드를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제14항에 있어서, 외부 위-내성 피복물 층에 존재하는 윤활제가 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 모노스레아레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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